inflammatie en immunopathologie les 5

# Granulomateuze ontsteking en granuloomvorming Dit onderwerp beschrijft de vorming van granulomen als een specifiek ontstekingspatroon, de oorzaken en de cellen die hierbij betrokken zijn. ### 1.1 Terminologie van macrofagen * **Histiocyt:** Een algemene term voor een weefselmacrofaag. * **Monocyt:** Circuleert in het bloed en migreert naar weefsels om macrofagen te worden. * **Residente macrofagen:** Embryonaal aangelegde macrofagen die zich in de weefsels vermenigvuldigen en gespecialiseerde functies hebben. Voorbeelden zijn: * Microglia in de hersenen * Kupffer cellen in de lever * Langerhans cellen in de huid * Alveolaire macrofagen in de long * Nieuwe macrofagen in de weefsels worden ook continu aangeleverd door gerecruteerde monocyten. ### 1.2 Granulomateuze ontsteking en het granuloom Granulomateuze ontsteking is een specifiek patroon van chronische ontsteking, voorkomend bij zowel infectieuze als niet-infectieuze aandoeningen. * **Granuloom:** Een microscopisch aggregaat van macrofagen, die de vorm van epitheloïde macrofagen aannemen, en meerkernige reuscellen. Dit aggregaat is omgeven door een krans van lymfocyten. * Granulomen ontstaan als poging van macrofagen om een moeilijk te elimineren, schadelijk agens of een te groot partikel in te kapselen en te neutraliseren. Soms kunnen ze ook ontstaan bij chronische ontsteking met veel immuuncomplexen, zoals bij ANCA-geassocieerde vasculitis. * **Belangrijk onderscheid:** Granulatieweefsel (littekenweefsel na weefselschade) is niet hetzelfde als een granuloom. ### 1.3 Oorzaken van granuloomvorming Granuloomvorming wordt uitgelokt door een persistente inflammatoire stimulus die leidt tot een defecte fagocytose of de aanwezigheid van moeilijk op te ruimen materialen. * **Defecte fagocytose:** * Door pathogenen zoals *Mycobacterium* (tuberculose) of *Histoplasma*. * Door afweerstoornissen, zoals een NADPH-deficiëntie (Chronische Granulomateuze Ziekte - CGD). * **Materiaal dat te groot is voor fagocytose:** Lichaamsvreemde objecten zoals splinters, hechtingsdraad, of voedseldeeltjes. * **Chronische inflammatie:** Aandoeningen zoals de ziekte van Crohn, ANCA-geassocieerde vasculitis, of de vorming van immuuncomplexen. * **Bepaalde antigenen in combinatie met MHC klasse II:** Dit is met name relevant bij aandoeningen zoals Berylliose en Sarcoïdose. ### 1.4 Mechanisme van granuloomvorming Granuloomvorming is een Type IV vertraagde hypersensitiviteitsreactie, sterk beïnvloed door Th1-cytokines. 1. **Persisterende inflammatoire stimulus:** Dit leidt tot de aantrekking van monocyten en macrofagen. 2. **Type IV reactie met Th1-cytokines:** Lymfocyten produceren cytokines zoals interferongamma ($IFN\gamma$) en tumornecrosefactor alfa ($TNF\alpha$). 3. **Poging tot sequestratie:** Macrofagen en nieuw gerecruteerde monocyten transformeren tot epitheloïde macrofagen. 4. **Vorming van meerkernige reuscellen:** Epitheloïde macrofagen kunnen versmelten tot meerkernige reuscellen. 5. **Granuloomvorming:** Het centraal gelegen aggregaat van epitheloïde macrofagen en reuscellen, omgeven door een krans van lymfocyten. 6. **Genezing of progressie:** Het granuloom kan leiden tot genezing, progressieve fibrose, verkalking, of "containment" (afkapseling) van de schadelijke stimulus. > **Tip:** Granuloomvorming is een typisch kenmerk van infecties met *Mycobacterium tuberculosis* (TBC). Bij deze infectie kunnen de granulomen verkazend zijn, wat betekent dat het centrale deel van het granuloom necrose vertoont en een kaasachtige consistentie heeft. ### 1.5 Granuloomvorming bij specifieke aandoeningen #### 1.5.1 Tuberculose * Typisch geassocieerd met verkazende granulomen, die ook in lymfeklieren en andere weefsels kunnen voorkomen. * Defecten in de Th1-pathway (IL-12, $IFN\gamma$, $TNF\alpha$ of hun receptoren) of medicatie die deze pathways blokkeert (bv. anti-$TNF\alpha$ therapie) verhogen het risico op atypische of progressieve myco-bacteriële infecties, omdat de granuloomvorming gecompromitteerd is. Dit staat bekend als Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD). #### 1.5.2 Chronische granulomateuze ziekte (CGD) * Een genetische afwijking waarbij het NADPH-oxidase complex in neutrofielen defect is. * Dit leidt tot een verstoorde fagocytose, waardoor de neutrofielen en macrofagen niet effectief intracellulaire pathogenen kunnen doden, wat kan resulteren in granuloomvorming. #### 1.5.3 Vreemd lichaam granulomen * Ontstaan door de inkapseling van grote, onverteerbare vreemde lichamen of amorf materiaal. * Voorbeeld: Slikpneumonie, waarbij ingeademd voedsel niet door alveolaire macrofagen afgebroken kan worden en chronische ontsteking en granuloomvorming veroorzaakt. #### 1.5.4 Granulomateuze ontsteking bij chronische inflammatie en immuuncomplexen * Bij aandoeningen zoals de ziekte van Crohn of ANCA-geassocieerde vasculitis, waar immuuncomplexen en dode cellen accumuleren. * Dit kan leiden tot granuloomvorming, vaak in combinatie met niet-granulomateuze ontsteking of vaatwandontsteking. #### 1.5.5 Berylliose en Sarcoïdose * **Berylliose:** Veroorzaakt door blootstelling aan beryllium, met name bij genetisch susceptibele individuen (HLA-DP2 positief). * **Sarcoïdose:** Een multisystemische aandoening met onbekende oorzaak, vermoedelijk een overdreven immuunrespons op een nog ongekend agens (mogelijk PAMPs van bacteriën of mineralen) bij genetisch vatbare personen (bv. HLA-DR3 positief). * Beide leiden tot granuloomvorming in diverse organen, meest frequent in de longen, lymfeklieren, ogen, huid en lever. * Symptomen kunnen variëren van vermoeidheid, koorts, hoesten, dyspnoe, tot zwelling van lymfeklieren, of de aandoening kan asymptomatisch zijn. * Een veelvoorkomende presentatie van sarcoïdose is erythema nodosum, vergrote mediastinale lymfeklieren en interstitiële longafwijkingen (Löfgren syndroom). ### 1.6 Evolutie van een granuloom in de long (voorbeeld) 1. **Alveolitis:** Accumulatie van lymfocyten en monocyten in de alveoli. 2. **Epitheloïde differentiatie:** Monocyten in het centrum ontwikkelen zich tot epitheloïde macrofagen met groter cytoplasma. 3. **Vorming van reuscellen:** Meerkernige reuscellen ontstaan tussen de epitheloïde macrofagen. Lymfocyten vormen de buitenste krans. 4. **Matur granuloom:** Een volledig gevormd granuloom met meerkernige reuscellen en lymfocyten. 5. **Beginnende fibrose:** Fibrosering treedt op, vaak in de buurt van lymfevaten. 6. **Gefibroseerd granuloom:** Het granuloom wordt omgeven door collageen, wat resulteert in littekenweefsel. ### 1.7 Transplantatie-immunopathologie: Granuloomvorming als complicatie Hoewel de primaire focus van de documentatie hier ligt op granulomateuze ontsteking, kan granuloomvorming ook een rol spelen bij complicaties na orgaan- of stamceltransplantatie, met name in reactie op resterend transplantaatmateriaal of als gevolg van chronische inflammatie binnen de getransplanteerde weefsels. De mechanismen van afstoting (cel-gemedieerde en antilichaam-gemedieerde) zijn hierbij belangrijker, maar een langdurige immuunreactie kan leiden tot de vorming van granulomen als poging tot inkapseling van niet-elimineerbare antigenen. --- # Transplantatie immunopathologie en rejectie Dit deel behandelt de immunologische mechanismen achter orgaan- en stamceltransplantaties, inclusief de verschillende vormen van rejectie en complicaties zoals graft-versus-host disease. ### 2.1 Terminologie in transplantatie immunologie * **Donor:** Levert het donororgaan of de stamcellen. Kan levend of overleden zijn, gerelateerd of niet-gerelateerd aan de acceptor. * **Acceptor (Gastheer):** De ontvanger van het donororgaan of de stamcellen. * **Alloantigeen:** Een antigeen van de donor dat wordt herkend door immuuncellen van de acceptor. * **Alloreactie/Allogene reactie/Allorejectie:** De immuunrespons van de acceptor tegen het donororgaan of de donorcellen. * **Alloreactieve cellen:** Immuuncellen van de acceptor die het donorantigeen herkennen. * **Allogreffe (Allograft):** Het vreemde orgaan dat wordt gedoneerd. * **Allotransplantatie:** Een transplantatie waarbij donor en acceptor verschillen in MHC (Major Histocompatibility Complex). * **Xenotransplantatie:** Transplantatie van organen van een andere diersoort. * **Allo-matching/Cross-matching/HLA-matching/MHC-matching:** Het proces van het afstemmen van de donor op de acceptor om de compatibiliteit te maximaliseren. * **Syngeen:** Een volledig gematchte donor en acceptor (bv. eeneiige tweeling). * **MHC klasse I en II:** Belangrijke alloantigenen. * **Niet-MHC antigenen:** Mineure alloantigenen. ### 2.2 Mechanismen van rejectie Rejectie van een getransplanteerd orgaan is een ontstekingsreactie waarbij T-cellen en B-cellen een cruciale rol spelen. Het kan worden onderverdeeld in humorale en cellulaire rejectie. #### 2.2.1 Humorale rejectie (antilichaam-gemedieerd) Dit mechanisme is gebaseerd op de productie van antistoffen tegen donorantigenen. * **Hyperacute rejectie:** * Treedt op binnen minuten na de transplantatie. * Veroorzaakt door reeds bestaande anti-donor antilichamen in de circulatie van de receptor. * Oorzaken: eerdere transplantaties, bloedtransfusies, zwangerschap, natuurlijke IgM-antilichamen (bv. tegen bloedgroepantigenen). * Mechanisme: Type II reactie met activatie van het complementsysteem en antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). * Preventie: Bloedgroepcontrole en pre-transplantatie cross-matching (controle of de acceptor antistoffen heeft tegen donorcellen). * **Acute humorale rejectie:** * Treedt op dagen tot weken na de transplantatie. * Ontstaat door de productie van antilichamen als reactie op blootstelling aan donorantigenen. * Schade treedt voornamelijk op in de bloedvaten van het getransplanteerde orgaan, wat leidt tot rejectie-vasculitis of endotheliïtis. #### 2.2.2 Cellulaire rejectie (T-cel-gemedieerd) Dit mechanisme omvat de directe aanval op de getransplanteerde cellen door T-cellen. Er zijn twee belangrijke pathways voor herkenning van alloantigenen door T-cellen: * **Directe pathway:** * Receptor T-cellen herkennen intacte donor allogene MHC-moleculen op antigen-presenterende cellen (APCs) van de donor, voornamelijk in drainerende lymfeklieren. * **CD8+ T-cellen:** Herkennen donor MHC klasse I moleculen, differentiëren tot cytotoxische T-lymfocyten (CTLs), en doden directe doelwitcellen in het getransplanteerde orgaan. * **CD4+ T-cellen:** Herkennen donor MHC klasse II moleculen, differentiëren tot T-helper 1 (Th1) effectorcellen, wat leidt tot een vertraagde hypersensitiviteitsreactie met schade door macrofagen in het getransplanteerde orgaan. * **Indirecte pathway:** * Receptor T-cellen herkennen donor alloantigenen nadat deze door APCs van de acceptor zijn verwerkt en gepresenteerd als peptiden op hun eigen MHC-moleculen. * Receptor CD4+ T-cellen herkennen deze antigenen, wat leidt tot een vertraagde hypersensitiviteit (Type IV reactie). #### 2.2.3 Chronische cellulaire rejectie * Ontstaat maanden tot jaren na de transplantatie. * Wordt gekenmerkt door cytokineproductie van CD4 T-cellen, wat leidt tot activatie van macrofagen en chronische interstitiële ontsteking. * Verder leiden cytokines tot activatie van fibroblasten en fibrose. Gladde spiercellen van bloedvaten kunnen ook remodelleren tot fibroblasten, wat leidt tot concentrische fibrose en "graft atherosclerose". * Dit type rejectie is zeer moeilijk te behandelen. ### 2.3 Complicaties bij orgaantransplantatie Naast rejectie kunnen er andere complicaties optreden, hoewel deze niet gedetailleerd worden beschreven in de verstrekte tekst voor dit specifieke onderwerp. ### 2.4 Complicaties bij hematopoëtische stamceltransplantatie Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSTC) wordt gebruikt voor de behandeling van hematologische maligniteiten en bepaalde niet-maligne hematologische aandoeningen. Het kan autoloog (eigen stamcellen) of allogeen (stamcellen van een donor) zijn, waarbij bij allogene transplantaties precieze HLA-matching noodzakelijk is. * **Conditionering van de acceptor:** Voorafgaand aan de transplantatie ondergaat de patiënt een conditionering om de eigen hematopoëse te onderdrukken en het immuunsysteem te verzwakken. * **Stamceltransplantatie:** Stamcellen worden uit beenmerg, perifeer bloed (na mobilisatie met groeifactoren) of navelstrengbloed toegediend. * **Graft-versus-Host Disease (GVHD):** Dit is een van de belangrijkste complicaties bij allogene HSTC. Hierbij herkennen de getransplanteerde, immuuncompetente donorcellen alloantigenen in de receptor (gastheer) als vreemd en vallen deze aan. * **Acute GVHD:** Treedt op dagen tot weken na de transplantatie en manifesteert zich voornamelijk in de huid, lever en darm. Microscopisch kan dit leiden tot apoptose en verlies van crypten in de darmmucosa. * **Chronische GVHD:** Kan zich maanden tot jaren na de transplantatie ontwikkelen en manifesteert zich als huidaantasting, chronisch leverlijden en slokdarmstricturen. * **Secundaire immuundeficiëntie:** Het immuunsysteem is sterk verminderd, wat patiënten vatbaar maakt voor infecties. * **Auto-immuniteit:** Soms kan GVHD leiden tot auto-immune reacties. **Tip:** GVHD is een cruciaal concept bij stamceltransplantatie. Onthoud dat het de gedachte "graft tegen host" impliceert, waarbij de donorgreffe de gastheer aanvalt. **Tip:** Het begrijpen van de directe en indirecte pathway van cellulaire rejectie is essentieel. De directe pathway focust op het herkennen van donor MHC op donor APCs, terwijl de indirecte pathway focust op het herkennen van donor peptiden gepresenteerd op eigen MHC van de acceptor. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Histiocyt | De term histiocyt wordt in deze context vaak gebruikt door pathologen en is synoniem aan macrofaag, een cel die zich in het weefsel bevindt. | | Macrofaag | Een grote fagocyterende cel die afkomstig is van monocyten en een belangrijke rol speelt in het immuunsysteem, onder andere bij het opruimen van pathogenen en celresten. | | Residente macrofagen | Macrofagen die embryonaal zijn aangelegd en zich in de weefsels vermenigvuldigen; ze hebben een lange levensduur en passen hun functies aan het specifieke weefsel aan, zoals microglia in de hersenen. | | Granulomateuze ontsteking | Een specifiek patroon van chronische ontsteking dat gekenmerkt wordt door de vorming van granulomen, wat voorkomt bij zowel infectieuze als niet-infectieuze aandoeningen. | | Granuloom | Een microscopisch aggregaat bestaande uit macrofagen, die de vorm van epitheloïde macrofagen of meerkernige reuscellen kunnen aannemen, omgeven door een krans van lymfocyten. | | Epitheloïde macrofaag | Een type macrofaag dat zich in een granuloom bevindt en een epitheliale uitstraling heeft, gevormd als reactie op een persisterende ontstekingsstimulus. | | Meerkernige reuscel | Een grote cel met meerdere celkernen, ontstaan door de fusie van macrofagen, vaak gezien in het centrum van granulomen als reactie op moeilijk te elimineren agens. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem, met name in de adaptieve immuniteit, en dat om granulomen heen kan worden aangetroffen. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen, deeltjes, pathogenen of celresten opnemen en vernietigen door ze te omhullen en te verteren binnenin de cel. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd en een rol spelen in celcommunicatie, inflammatie en immuunregulatie; voorbeelden zijn IFNg en TNFa. | | Th1-cytokines | Een subklasse van cytokines die voornamelijk door Th1-helper T-cellen worden geproduceerd en een belangrijke rol spelen bij de cellulaire immuniteit, waaronder het activeren van macrofagen. | | Verkazend granuloom | Een type granuloom dat kenmerkend is voor tuberculose en eruitziet als brokkelige kaas (caseation), wat duidt op necrose in het centrum van het granuloom. | | Allogreffe | Een orgaan of weefsel dat getransplanteerd wordt van een donor naar een acceptor die genetisch verschilt, vaak aangeduid als een allogene transplantatie. | | Alloreactie | De immuunrespons van de acceptor tegen de alloantigenen van de donor, resulterend in afstoting van het getransplanteerde orgaan of weefsel. | | Allotransplantatie | Een transplantatie waarbij het donororgaan afkomstig is van een individu van dezelfde diersoort als de ontvanger, maar met genetische verschillen. | | MHC | Major Histocompatibility Complex; een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor de herkenning van zelf en niet-zelf door het immuunsysteem, en een sleutelrol spelen bij transplantatie. | | Humorale rejectie | Afstoting van een transplantatie die wordt gemedieerd door antilichamen, die zich richten tegen antistoffen op de bloedvatwand van het getransplanteerde orgaan. | | Cellulaire rejectie | Afstoting van een transplantatie die wordt gemedieerd door T-cellen, die direct de cellen van het getransplanteerde orgaan aanvallen of ontstekingsreacties veroorzaken. | | Graft-versus-host disease (GVHD) | Een complicatie na allogene hematopoïetische stamceltransplantatie, waarbij de getransplanteerde immuuncompetente cellen van de donor de weefsels van de ontvanger als vreemd herkennen en aanvallen. |