lipidenCelIII_4.pptx

# Vorming en functie van ketonlichamen Ketonlichamen zijn wateroplosbare energiebronnen die in de lever worden gevormd uit acetyl-CoA, voornamelijk wanneer glucoseconcentraties laag zijn, en kunnen in perifere weefsels worden gebruikt als alternatieve brandstof, hoewel te hoge concentraties leiden tot verzuring van het bloed. ### 1.1 Wat zijn ketonlichamen? Ketonlichamen, bestaande uit acetoacetaat, $\beta$-hydroxybutyraat en aceton, zijn kleine, goed wateroplosbare moleculen die dienen als een alternatieve energiebron voor de cel wanneer glucose schaars is. Ze worden voornamelijk gevormd in de lever uit acetyl-CoA, dat afkomstig is van de $\beta$-oxidatie van vetzuren. * **Acetoacetaat:** Een van de primaire ketonlichamen. * **$\beta$-hydroxybutyraat:** De gereduceerde vorm van acetoacetaat. * **Aceton:** Ontstaat spontaan uit acetoacetaat en wordt voornamelijk uitgeademd of uitgescheiden. Hoewel het structureel een keton is, wordt het soms strikt genomen niet als een functioneel ketonlichaam beschouwd omdat het geen direct substraat is voor energieproductie in perifere weefsels. ### 1.2 Vorming van ketonlichamen (Ketogenese) Ketogenese vindt plaats in de mitochondriën van hepatocyten (levercellen). Het proces begint met de condensatie van acetyl-CoA-moleculen. #### 1.2.1 Stap 1: Vorming van acetoacetyl-CoA Twee moleculen acetyl-CoA condenseren tot acetoacetyl-CoA, gekatalyseerd door het enzym $\beta$-ketothiolase. $$ \text{Acetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} \xrightarrow{\beta\text{-ketothiolase}} \text{Acetoacetyl-CoA} $$ #### 1.2.2 Stap 2: Vorming van hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) Acetoacetyl-CoA condenseert met een derde molecule acetyl-CoA om HMG-CoA te vormen, gekatalyseerd door HMG-CoA synthase. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA synthase}} \text{HMG-CoA} $$ #### 1.2.3 Stap 3: Vorming van $\beta$-hydroxybutyraat en acetoacetaat HMG-CoA wordt gesplitst door HMG-CoA lyase. Dit leidt tot de vorming van acetoacetaat en acetyl-CoA. Acetoacetaat kan vervolgens, door reductie, worden omgezet in $\beta$-hydroxybutyraat. $$ \text{HMG-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA lyase}} \text{Acetoacetaat} + \text{Acetyl-CoA} $$ $$ \text{Acetoacetaat} \xrightarrow{\text{}} \beta\text{-hydroxybutyraat} $$ #### 1.2.4 Vorming van aceton Aceton wordt gevormd door de spontane decarboxylering van acetoacetaat, vooral wanneer de concentratie van acetoacetaat hoog is. $$ \text{Acetoacetaat} \rightarrow \text{Aceton} + \text{CO}_2 $$ ### 1.3 Functie van ketonlichamen Ketonlichamen dienen als een essentiële energiebron voor perifere weefsels, waaronder het hart en de skeletspieren, wanneer glucose onvoldoende beschikbaar is. Dit is met name belangrijk tijdens periodes van vasten, langdurige inspanning, of bij lage koolhydraatinname. Het gebruik van ketonlichamen door deze weefsels spaart glucose, waardoor het beschikbaar blijft voor organen die daar sterker van afhankelijk zijn, zoals de hersenen en rode bloedcellen. ### 1.4 Metabolisme van ketonlichamen in perifere weefsels In perifere weefsels worden acetoacetaat en $\beta$-hydroxybutyraat omgezet in acetyl-CoA om energie te leveren via de citroenzuurcyclus. * **Omzetting van acetoacetaat naar acetoacetyl-CoA:** Dit proces vereist het enzym succinyl-CoA:acetoacetaat CoA-transferase (ook wel acetoacetaat CoA-transferase genoemd). Dit enzym is afwezig in de lever, wat voorkomt dat de lever de ketonlichamen die zij zelf produceert, direct afbreekt. $$ \text{Acetoacetaat} + \text{Succinyl-CoA} \xrightarrow{\text{CoA transferase}} \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Succinaat} $$ Alternatief kan ook gebruik gemaakt worden van een thiokinase. $$ \text{Acetoacetaat} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \xrightarrow{\text{thiokinase}} \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{AMP} + \text{PPi} + \text{H}_2\text{O} $$ * **Omzetting van $\beta$-hydroxybutyraat naar acetoacetaat:** $\beta$-hydroxybutyraat wordt eerst geoxideerd tot acetoacetaat. $$ \beta\text{-hydroxybutyraat} \rightarrow \text{Acetoacetaat} $$ * **Afbraak van acetoacetyl-CoA:** Acetoacetyl-CoA wordt vervolgens gesplitst in twee moleculen acetyl-CoA, die de citroenzuurcyclus kunnen binnengaan voor energieproductie. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} \rightarrow \text{Acetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} $$ ### 1.5 Gevaren van te hoge ketonlichaamconcentraties (Ketoacidose) Bij zeer hoge concentraties van ketonlichamen, met name $\beta$-hydroxybutyraat en acetoacetaat, kunnen deze zuren de pH van het bloed doen dalen. Dit fenomeen staat bekend als ketoacidose en kan ernstige gezondheidsproblemen veroorzaken. Ketoacidose treedt op wanneer de productie van ketonlichamen de bufferingscapaciteit van het lichaam overstijgt. ### 1.6 Regulatie van ketogenese De regulatie van de ketogenese is complex en wordt beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de beschikbaarheid van oxaalazijnzuur en hormonen. #### 1.6.1 Regulatie door oxaalazijnzuur De concentratie van oxaalazijnzuur in de mitochondriën van de lever speelt een cruciale rol. * **Veel oxaalazijnzuur:** Wanneer er voldoende oxaalazijnzuur aanwezig is, kan acetyl-CoA uit de $\beta$-oxidatie van vetzuren efficiënt worden opgenomen in de citroenzuurcyclus. Dit vermindert de beschikbaarheid van acetyl-CoA voor ketogenese. * **Weinig oxaalazijnzuur:** Bij lage glucoseconcentraties wordt oxaalazijnzuur gebruikt voor gluconeogenese. Hierdoor is er minder oxaalazijnzuur beschikbaar voor de citroenzuurcyclus, waardoor acetyl-CoA zich ophoopt en wordt omgeleid naar ketogenese. #### 1.6.2 Regulatie door hormonen * **Insuline:** Insuline remt lipolyse (de afbraak van vetten), wat leidt tot een verminderde aanvoer van vetzuren naar de lever en dus minder ketogenese. Het stimuleert ook glycolyse, waardoor glucose beschikbaar is als energiebron. * **Glucagon:** Glucagon stimuleert lipolyse, waardoor de vetzuurconcentratie in het bloed stijgt en de lever meer acetyl-CoA produceert. Het remt ook de acetyl-CoA carboxylase, wat de vetzuursynthese blokkeert en de $\beta$-oxidatie bevordert, wat leidt tot meer ketogenese. > **Tip:** Denk aan de rol van de lever als centrale speler in de metabole regulatie. In tijden van energiebehoefte (lage glucose) faciliteert de lever de productie van alternatieve brandstoffen zoals ketonlichamen uit vetten. > > **Tip:** Ketonlichamen zijn "vet-energie" die goed oplosbaar is in water, wat hun transport via de bloedbaan vergemakkelijkt, zelfs naar de hersenen via de bloed-hersenbarrière. --- # Cholesterol synthese en regulatie Dit deel beschrijft het synthesepad van cholesterol, beginnend bij acetyl-CoA, inclusief de rol van HMG-CoA reductase als medicijndoelwit voor statines en de verschillende mechanismen van cholesterolregulatie. ### 2.1 Het synthesepad van cholesterol Cholesterolsynthese is een essentieel proces in het lichaam, waarbij het molecule een rol speelt als precursor voor steroïde hormonen, vitamine D, galzuren en als een cruciaal onderdeel van celmembranen, waar het de rigiditeit en vloeibaarheid reguleert. Cholesterol is een zeer hydrofobe molecule en slecht wateroplosbaar. #### 2.1.1 Startpunt: acetyl-CoA De synthese van cholesterol begint met acetyl-CoA. Dit kan afkomstig zijn uit de afbraak van vetzuren (β-oxidatie) of uit koolhydraatmetabolisme. #### 2.1.2 Vorming van hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) De eerste stappen van de cholosterol synthese zijn vergelijkbaar met die van de ketogenese: 1. **Vorming van acetoacetyl-CoA:** Twee moleculen acetyl-CoA condenseren tot acetoacetyl-CoA, gekatalyseerd door het enzym $\beta$-ketothiolase. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} \xleftarrow{\beta\text{-ketothiolase}} 2 \times \text{Acetyl-CoA} $$ 2. **Vorming van HMG-CoA:** Acetoacetyl-CoA condenseert met een derde molecuul acetyl-CoA, gekatalyseerd door HMG-CoA synthase, om HMG-CoA te vormen. $$ \text{HMG-CoA} \xleftarrow{\text{HMG-CoA synthase}} \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} $$ #### 2.1.3 Vorming van mevalonaat HMG-CoA wordt vervolgens gereduceerd tot mevalonaat door het enzym HMG-CoA reductase. Deze reductiereactie vereist NADPH als co-enzym en is een sleutelstap in de cholosterol synthese. Mevalonaat is een unieke molecule die exclusief voor de aanmaak van cholesterol wordt gebruikt. $$ \text{Mevalonaat} \xleftarrow{\text{HMG-CoA reductase, NADPH}} \text{HMG-CoA} $$ **Tip:** Het enzym HMG-CoA reductase is het primaire doelwit van statines, een klasse van medicijnen die de cholosterolconcentratie in het bloed verlagen. Door de activiteit van dit enzym te remmen, wordt de cholosterol synthese significant vertraagd. #### 2.1.4 Verdere omzettingen tot farnesyl-pyrofosfaat Mevalonaat ondergaat vervolgens een reeks fosforylerings- en decarboxylatiestappen, die leiden tot de vorming van isopentenyl pyrofosfaat (een C5 eenheid). Twee van deze C5 eenheden vormen geranylpyrofosfaat (C10), en twee geranylpyrofosfaat eenheden vormen farnesyl-pyrofosfaat (C15). Deze C5 eenheden zijn isoprenoïden. * Mevalonaat $\rightarrow$ Fosfomevalonaat $\rightarrow$ 5-Pyrofosfomevalonaat $\rightarrow$ Isopentenyl pyrofosfaat (C5) * 2 $\times$ Isopentenyl pyrofosfaat $\rightarrow$ Geranylpyrofosfaat (C10) * Geranylpyrofosfaat + Isopentenyl pyrofosfaat $\rightarrow$ Farnesyl-pyrofosfaat (C15) **Tip:** Farnesylatie, het koppelen van een farnesyl-groep aan andere moleculen, is een belangrijk proces in de cel, waaronder voor de modificatie van eiwitten. #### 2.1.5 Vorming van squaleen Twee moleculen farnesyl-pyrofosfaat (C15) condenseren om squaleen te vormen, een C30 precursor molecule. $$ \text{Squaleen} \leftarrow 2 \times \text{Farnesyl-pyrofosfaat} $$ #### 2.1.6 Vorming van lanosterol Squaleen wordt vervolgens omgevormd tot lanosterol, wat de laatste stap is vóór de vorming van cholesterol zelf. Dit omzettingsproces omvat de cyclisatie van squaleen. #### 2.1.7 Omzetting naar cholesterol Lanosterol wordt uiteindelijk omgezet in cholesterol door een reeks enzymatische reacties die ongeveer 19 stappen omvatten. Cholesterol bestaat uit 27 koolstofatomen, een hydroxylgroep, vier ringstructuren (drie zesringen en één vijfring) en een vertakte alifatische staart. ### 2.2 Regulatie van cholesterolconcentratie De homeostase van cholesterol wordt nauwkeurig gereguleerd door verschillende mechanismen: #### 2.2.1 Regulatie op niveau van de LDL-receptor * Wanneer de intracellulaire cholosterolconcentratie hoog is, wordt de expressie van LDL-receptoren op het celoppervlak verminderd. Dit resulteert in minder opname van LDL-cholesterol uit het bloed. * Omgekeerd, bij lage intracellulaire cholosterolconcentraties, neemt de expressie van LDL-receptoren toe, waardoor meer LDL-cholesterol uit de bloedbaan kan worden opgenomen. #### 2.2.2 Regulatie op niveau van de synthese * **Feedbackremming:** De synthese van cholesterol wordt gereguleerd door de eindproducten van het pad zelf. Een hoge intracellulaire cholosterolconcentratie remt de activiteit van HMG-CoA reductase, het sleutelenzym in de cholosterol synthese. * Hoge concentraties cholesterol leiden dus tot een verminderde aanmaak van nieuw cholesterol. #### 2.2.3 Cholesterolverestering in de cel * Cholesterol kan worden geesterificeerd tot cholesterolesters door het enzym acylcholesterolestertransferase (ACAT). Dit proces maakt de molecule hydrofober en slaat het op in lipidedruppels in de cel. * Deze cholesterolesters zijn minder beschikbaar voor de synthese in de bloedcirculatie en worden opgeslagen voor later gebruik. #### 2.2.4 Cholesterol efflux naar HDL * Cellen kunnen overtollig cholesterol exporteren naar HDL (High-Density Lipoprotein) deeltjes in het bloedplasma. * HDL transporteert dit cholesterol vervolgens naar de lever. #### 2.2.5 Verwerking van cholesterol in de lever * In de lever kan cholesterol worden omgezet in galzuren. Dit is de belangrijkste route voor de uitscheiding van cholesterol uit het lichaam. * Galzuren worden vervolgens met de gal uitgescheiden in de darm en verlaten het lichaam via de faeces. ### 2.3 Galzuren Galzuren zijn afgeleiden van cholesterol en spelen een cruciale rol bij de emulsificatie van vetten in de darm, waardoor vetzuren toegankelijker worden voor vertering door lipasen. * **Primaire galzuren:** Worden direct in de lever uit cholesterol gesynthetiseerd door enzymen zoals cholesterol 7-alfa-hydroxylase. * **Secundaire galzuren:** Worden gevormd in de darm door bacteriële modificatie van primaire galzuren. * De carboxylgroep van galzuren kan geesterificeerd worden met glycine of taurine, wat de wateroplosbaarheid verhoogt en hun functie als emulgator verbetert. Galzouten zijn amfifiel, wat betekent dat ze zowel hydrofiele als hydrofobe eigenschappen hebben, waardoor ze vetten kunnen emulgeren. **Tip:** De amfifiele aard van galzouten is vergelijkbaar met die van apoproteïnen in lipoproteïnen, die ook een rol spelen in het transport van lipiden. ### 2.4 Cholesteroltransport via lipoproteïnen Hoewel cholesterol slecht wateroplosbaar is, wordt het in het bloed getransporteerd in de vorm van lipoproteïnen, zoals chylomicronen, VLDL (Very Low-Density Lipoprotein), LDL (Low-Density Lipoprotein) en HDL (High-Density Lipoprotein). Vrij cholesterol bevindt zich in de buitenlaag van deze deeltjes, terwijl cholesterolesters zich in de hydrofobe kern bevinden. **Tip:** Veranderingen in de concentraties van LDL en HDL in het bloed worden vaak geassocieerd met het risico op cardiovasculaire aandoeningen zoals atherosclerose. LDL wordt vaak 'slecht' cholesterol genoemd, terwijl HDL 'goed' cholesterol. ### 2.5 Medicatie gericht op cholesterol Statines zijn een belangrijke klasse van medicijnen die de cholosterolconcentratie verlagen door HMG-CoA reductase te remmen, het sleutelenzym in de cholosterol synthese. Dit vermindert het risico op aandoeningen zoals beroertes (CVA) en hartaanvallen. Andere medicijnen kunnen ook gericht zijn op de regulatie van lipoproteïne receptoren of de opname van cholesterol uit de voeding. --- # Metabolisme en transport van cholesterol Cholesterol is een essentiële lipide die een cruciale rol speelt in de celmembraanstructuur en als precursor voor steroïde hormonen en vitamine D, wat een nauwkeurige regulatie van het metabolisme en transport ervan vereist. ### 3.1 Synthese van cholesterol De synthese van cholesterol is een complex proces dat begint met acetyl-CoA en plaatsvindt in het cytosol en het endoplasmatisch reticulum van perifere cellen. #### 3.1.1 Vorming van hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) De eerste stappen in de cholesterolsynthese zijn identiek aan die van de ketogenese: 1. **Acetoacetyl-CoA vorming:** Twee moleculen acetyl-CoA worden gecondenseerd tot acetoacetyl-CoA, gekatalyseerd door $\beta$-ketothiolase. $$ 2 \text{ Acetyl-CoA} \xrightarrow{\beta\text{-ketothiolase}} \text{Acetoacetyl-CoA} $$ 2. **HMG-CoA vorming:** Acetoacetyl-CoA condenseert met een derde molecuul acetyl-CoA tot hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA), gekatalyseerd door HMG-CoA synthase. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA synthase}} \text{HMG-CoA} $$ #### 3.1.2 Vorming van mevalonzuur HMG-CoA wordt vervolgens gereduceerd tot mevalonzuur, een sleutelmolecuul specifiek voor cholesterolsynthese. Deze stap wordt gekatalyseerd door HMG-CoA reductase en vereist NADPH als cosubstraat. $$ \text{HMG-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA reductase, NADPH}} \text{Mevalonzuur} $$ * **Tip:** Het enzym HMG-CoA reductase is het belangrijkste doelwit van statines, cholesterolverlagende medicijnen. Door dit enzym te remmen, wordt de aanmaak van cholesterol beperkt. #### 3.1.3 Verdere stappen in de mevalonaatroute Mevalonzuur ondergaat fosforyleringen en decarboxyleringen om isopreïde eenheden te vormen, die vervolgens worden geassembleerd tot squaleen en uiteindelijk tot cholesterol. 1. **Fosforylering en decarboxylering:** Mevalonzuur wordt sequentieel gefosforyleerd en gedecarboxyleerd om isopentenylpyrofosfaat (een C5-eenheid) te vormen. 2. **Vorming van geranylpyrofosfaat en farnesylpyrofosfaat:** Isopentenylpyrofosfaat wordt geïsomeriseerd tot dimethylallylpyrofosfaat. Twee C5-eenheden (een isopentenylpyrofosfaat en een dimethylallylpyrofosfaat) condenseren tot geranylpyrofosfaat (C10). Twee geranylpyrofosfaat-eenheden condenseren vervolgens tot farnesylpyrofosfaat (C15). 3. **Vorming van squaleen:** Twee farnesylpyrofosfaat-moleculen condenseren om squaleen (C30) te vormen. 4. **Cyclisatie tot lanosterol:** Squaleen ondergaat cyclisatie om lanosterol te vormen, de directe precursor van cholesterol. 5. **Omzetting tot cholesterol:** Lanosterol wordt via meerdere stappen omgezet in cholesterol. * **Tip:** De structuren van de intermediairen na mevalonzuur hoeven niet gekend te zijn, maar het principe van de sequentie van fosforyleringen en condensaties om de isoprenoïde eenheden te vormen, is wel belangrijk. #### 3.1.4 Structuur van cholesterol Cholesterol is een lipide met 27 koolstofatomen, gekenmerkt door een hydrofobe kern bestaande uit vier gefuseerde ringen (drie zesringen en één vijfring), een hydroxylgroep aan koolstofatoom 3 en een vertakte alifatische staart. Het is slecht wateroplosbaar en goed vetoplosbaar. ### 3.2 Transport van cholesterol Vanwege de slechte wateroplosbaarheid van cholesterol is gespecialiseerd transport via lipoproteïnen noodzakelijk. #### 3.2.1 Lipoproteïnen Lipoproteïnen zijn complexen van lipiden en eiwitten die het transport van vetten, waaronder cholesterol, in het bloed mogelijk maken. Ze hebben een hydrofobe kern (triglyceriden, cholesterol-esters) en een hydrofiele buitenlaag (fosfolipiden, vrije cholesterol, apolipoproteïnen). * **Chylomicronen:** Gevormd in de darm om vetten uit de voeding te transporteren. * **VLDL (Very Low-Density Lipoprotein):** Gevormd in de lever om endogeen gesynthetiseerde triglyceriden te transporteren. * **LDL (Low-Density Lipoprotein):** Gevormd uit VLDL, transporteert cholesterol naar perifere weefsels (vaak beschouwd als "slecht cholesterol"). * **HDL (High-Density Lipoprotein):** Gevormd in lever en darm, transporteert overtollig cholesterol terug naar de lever (vaak beschouwd als "goed cholesterol"). Cholesterol kan in vrije vorm voorkomen in de amfipatische buitenlaag of als cholesterol-esters in de hydrofobe kern van lipoproteïnen. #### 3.2.2 Cholesteroltransport routes * **Exogeen transport:** Chylomicronen transporteren opgenomen cholesterol en vetten uit de darm naar de perifere weefsels. * **Endogeen transport:** De lever synthetiseert cholesterol en lipoproteïnen (VLDL) die cholesterol naar perifere weefsels transporteren. LDL brengt dit cholesterol naar de cellen, waar het wordt opgenomen via LDL-receptoren. * **Reverse cholesterol transport:** HDL transporteert overtollig cholesterol uit de perifere weefsels terug naar de lever voor uitscheiding. ### 3.3 Regulatie van cholesterolconcentratie De cholesterolconcentratie in het bloed wordt nauwkeurig gereguleerd door meerdere mechanismen: 1. **LDL-receptor activiteit:** Wanneer de cholesterolconcentratie in de cel stijgt, wordt de aanmaak van LDL-receptoren geremd, waardoor minder LDL uit het bloed wordt opgenomen. 2. **Synthese regulatie:** De activiteit van HMG-CoA reductase, het sleutelenzym in de cholesterolsynthese, wordt geremd door hoge intracellulaire cholesterolniveaus. 3. **Cholesterolverestering:** Het enzym acylcholesterolestertransferase (ACAT) verestert vrij cholesterol in de cel, waardoor het hydrofobe wordt en wordt opgeslagen als cholesterol-esters, waardoor de beschikbaarheid van vrij cholesterol voor synthese en membraanintegratie wordt verminderd. 4. **Cholesterol efflux naar HDL:** Overtollig cholesterol uit cellen kan worden getransporteerd naar HDL-deeltjes. ### 3.4 Cholesterol en galzuren Cholesterol kan worden omgezet in galzuren, die essentieel zijn voor de spijsvertering van vetten. #### 3.4.1 Vorming van galzuren Galzuren zijn de eindproducten van het cholesterolmetabolisme en worden gevormd in de lever uit cholesterol via reacties gekatalyseerd door cytochroom P450 enzymen, met name cholesterol 7-alfa-hydroxylase. * **Primaire galzuren:** Worden direct in de lever gevormd uit cholesterol. * **Secundaire galzuren:** Worden gevormd in de darm door bacteriële modificatie van primaire galzuren (bijvoorbeeld door verwijdering van de 7-hydroxylgroep). De carboxylgroep van galzuren kan geconjugeerd worden met glycine of taurine, wat de wateroplosbaarheid verhoogt. #### 3.4.2 Functie van galzouten Galzouten, de geconjugeerde vorm van galzuren, zijn amfifiel en fungeren als emulgatoren in de spijsvertering. Ze breken grote vetdruppels in de darm af tot kleinere druppeltjes (micellen), waardoor de vetzuren beter toegankelijk worden voor lipasen en efficiënter geabsorbeerd kunnen worden. * **Tip:** De amfipatische aard van galzouten, met zowel hydrofiele als hydrofobe delen, is cruciaal voor hun emulgerende functie, vergelijkbaar met apolipoproteïnen in lipoproteïnen. ### 3.5 Uitscheiding van cholesterol Cholesterol en zijn metabolieten, zoals galzuren, worden uitgescheiden via de gal in de darm, waar ze met de feces worden verwijderd. ### 3.6 Cholesterol en cardiovasculaire gezondheid Cholesterol, met name LDL-cholesterol, kan bijdragen aan de vorming van atherosclerotische plaques in bloedvaten, wat kan leiden tot cardiovasculaire aandoeningen zoals angina pectoris, hartaanvallen en beroertes. Statines zijn medicijnen die de cholesterolsynthese remmen en helpen het risico op deze aandoeningen te verminderen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Acetyl-CoA | Een cruciaal molecuul in de cellulaire metabolisme dat een centrale rol speelt in de citroenzuurcyclus en bij de synthese van vetzuren en cholesterol. Het wordt gevormd door de oxidatie van pyruvaat of vetzuren. | | Krebs cyclus | Een reeks enzymatische reacties die plaatsvindt in de mitochondriale matrix van aerobe organismen, waarbij acetyl-CoA wordt geoxideerd tot kooldioxide en energie wordt geproduceerd in de vorm van ATP, NADH en FADH2. | | Ketonlichamen | Een groep van wateroplosbare moleculen (acetoacetaat, beta-hydroxybutyraat en aceton) die gevormd worden in de lever uit acetyl-CoA, voornamelijk tijdens periodes van lage glucosebeschikbaarheid of hoge vetverbranding, en dienen als alternatieve energiebron voor weefsels zoals hersenen en spieren. | | Hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) | Een intermediair molecuul in de biosynthese van cholesterol en ketonlichamen. De omzetting van HMG-CoA naar mevalonaat, gekatalyseerd door HMG-CoA reductase, is een sleutelstap in de cholesterolsynthese en het doelwit van statines. | | Cholesterol | Een essentieel lipide dat een belangrijke component is van celmembranen en dient als precursor voor de synthese van steroïde hormonen, galzuren en vitamine D. Het is een slecht wateroplosbare molecule die transport in het bloed vereist via lipoproteïnen. | | -oxidatie | Het metabole proces waarbij vetzuren worden afgebroken tot acetyl-CoA, dat vervolgens de Krebs cyclus kan binnengaan voor energieproductie. Dit proces vindt voornamelijk plaats in de mitochondriën. | | Ketogenese | Het proces van vorming van ketonlichamen in de lever, voornamelijk in de mitochondriën. Dit gebeurt wanneer er een overschot aan acetyl-CoA is, vaak als gevolg van verhoogde vetzuurafbraak en lage koolhydraatinname. | | Ketoacidose | Een potentieel levensbedreigende medische aandoening die wordt gekenmerkt door een abnormaal hoge concentratie van ketonlichamen in het bloed, wat leidt tot een verzuring van het bloed (lage pH). Dit komt vaak voor bij ongecontroleerde diabetes mellitus type 1. | | HMG-CoA reductase | Een enzym dat de reductie van HMG-CoA tot mevalonaat katalyseert. Dit is een cruciale en snelheidbeperkende stap in de biosynthese van cholesterol. Statines zijn remmers van dit enzym. | | Mevalonaat | Een sleutel intermediair in de biosynthese van cholesterol, gevormd uit HMG-CoA door het enzym HMG-CoA reductase. Het is de start van een reeks reacties die leiden tot de vorming van isoprenoïden en uiteindelijk squaleen. | | Farnesyl pyrofosfaat | Een isoprenoïde intermediair dat essentieel is voor de synthese van cholesterol en andere belangrijke biomoleculen zoals ubiquinon en dolichol. Het wordt gevormd door de condensatie van drie mevalonaat-eenheden. | | Squaleen | Een lineaire koolwaterstof die een intermediair is in de biosynthese van cholesterol en andere steroïden. Het wordt gevormd door de koppeling van twee farnesyl pyrofosfaat moleculen. | | Lanosterol | Een steroïde precursor die wordt gevormd uit squaleen en de directe voorloper is van cholesterol in de biosynthetische route. De omzetting van lanosterol naar cholesterol omvat meerdere stappen. | | Lipoproteïnen | Complexen van lipiden en eiwitten die lipiden (zoals cholesterol en triglyceriden) in het bloed transporteren. Voorbeelden zijn chylomicronen, VLDL, LDL en HDL, die verschillen in samenstelling en functie. | | LDL (Low-Density Lipoprotein) | Een type lipoproteïne dat voornamelijk cholesterol transporteert van de lever naar perifere weefsels. Verhoogde LDL-niveaus worden geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten ("slecht cholesterol"). | | HDL (High-Density Lipoprotein) | Een type lipoproteïne dat overmatig cholesterol uit perifere weefsels terug transporteert naar de lever voor afbraak of uitscheiding. Hogere HDL-niveaus worden geassocieerd met een beschermend effect tegen cardiovasculaire ziekten ("goed cholesterol"). | | Galzuren | Amfipathische moleculen die worden gesynthetiseerd in de lever uit cholesterol. Ze spelen een cruciale rol bij de emulsificatie en absorptie van vetten en vetoplosbare vitaminen in de dunne darm. | | Galzouten | Geconjugeerde vormen van galzuren, waarbij een aminozuur (glycine of taurine) is gebonden aan de carboxylgroep van het galzuur. Galzouten zijn krachtiger emulgatoren dan galzuren zelf en zijn essentieel voor vetvertering en -absorptie. | | Emulsificatie | Het proces waarbij grote vetdruppels worden afgebroken tot kleinere druppeltjes door de toevoeging van emulgatoren zoals galzouten. Dit vergroot het oppervlak voor enzymatische afbraak door lipasen. | | ACAT (Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase) | Een enzym dat de verestering van cholesterol katalyseert door een vetzuur uit acyl-CoA over te dragen op de hydroxylgroep van cholesterol. Dit proces maakt cholesterol beter oplosbaar in lipide druppels en vermindert de intracellulaire concentratie van vrij cholesterol. |