Les II. Inflammatie en immunopathologie1 (1).pdf

# Infectie en immunopathologie Dit deel behandelt de rol van inflammatie en het immuunsysteem bij ziekteprocessen, inclusief zowel beschermende als schadelijke immuunreacties [1](#page=1) [4](#page=4). ### 1.1 Inflammatie Inflammatie is primair een beschermende respons van het lichaam. Echter, in sommige gevallen kan deze reactie schadelijk zijn in plaats van nuttig. Het is een complexe reactie die voornamelijk bloedvaten en leukocyten (witte bloedcellen) betreft, en wordt aangestuurd door inflammatoire mediatoren [3](#page=3). De oorzaken van inflammatie kunnen divers zijn [3](#page=3): * **Infecties en microbiële toxines**: Dit is vergelijkbaar met wat behandeld wordt in het opleidingsonderdeel 'Infecties en afweer' [3](#page=3). * **Necrose door ischemie, trauma of fysische of chemische schade**: Een voorbeeld hiervan is een myocardinfarct [3](#page=3). * **Vreemd materiaal, endogeen of exogeen toxisch agens**: Een voorbeeld is slikpneumonie [3](#page=3). * **Immuun-gemedieerde inflammatoire aandoeningen, autoimmuunziekten, immuunreacties**: Voorbeelden hiervan zijn de ziekte van Crohn en astma [3](#page=3). ### 1.2 Immuunrespons De immuunrespons kan zowel gewenst als ongewenst zijn [4](#page=4). * **Gewenste immuunresponsen** zijn reacties op infecties en slikpneumonie [4](#page=4). * **Ongewenste immuunresponsen** omvatten de rejectie van transplantatieorganen, auto-immuunziekten, immuundeficiënties en hypersensitiviteitsreacties [4](#page=4). Wanneer de immuunrespons een fout doelwit heeft of te veel of te weinig reageert, kan dit leiden tot pathologie. Dit concept staat centraal in het vakgebied van inflammatie en immunopathologie. Auto-immuunziekten, waarbij het immuunsysteem auto-antigenen aanvalt, vallen hieronder. De pathogenese van auto-immuunziekten kan zowel T-cel gemedieerd zijn als betrokkenheid van de aangeboren immuunrespons hebben. Voorbeelden van specifieke ziekten die onder deze categorie vallen zijn coeliakie en Inflammatory Bowel Disease (IBD) [2](#page=2) [4](#page=4). > **Tip:** Het is cruciaal om het onderscheid te maken tussen een normale, beschermende immuunreactie en een immuunreactie die leidt tot ziekte. Begrijp de triggers en mechanismen achter beide. --- # Auto-immuunziekten Auto-immuunziekten ontstaan door een immuunreactie die gericht is tegen specifieke zelf-antigenen, wat resulteert in een verlies van zelf-tolerantie [5](#page=5). ### 2.1 Pathogenese van auto-immuunziekten De ontwikkeling van auto-immuunziekten is een complex proces dat voortkomt uit een combinatie van genetische aanleg en omgevingsfactoren [5](#page=5) [7](#page=7). #### 2.1.1 Genetische factoren Genetische factoren dragen bij aan de aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten door het verlies van zelf-tolerantie te bevorderen. Specifieke genen kunnen de kans op het ontwikkelen van auto-immuniteit vergroten [5](#page=5) [7](#page=7). #### 2.1.2 Omgevingsfactoren Omgevingsfactoren spelen een cruciale rol in het triggeren van de immuunreactie bij genetisch predisponeren individuen. Deze factoren kunnen infecties, weefselschade of andere stimuli omvatten die de activatie van zelf-reactieve lymfocyten bevorderen [5](#page=5) [7](#page=7). > **Tip:** Het samenspel tussen genetische susceptibiliteit en omgevingstriggers is essentieel voor het begrijpen van de pathogenese van auto-immuunziekten. #### 2.1.3 Verlies van zelf-tolerantie Het centrale mechanisme achter auto-immuunziekten is het falen van het immuunsysteem om "zelf" te onderscheiden van "vreemd". Normaal gesproken wordt tolerantie voor eigen antigenen opgebouwd, maar bij auto-immuunziekten gaat dit mechanisme verloren. Dit leidt tot een immuunrespons gericht tegen eigen lichaamseigen componenten [5](#page=5). #### 2.1.4 Classificatie van auto-immuunziekten Auto-immuunziekten kunnen worden onderverdeeld op basis van het orgaan of systeem dat wordt aangetast. Ze kunnen orgaanspecifiek zijn, waarbij de immuunreactie gericht is op antigenen van een specifiek orgaan, of systemisch, waarbij meerdere organen betrokken zijn [5](#page=5). > **Voorbeeld:** Diabetes type I is een voorbeeld van een orgaanspecifieke auto-immuunziekte, terwijl Systemische Lupus Erythematosus (SLE) een voorbeeld is van een systemische auto-immuunziekte [5](#page=5). ### 2.2 Auto-immuniteit Auto-immuniteit refereert aan de immuunrespons die gericht is tegen het eigen lichaam. Dit is een pathologisch proces dat leidt tot auto-immuunziekten [5](#page=5) [7](#page=7). ### 2.3 Coeliakie als voorbeeld Coeliakie illustreert de interactie tussen genetische en omgevingsfactoren bij auto-immuunziekten [23](#page=23). #### 2.3.1 Genetische basis van coeliakie De genetische aanleg voor coeliakie is sterk geassocieerd met specifieke humaan leukocytenantigeen (HLA) genen, met name HLA-DQ2 en HLA-DQ8 [23](#page=23). #### 2.3.2 Omgevingsfactor bij coeliakie Gluten is de belangrijkste omgevingsfactor die coeliakie triggert bij genetisch vatbare individuen. De consumptie van gluten leidt tot een immuunreactie in de darmen [23](#page=23). #### 2.3.3 Immuunrespons bij coeliakie Bij coeliakie leidt de blootstelling aan gluten tot de vorming van auto-antilichamen, zoals anti-transglutaminase (anti-tTG), anti-endomysium en anti-gliadine antistoffen. Dit activeert ook gliadine-specifieke T-cellen en cytotoxische intra-epitheliale T-cellen, wat resulteert in schade aan de darmwand. Dit proces toont de ontwikkeling van auto-immuniteit en uiteindelijk de auto-immuunziekte coeliakie [23](#page=23). --- # Inflammatoire darmlijden (IBD) Inflammatoire darmlijden (IBD) zijn chronische darmziekten die voortkomen uit een ongepaste inflammatoire respons op intestinale micro-organismen bij genetisch susceptibele patiënten [8](#page=8). ### 3.1 De ziekte van Crohn De ziekte van Crohn wordt gekenmerkt door aantasting van voornamelijk het ileum en colon, maar de gehele gastro-intestinale tractus kan betrokken zijn. De ontsteking is discontinu en transmuraal. Kenmerkende complicaties zijn stricturen en fistels. Soms worden granulomen waargenomen [9](#page=9). ### 3.2 Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa treft voornamelijk het colon en rectum. De aantasting is continu. De ontsteking bevindt zich op de mucosa en submucosa. Diepe granulomen worden niet waargenomen bij colitis ulcerosa [12](#page=12). ### 3.3 Pathogenese van IBD De pathogenese van IBD is een complex samenspel van abnormaliteiten in immuunregulatie, de interactie tussen gastheer en microben, en de functie van de epitheliale barrière bij genetisch susceptibele personen [15](#page=15). #### 3.3.1 Genetische factoren Verschillende genen zijn geïdentificeerd als susceptibiliteitsgenen voor de ziekte van Crohn, waaronder NOD2, ATG16L en IRGM [15](#page=15). #### 3.3.2 Immuunrespons Er is sprake van een aberrante mucosale immuunrespons waarbij Th1- en Th17-cellen een cruciale rol spelen. Dit wordt mede veroorzaakt door genetische polymorfismen in genen die coderen voor zowel pro- als anti-inflammatoire signalering. Dit leidt tot activatie van de mucosale immuniteit en onderdrukking van immunoregulatie [16](#page=16). #### 3.3.3 Stoornissen in cellulaire processen Stoornissen in autofagie en de cellulaire stressrespons dragen bij aan de pathogenese. Genen zoals ATG16L en IRGM zijn betrokken bij de vorming van autofagosome [17](#page=17). #### 3.3.4 Epitheliale defecten Epitheliale barrièredisfunctie is een ander belangrijk aspect. Dit omvat defecten in de intestinale epitheliale tight junction barrièrefunctie, die zijn waargenomen bij patiënten met NOD2-mutaties. Ook defecten in de extracellulaire barrière, zoals de mucuslaag, en defecten in Paneth-cellen, gezien bij patiënten met ATG16L-mutaties, spelen een rol [17](#page=17). #### 3.3.5 Intestinale microflora De intestinale microflora beïnvloedt de mucosale immuniteit. Microbiële producten kunnen de mucosale immuniteit moduleren door bijvoorbeeld TLR's of intracellulaire receptoren zoals NOD2 te activeren. Het immuunsysteem kan op zijn beurt het microbioom beïnvloeden via de secretie van antimicrobiële peptiden en antibacterieel IgA in het darmlumen. Dysbiose, een verschuiving in de samenstelling en diversiteit van het microbioom, wordt beschouwd als een mogelijke trigger of gevolg van IBD [18](#page=18). > **Tip:** Houd de differentiële diagnostiek tussen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa in gedachten, met name qua locatie, aard van de ontsteking en specifieke kenmerken zoals granulomen. > **Tip:** Begrijpen hoe genetische aanleg interageert met omgevingsfactoren (zoals microflora) is cruciaal voor het begrijpen van de pathogenese van IBD. --- # Coeliakie Coeliakie is een immuungemedieerde ziekte die wordt veroorzaakt door de inname van gluten, wat leidt tot schade aan de dunne darm [20](#page=20). ### 4.1 Pathogenese van coeliakie De pathogenese van coeliakie is een complex samenspel van genetische predispositie en omgevingsfactoren, met gluten als de cruciale trigger. Het ziekteproces kan worden opgedeeld in verschillende sleutelcomponenten [23](#page=23): #### 4.1.1 Gluten en gliadine Gluten is een bestanddeel van granen zoals tarwe, rogge en gerst. Binnen gluten bevindt zich het peptide gliadine, dat niet efficiënt door de lichaamseigen proteasen kan worden afgebroken. Dit gliadine speelt een centrale rol in de toxiciteit voor de darmwand [21](#page=21). #### 4.1.2 Directe toxische effecten van gliadine Gliadine is direct toxisch voor de epitheliale cellen van de dunne darm. Dit leidt tot een verhoogde expressie van IL-15, wat op zijn beurt de activatie en proliferatie van intra-epitheliale lymfocyten (IEL) bevordert. Hierdoor neemt de expressie van NKG2D op IEL toe, waardoor deze cytotoxisch worden. Tegelijkertijd stijgt de expressie van MIC-A, de ligand voor NKG2D, op de enterocyten. Deze interactie draagt bij aan de epitheliale schade [21](#page=21). #### 4.1.3 Modificatie door tissue transglutaminase (tTG) Gliadine ondergaat een modificatie door het enzym tissue transglutaminase (tTG). Deze modificatie creëert een interactie met HLA-DQ2 of HLA-DQ8 moleculen. Hierdoor kan gliadine effectief worden gepresenteerd aan gliadine-specifieke CD4+ T-cellen [21](#page=21). #### 4.1.4 Genetische factoren De genetische aanleg speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van coeliakie. De aanwezigheid van de HLA-DQ2 of HLA-DQ8 allelen is sterk geassocieerd met een verhoogd risico op de ziekte [20](#page=20) [23](#page=23). #### 4.1.5 Immuunrespons en auto-antilichamen De interactie van gemodificeerd gliadine met HLA-moleculen en de daaropvolgende activatie van T-cellen leiden tot een auto-immuunreactie. Dit resulteert in de vorming van auto-antilichamen, zoals anti-tTG, anti-endomysium en anti-gliadine antilichamen. Deze auto-antilichamen zijn belangrijke diagnostische markers. Bovendien worden cytotoxische intra-epitheliale T-cellen en gliadine-specifieke T-cellen geactiveerd [20](#page=20) [21](#page=21) [23](#page=23). ### 4.2 Klinische presentatie en diagnose Coeliakie heeft een prevalentie van 0,5-1% van de bevolking. De klinische presentatie kan variëren en omvat symptomen als diarree, buikpijn, malabsorptie en ‘failure to thrive’ [20](#page=20). De diagnose van coeliakie omvat typisch de volgende stappen [20](#page=20): * **Genetische testen:** Analyse op de aanwezigheid van HLA-DQ2 of HLA-DQ8 [20](#page=20). * **Serologie:** Detectie van specifieke auto-antilichamen, zoals anti-tissue transglutaminase (anti-tTG), anti-endomysium antilichamen (anti-EMA) en anti-gliadine antilichamen [20](#page=20) [21](#page=21). * **Endoscopie met biopsie:** Visuele inspectie van de dunne darm mucosa door middel van endoscopie, gevolgd door het nemen van biopten. Histologisch onderzoek van deze biopten onthult kenmerkende laesies [20](#page=20) [24](#page=24) [25](#page=25). > **Tip:** De combinatie van symptomen, specifieke antilichamen en histologische bevindingen is essentieel voor een definitieve diagnose. ### 4.3 Histologische kenmerken Histologisch onderzoek van biopten uit de dunne darm is cruciaal voor de diagnose van coeliakie. De karakteristieke laesies die worden waargenomen in de mucosa van de dunne darm bij coeliakie omvatten [20](#page=20) [24](#page=24) [25](#page=25): * **Verlies van villi (atrofie):** De normale vingerachtige uitsteeksels (villi) van de dunne darm mucosa zijn sterk gereduceerd of volledig verdwenen [24](#page=24) [25](#page=25). * **Crypt hyperplasie:** De crypten (kleine klieren aan de basis van de villi) zijn verdiept en hyperplastisch [24](#page=24) [25](#page=25). * **Verhoogd aantal intra-epitheliale lymfocyten (IEL):** Er is een significante toename van lymfocyten binnen het epitheel van de darmwand [21](#page=21) [24](#page=24) [25](#page=25). > **Example:** Een normaal duodenum toont lange, dichte villi. In een duodenum met coeliakie zijn de villi kort of afwezig, de crypten zijn verdiept en er is een duidelijke infiltratie van ontstekingscellen, met name intra-epitheliale lymfocyten [24](#page=24) [25](#page=25). ### 4.4 Therapie en complicaties De enige effectieve therapie voor coeliakie is een strikt glutenvrij dieet. Langdurige blootstelling aan gluten bij patiënten met coeliakie verhoogt het risico op de ontwikkeling van complicaties, waaronder lymfomen en adenocarcinomen in de dunne darm [20](#page=20). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een beschermende, maar soms ook schadelijke, complexe reactie van het lichaam, voornamelijk van bloedvaten en leukocyten, als reactie op inflammatoire mediatoren. Dit kan veroorzaakt worden door infecties, weefselnecrose, vreemd materiaal of immuunreacties. | | Immunopathologie | Het bestuderen van ziekten die worden veroorzaakt door het immuunsysteem, waarbij het immuunsysteem zelf de oorzaak is van schade of disfunctie in het lichaam, hetzij door een te sterke, te zwakke of een verkeerd gerichte reactie. | | Auto-immuunziekte | Een ziekte die ontstaat wanneer het immuunsysteem van het lichaam een specifieke immuunreactie ontwikkelt tegen lichaamseigen antigenen, wat resulteert in verlies van zelf-tolerantie en schade aan weefsels of organen. | | Zelf-antigeen | Een molecuul dat door het immuunsysteem normaal gesproken wordt herkend als behorende tot het eigen lichaam, waardoor er geen immuunrespons tegen wordt opgewekt. Bij auto-immuunziekten wordt de tolerantie hiervoor verbroken. | | Zelf-tolerantie | Het proces waarbij het immuunsysteem leert om lichaamseigen stoffen (zelf-antigenen) te onderscheiden van lichaamsvreemde stoffen, en geen immuunrespons tegen de eigen weefsels opwekt. | | Pathogenese | Het mechanisme of de manier waarop een ziekte zich ontwikkelt en vordert, vanaf de initiële oorzaak tot aan de uitingen van de ziekte in het lichaam. | | Genetische factoren | Erfelijke aanleg of genetische variaties die de vatbaarheid voor het ontwikkelen van bepaalde ziekten, zoals auto-immuunziekten of inflammatoire darmaandoeningen, kunnen verhogen. | | Omgevingsfactoren | Externe invloeden, zoals infecties, voeding, stress of blootstelling aan toxische stoffen, die een rol kunnen spelen bij het ontstaan of verergeren van ziekten, vaak in interactie met genetische aanleg. | | Innate immune response | De aangeboren, niet-specifieke afweerreactie van het lichaam die direct na blootstelling aan een pathogeen of schadelijke stimulus optreedt, zonder dat er voorafgaande blootstelling nodig is. | | Leukocyten | Witte bloedcellen die een essentieel onderdeel vormen van het immuunsysteem en betrokken zijn bij de verdediging tegen infecties en het bestrijden van ziekteprocessen, waaronder inflammatie. | | Cytotoxische T-cellen | Een type lymfocyt (T-cel) dat direct cellen kan doden die geïnfecteerd zijn met virussen of die tumorcellen zijn. Ze spelen een rol in zowel de cellulaire immuniteit als bij bepaalde auto-immuunreacties. | | Auto-antilichamen | Antilichamen die het immuunsysteem produceert tegen lichaamseigen structuren of antigenen, kenmerkend voor auto-immuunziekten. | | Epitheliale barrière | De cel-laag die de oppervlakken van het lichaam bekleedt, zoals de huid en de bekleding van het spijsverteringskanaal. Deze barrière beschermt tegen indringing van pathogenen en schadelijke stoffen en speelt een rol in de immuunrespons. | | Dysbiosis | Een verstoring van de normale samenstelling en diversiteit van de micro-organismen die in een bepaald ecosysteem leven, zoals de darmflora. Dit kan leiden tot gezondheidsproblemen. | | Gliadine | Een bestanddeel van gluten, een eiwit dat voorkomt in tarwe, rogge en gerst. Bij mensen met coeliakie kan gliadine een immuunreactie en schade aan de dunne darm veroorzaken. | | Tissue transglutaminase (tTG) | Een enzym dat betrokken is bij de modificatie van eiwitten. Bij coeliakie speelt tTG een cruciale rol door gliadine te modificeren, wat de interactie met HLA-DQ2/DQ8 mogelijk maakt en de immuunreactie aanwakkert. |