5) Complementsysteem.pdf

# Het complementsysteem Het complementsysteem is een integraal onderdeel van het aangeboren immuunsysteem dat essentieel is voor de afweer tegen pathogenen en de eliminatie van beschadigde cellen door middel van een cascade van eiwitreacties [1](#page=1). ## 1. Complementsysteem ### 1.1 Definitie Het complementsysteem behoort tot het aangeboren, niet-adaptieve immuunsysteem en opereert binnen het humorale compartiment. Het is een systeem van eiwitten met een sterke antimicrobiële en pro-inflammatoire werking. De naam "complement" duidt op de complementaire rol met antilichamen bij het klaren (opruimen) van pathogene micro-organismen. Het systeem bestaat uit ongeveer 30 plasma-eiwitten en factoren die via een cascade van enzymatische reacties worden geactiveerd, aangezien veel componenten als zymogenen (pro-enzymen) circuleren [1](#page=1). ### 1.2 Nomenclatuur De algemene aanduiding voor complementcomponenten is 'C'. In de klassieke route worden negen basis complementfactoren aangeduid als C1 tot en met C9. Factoren betrokken bij de alternatieve route omvatten onder andere B en D [1](#page=1). * **Fragmenten:** * Kleine fragmenten worden aangeduid met 'a' (bv. C3a) [1](#page=1). * Grote fragmenten worden aangeduid met 'b' (bv. C3b) [1](#page=1). * Verdere proteolyse kan leiden tot fragmenten zoals 'c', 'd', etc. [1](#page=1). * Geïnactiveerde componenten worden voorafgegaan door 'i' (bv. iC3b) [1](#page=1). ### 1.3 Synthese en metabolisme De synthese van complementcomponenten vindt in vivo plaats door diverse organen: * **Lever:** Produceert C1 INH, C3, C6, C8 [1](#page=1). * **Gastro-intestinaal (epitheel):** Produceert C1 [1](#page=1). * **Macrofaag (na contact met bacteriën):** Produceert C2, C3, C4, C5 [1](#page=1). Sommige complementcomponenten worden beschouwd als acute fase-eiwitten. Pathologieën kunnen leiden tot verbruik van componenten, wat zichtbaar wordt in de concentratie van splitproducten zoals C4 en C3d [1](#page=1). ### 1.4 Complementactivatie Complementactivatie verloopt typisch in drie fasen: initiatie, amplificatie en terminatie [1](#page=1). * **Initiatie:** Het proces begint met het ontstaan van een C3-convertase [1](#page=1). * **Amplificatie:** Hierbij worden verdere factoren gesplitst, wat leidt tot een toename van de respons [1](#page=1). * **Terminatie:** Dit resulteert in de biologische functie van de geactiveerde complementcomponenten [1](#page=1). Er zijn drie hoofdwegen van complementactivatie: #### 1.4.1 Klassieke weg Deze route wordt indirect geactiveerd en vereist de aanwezigheid van antistoffen [1](#page=1). * **Mechanisme:** Binding van C1 aan het Fc-gedeelte van antilichamen (IgG of IgM) die gebonden zijn aan het oppervlak van een micro-organisme [2](#page=2). * **C1 complex:** Bestaat uit C1q, twee C1r moleculen en twee C1s moleculen [2](#page=2). * **C1q:** Heeft een centraal domein dat lijkt op collageen en bindt aan C1r, en zes perifere domeinen die antilichamen kunnen binden [2](#page=2). * **C1r & C1s:** Dit zijn serine proteasen die C4 en C2 kunnen splitsen [2](#page=2). * **Specificiteit:** Deze route is antigeenspecifiek door de afhankelijkheid van antilichamen [1](#page=1). * **Alternatieve activatie:** C-reactief proteïne (CRP), een acute fase-eiwit, kan ook via fosforylcholine op het pathogeen binden en de klassieke route initiëren, wat niet antigeenspecifiek is [1](#page=1). #### 1.4.2 Mannose binding lectin (MBL) pathway Deze route lijkt op de klassieke route en is onafhankelijk van antilichamen, waardoor het niet specifiek is [2](#page=2). * **Mechanisme:** MBL, een collectine dat lijkt op C1q, bindt aan mannose-bevattende koolhydraten op het oppervlak van bacteriën en gisten. Mannose komt niet voor op de celwanden van zoogdiercellen [2](#page=2). * **MASP:** MBL is geassocieerd met mannan binding lectin associated serine proteases (MASP) 1 en MASP 2, die homoloog zijn aan C1r en C1s [2](#page=2). * **Activatie:** MASP's splitsen C4 en C2, wat leidt tot de vorming van een C3-convertase. MASP is een acuut fase-eiwit [2](#page=2). #### 1.4.3 Alternatieve weg Deze route is niet antigeenspecifiek en wordt geactiveerd door verschillende factoren [2](#page=2). * **Factoren:** C3b (het grote fragment van C3), factor B, factor D en properdine (een acuut fase-eiwit) [2](#page=2). * **Initiatie:** Kan worden gestart door: * Negatief geladen oppervlakken [2](#page=2). * Polysachariden van gekapselde bacteriën, zoals pneumokokken [2](#page=2). * Spontane 'tick over' van C3 door hydrolyse, wat leidt tot de vorming van C3b [2](#page=2). * **Mechanisme:** C3b bindt aan het oppervlak van een micro-organisme en vervolgens bindt factor B. Factor D splitst C3bB tot C3bBb, wat de C3-convertase van de alternatieve route vormt. Dit proces dient ook als feedback-amplificatie [2](#page=2). * **Stabilisatie:** Properdine (P) stabiliseert de C3bBb-complex, wat leidt tot de vorming van C3bBb, de C3-convertase van de alternatieve route. Verdere binding van C3b leidt tot C3bBbC3b, de C5-convertase [2](#page=2). * **Regulatie:** De binding van C3b met factor H wordt gereguleerd. Factor I kan C3b splitsen in C3c en C3d, wat inactivatie bevordert. Dit proces wordt aangeduid als een 'protected surface' [2](#page=2) [5](#page=5). ### 1.5 Fysiologische functies van complement Het complementsysteem vervult diverse cruciale functies in het immuunsysteem [3](#page=3). 1. **Cellyse (lysis van pathogenen):** * **Indirect:** Door opsonisatie, waarbij C3b en iC3b zich aan pathogenen hechten en fagocytose bevorderen [3](#page=3). * **Direct:** Door de vorming van het Membrane Attack Complex (MAC), een complex van C5b-C9 dat poriën vormt in het celmembraan van pathogenen, leidend tot lysis [3](#page=3). 2. **Activatie van endotheel, chemotaxis en celactivatie:** * **Anafylatoxines:** C3a, C4a en C5a zijn anafylatoxines die verschillende biologische effecten hebben. C5a is de krachtigste. Deze stoffen kunnen gladde spiercellen doen contraheren, de permeabiliteit van bloedvaten verhogen en degranulatie van mestcellen en basofielen veroorzaken [3](#page=3). * **Chemotaxis:** C5a, en het complex C5C6C7, trekken immuuncellen, zoals neutrofielen, aan naar de plaats van infectie [3](#page=3). * **Celactivatie:** Immuuncellen zoals neutrofielen en macrofagen worden geactiveerd tot het afgeven van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNFα. Mestcellen en basofielen geven pro-inflammatoire mediatoren af [3](#page=3). * **B-celstimulatie:** C3d, een splitproduct van C3, fungeert als co-receptor (CR2 of CD21) op B-cellen, wat hun stimulatie bevordert [3](#page=3). 3. **Oplossen en klaren van schadelijke immuuncomplexen (CIC):** * C3b speelt een rol bij het neutraliseren en uit het circulatie klaren van immuuncomplexen [3](#page=3). ### 1.6 Complementreceptoren Complementreceptoren (CR) zijn eiwitten op celmembranen die gebonden complementfragmenten herkennen en zo celactivatie en andere functies mediëren [4](#page=4). | Receptor | Liganden | Functie | B-lymfocyten | Neutrofielen | Macrofaag | DC/FDC | RBC | | :------- | :-------------------------------------- | :---------------------------------------------------------------------------------------------------- | :----------- | :----------- | :-------- | :----- | :-- | | CR1 (CD35) | iC3b, C3b, C4b | Fagocytose, klaren CIC, regulatie C3b/C4b | + | + | + | + | + | | CR2 (CD21) | iC3b, C3d | B-cel co-receptor, intracellulaire lokalisatie, EBV-receptor | + | | | | | | CR3 (CD11b/18) | iC3b, LCAM1 | Fagocytose | | + | + | | | | CR4 (CD11/18) | iC3b | Fagocytose | | + | + | | | | C5a-R | C5a | Celactivatie, chemotaxis, histamine afgifte | | + | + | | | | C3a-R | C3a | Celactivatie, histamine afgifte | | + | + | | | ### 1.7 Regulatoren van het complementsysteem Het complementsysteem vereist nauwkeurige controle omdat het potentieel pro-inflammatoir en cellulair destructief is. Regulatoren beschermen gezonde eigen cellen. Ongeveer de helft van de complementcomponenten zijn regulatoren. Deficiënties in deze regulatoren kunnen leiden tot excessieve complementactivatie met ernstige morbiditeit en mortaliteit tot gevolg. Regulatie vindt plaats via plasma- en membraanregulatoren die activatiecomplexen destabiliseren of geactiveerde fragmenten degraderen [4](#page=4). * **C1-inhibitor (C1 INH):** Blokkeert de actieve site van C1r en C1s (klassieke weg) en MASP's (MBL-weg). Het beperkt ook de generatie van kinines [4](#page=4). * **Factor H:** Reguleert C3b en de C3-convertase van de alternatieve route [5](#page=5). * **Factor I:** Klieft C3b in C3c en C3d, en klieft C4b [5](#page=5). ### 1.8 Complementdeficiënties Deficiënties in het complementsysteem kunnen aangeboren of verworven zijn [5](#page=5). * **Aangeboren deficiënties:** Meestal betreft het een deficiëntie van één component en zijn deze autosomaal recessief overerfbaar [5](#page=5). * **Verworven deficiënties:** Kunnen leiden tot deficiënties in meerdere componenten. Dit kan veroorzaakt worden door verbruik als gevolg van immuuncomplexen (CIC), auto-antilichamen (auto-immuunziekten), cytotoxische antilichamen, of infectie. Het splitproduct C3d kan hierbij een rol spelen [5](#page=5). #### 1.8.1 Pathologieën geassocieerd met complementdeficiënties * **Pyogene infecties:** Vooral door de neisseria-soorten, waar het MAC (C5-C9) essentieel is voor de lysis [5](#page=5). * **Auto-immuunziekten:** Met name systemische lupus erythematosus (SLE) wordt geassocieerd met deficiënties in C1, C4 en C2, waarschijnlijk door de accumulatie van immuuncomplexen [5](#page=5). * **Angio-neurotisch oedeem:** Veroorzaakt door deficiënties in C1 INH [5](#page=5). #### 1.8.2 C1-esterase inhibitor deficiëntie Deze deficiëntie kan aangeboren (autosomaal dominant) of verworven zijn en komt in twee typen voor: functioneel (Type I) en antigenisch (Type II). Het leidt tot geïsoleerd angio-oedeem, vaak in de orofarynx en het maag-darmstelsel [5](#page=5). ### 1.9 Samenvatting van het complementsysteem Het complementsysteem is een cruciaal onderdeel van het aangeboren immuunsysteem met de volgende hoofdfuncties: * **Lyse:** Lysis van pathogenen via MAC en opsonisatie ter bevordering van fagocytose [5](#page=5). * **Anafylatoxines:** Bevordering van chemotaxis en celactivatie [5](#page=5). * **Klaring:** Opruimen van immuuncomplexen [5](#page=5). * **B-celstimulatie:** Via CR2 [5](#page=5). De activatie verloopt via drie wegen die leiden tot initiatie, amplificatie en terminatie van de cascade [5](#page=5). > **Tip:** Het is belangrijk om de drie activatiewegen van het complementsysteem te kunnen onderscheiden en de belangrijkste factoren en hun functies te kennen. Let ook goed op de verschillen in specificiteit (antigeenspecifiek versus niet-antigeenspecifiek) tussen de wegen. > **Tip:** Bestudeer de specifieke rollen van de fragmenten 'a' en 'b' van de complementcomponenten, met name C3a en C3b, en hun functies als anafylatoxines en opsonines respectievelijk. > **Tip:** De regulatoren zijn essentieel om auto-immuniteit te voorkomen. Begrijp hoe deze mechanismen werken om het eigen weefsel te beschermen. --- # Activatie van het complementsysteem De activatie van het complementsysteem is een cascade van enzymatische reacties die begint met initiatie, gevolgd door amplificatie, en eindigt met terminatie, resulterend in antimicrobiële en pro-inflammatoire effecten [1](#page=1). ### 2.1 Principes van complementactivatie Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 30 plasma-eiwitten en factoren die complementair werken aan antilichamen om pathogenen op te ruimen. Deze eiwitten, ook wel zymogenen of pro-enzyemen genoemd, worden geactiveerd via een cascade. De nomenclatuur van complementfactoren omvat de letter 'C' gevolgd door een nummer (bv. C1-C9). Kleine fragmenten worden aangeduid met 'a' (bv. C3a) en grote fragmenten met 'b' (bv. C3b), terwijl verder gesplitste fragmenten c, d, etc. kunnen zijn. Geïnactiveerde vormen worden voorafgegaan door 'i' (bv. iC3b). Synthese vindt plaats in de lever, macrofagen en intestinale epitheelcellen en sommige zijn acute fase-eiwitten [1](#page=1). ### 2.2 Initiatie van complementactivatie De initiatie van complementactivatie draait om de vorming van een C3-convertase. Er zijn drie belangrijke routes voor initiatie [1](#page=1): #### 2.2.1 De klassieke route De klassieke route is een indirecte route die antilichamen vereist [1](#page=1). * **Trigger:** Binding van C1 aan het Fc-gedeelte van antilichamen (IgG of IgM) die gebonden zijn aan het oppervlak van een micro-organisme [2](#page=2). * **Antigeenspecificiteit:** Deze route is antigeenspecifiek vanwege de afhankelijkheid van antilichamen [1](#page=1). * **C1 complex:** C1 bestaat uit C1q, 2x C1r en 2x C1s [2](#page=2). * C1q heeft een centraal domein dat bindt aan C1r en lijkt op collageen, en zes perifere domeinen die antilichamen binden [2](#page=2). * C1r en C1s zijn serine proteasen die C4 en C2 splitsen [2](#page=2). * **C3-convertase:** De actieve vorm van de klassieke route vormt het C4bC2a complex als C3-convertase [6](#page=6). #### 2.2.2 De Mannose Binding Lectin (MBL) route De MBL-route is vergelijkbaar met de klassieke route, maar is onafhankelijk van antilichamen [2](#page=2). * **Trigger:** Mannose-bevattende koolhydraten op het oppervlak van bacteriën en gisten worden herkend door MBL [2](#page=2). * **Antigeenspecificiteit:** Deze route is niet antigeenspecifiek [2](#page=2). * **MBL:** MBL is een collectine die lijkt op C1q en bindt aan mannose op pathogenen [2](#page=2). * **MASP:** MBL is geassocieerd met serine proteasen MASP-1 en MASP-2, die homoloog zijn aan C1r en C1s [2](#page=2). * **C3-convertase:** Net als de klassieke route, splitst deze pathway C4 en C2, resulterend in de vorming van C4bC2a als C3-convertase [6](#page=6). #### 2.2.3 De alternatieve route De alternatieve route is een niet-antigeenspecifieke route die kan worden geactiveerd door verschillende triggers [2](#page=2). * **Trigger:** Negatief geladen oppervlakken, polysachariden van gekapselde bacteriën (zoals pneumokokken), en spontane hydrolyse van C3 met vorming van C3b (tick-over) kunnen de route initiëren [2](#page=2). * **Antigeenspecificiteit:** Deze route is niet antigeenspecifiek [2](#page=2). * **Factoren:** C3b, factor B, factor D en properdine (een acute fase-eiwit) zijn betrokken [2](#page=2). * **C3-convertase:** 1. C3b bindt aan het pathogeen en bindt vervolgens factor B, wat leidt tot het C3bB complex [2](#page=2). 2. Factor D splitst C3bB in C3bBb, wat het C3-convertase van de alternatieve route is. Dit fungeert ook als een feedback amplificatiemechanisme [2](#page=2). 3. Properdine (P) stabiliseert het C3bBb complex [2](#page=2). * **C5-convertase:** Het complex C3bBbC3b fungeert als C5-convertase [2](#page=2). * **Regulatie:** "Protected surface" kan ontstaan door binding van C3b met factor H, waarna het wordt geïnactiveerd door splitsing door factor I [2](#page=2). ### 2.3 Overzicht van complementroutes | Route | Trigger | Antigeenspecifiek | C3-convertase | C4-convertase (niet altijd de primaire) | |--------------|---------------------------------------|-------------------|---------------|----------------------------------------| | Klassiek | Antigeen-antilichaam complex | Ja | C4bC2a | C4bC2aC3b | | MBL | Mannose op pathogeen | Nee | C4bC2a | C4bC2aC3b | | Alternatief | Negatief geladen oppervlak, C3b tick-over | Nee | C3bBb | C3bBbC3b | --- # Fysiologische functies en regulatie van complement Het complement-systeem speelt een cruciale rol in de aangeboren immuniteit door een breed scala aan fysiologische functies uit te voeren, van cellyse tot het moduleren van ontstekingsreacties en het opruimen van schadelijke complexen. De krachtige effecten van complement vereisen echter een nauwkeurige regulatie om schade aan eigen cellen te voorkomen en overmatige immuunreacties te beheersen [5](#page=5). ### 3.1 Fysiologische functies van complement De fysiologische functies van het complement-systeem kunnen worden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën [3](#page=3): 1. **Cellyse:** Complement kan pathogenen, met name bacteriën die met antistoffen zijn beladen, direct vernietigen door de vorming van het Membrane Attack Complex (MAC). Indirect draagt complement bij aan cellyse via opsonisatie, waarbij C3b en iC3b fungeren als 'tag' die fagocyten aantrekt. De MAC-vorming resulteert in poriën in het bacteriële membraan, veroorzaakt door de sequentie C5b-C9, wat leidt tot cellysis [3](#page=3). 2. **Activatie van endotheel, chemotaxis en celactivatie:** Verschillende complementfragmenten, met name de anafylatoxines (C3a, C4a, C5a), spelen een sleutelrol in het aantrekken en activeren van immuuncellen en het moduleren van de vasculaire respons. C5a en C5C6C7 zijn krachtige chemoattractanten voor neutrofielen en andere ontstekingscellen. C3a en C5a activeren mestcellen en basofielen, wat leidt tot de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren en histamine. Daarnaast fungeren complementfactoren als co-factoren bij de stimulatie van B-lymfocyten via complementreceptoren, zoals CR2 (de C3d receptor, ook bekend als CD21) [3](#page=3) [4](#page=4). 3. **Oplosbaar houden en klaren van schadelijke immuuncomplexen (CIC):** Complementfragmenten, met name C3b, faciliteren het oplossen en klaren van circulerende immuuncomplexen (CIC) en andere schadelijke afzettingen. Dit voorkomt dat deze complexen zich ophopen in weefsels en ontstekingen veroorzaken [3](#page=3) [5](#page=5). #### 3.1.1 Activatie van endotheel en chemotaxis/activatie van cellen De activatie van endotheel en de daaropvolgende chemotaxis en activatie van immuuncellen is een essentieel onderdeel van de inflammatoire respons die door complement wordt gemedieerd [3](#page=3). * **Activatie van endotheel:** Vergelijkbaar met de effecten van bacteriële producten, TNF en IL-1, induceert complement vasodilatatie en een verhoogde vasculaire permeabiliteit. Dit faciliteert de migratie van immuuncellen vanuit de bloedbaan naar de plaats van infectie. Tevens wordt de expressie van selectines en integrines op endotheelcellen verhoogd, wat de adhesie van leukocyten bevordert [3](#page=3). * **Chemotaxis:** De fragmenten C5a en C5C6C7 zijn krachtige chemoattractanten voor neutrofielen, macrofagen en andere immuuncellen. Deze chemische signalen leiden de cellen naar de bron van activatie [3](#page=3). * **Activatie van cellen:** Geactiveerde immuuncellen, zoals neutrofielen en macrofagen, produceren pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNFα. Mestcellen en basofielen, geactiveerd door anafylatoxines (met name C5a), scheiden krachtige pro-inflammatoire mediatoren af, waaronder histamine. B-cellen gebruiken complementfactoren als co-receptor voor activatie, wat hun respons op antigenen versterkt [3](#page=3) [4](#page=4). De effecten van de anafylatoxines zijn dosisafhankelijk en de potentie varieert: | Complementfactor | Contractie gladde spiercellen | Toename permeabiliteit | Degranulatie basofielen/mestcellen | Chemotaxis en afgifte O₂ radicalen | | :--------------- | :---------------------------- | :--------------------- | :--------------------------------- | :-------------------------------- | | C3a | + | + | + | - | | C4a | (+) | (+) | (+) | - | | C5a | ++++ | ++++ | + | ++++ | ### 3.2 Complementreceptoren Complementreceptoren (CR) zijn eiwitten die op het oppervlak van verschillende immuuncellen voorkomen en specifieke complementfragmenten herkennen en binden. Deze interacties zijn cruciaal voor de effectorfuncties van het complement-systeem [4](#page=4). | Receptor | CD-nummer (Classificatie van Differentiatie) | Liganden | Functie | B-lymfocyten | Neutrofielen | Macrofaag | DC/FDC | RBC | | :------- | :------------------------------------------- | :------------------------------------- | :------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | :----------- | :----------- | :-------- | :----- | :-- | | CR1 | CD35 | iC3b, C3b, C4b | Fagocytose, klaren van CIC, regulatie van C3b/C4b binding en activatie | + | + | + | + | + | | CR2 | CD21 | iC3b, C3d | B-cel co-receptor, intracellulaire lokalisatie, EBV-receptor | + | | | | | | CR3 | CD11b/CD18 | iC3b, LCAM1 | Fagocytose | + | + | + | | | | CR4 | CD11/CD18 | iC3b | Fagocytose | + | + | + | | | | C5a-R | - | C5a | Celactivatie, chemotaxis, histamine-afgifte | + | + | | | | | C3a-R | - | C3a | Celactivatie, histamine-afgifte | + | + | | | | ### 3.3 Regulatie van het complement-systeem Het complement-systeem is een potentieel pro-inflammatoir en cellulair destructief systeem, wat de noodzaak van strikte regulatie onderstreept. Deze regulatie is essentieel om gezonde eigen cellen te beschermen tegen complementgemedieerde schade en om overmatige activatie te voorkomen. Ongeveer de helft van de complementcomponenten zijn regulatoren. Deficiënties in deze regulatoren kunnen leiden tot excessieve complementactivatie met ernstige morbiditeit en mortaliteit tot gevolg [4](#page=4). Regulatie vindt plaats via zowel plasmacontrole-eiwitten als membraangebonden regulatoren. Deze mechanismen werken door de destabilisatie van activatiecomplexen en de degradatie van geactiveerde complementfragmenten [4](#page=4). #### 3.3.1 Controle-eiwitten Verschillende eiwitten in het plasma spelen een sleutelrol in de regulatie van complementactivatie: * **C1-inhibitor (C1-INH):** C1-INH remt de klassieke route door de actieve sites van C1r en C1s te blokkeren. Het remt ook de activatie van MASP's (MBL-geassocieerde serinproteases) in de MBL-route. Daarnaast limiteert C1-INH de generatie van kinines, wat bijdraagt aan de controle van inflammatoire reacties [4](#page=4). * **Factor H:** Factor H is een belangrijke regulator van de alternatieve route en remt de vorming van het C3- en C5-convertase door interactie met C3b en het faciliteren van de inactivering van C3b door Factor I [4](#page=4). * **Factor I:** Factor I is een serineprotease dat geactiveerde complementcomponenten klieft. Het speelt een cruciale rol bij de afbraak van C3b tot C3c en C3d, en ook C4b wordt door Factor I geklieft [4](#page=4). #### 3.3.2 Complementdeficiënties Deficiënties in complementcomponenten kunnen aangeboren (genetisch) of verworven zijn [5](#page=5). * **Aangeboren deficiënties:** Meestal betreft dit de deficiëntie van één enkele component en worden autosomaal recessief overgeërfd [5](#page=5). * **Verworven deficiënties:** Dit leidt vaak tot deficiënties van meerdere componenten, vaak door verhoogd verbruik bij de aanwezigheid van immuuncomplexen (CIC), auto-antilichamen (zoals bij auto-immuunziekten, AIZ), cytotoxische antilichamen of door infectie. De titer van complementcomponenten kan dan een indicatie geven van de activiteit van de ziekte. Een kenmerk van complementactivatie is de aanwezigheid van het splitproduct C3d [5](#page=5). Pathologieën geassocieerd met complementdeficiënties omvatten: * **Pyogene infecties:** Vooral infecties met bacteriën zoals *Neisseria* spp. kunnen ernstig verlopen bij deficiënties van componenten die nodig zijn voor MAC-vorming (zoals C5-C7, C8) [5](#page=5). * **Auto-immuunziekten:** Deficiënties in vroege componenten van de klassieke route, zoals C1, C4 en C2, worden geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten, waaronder Systemische Lupus Erythematosus (SLE). Dit komt mede door een verminderd vermogen om immuuncomplexen te klaren [5](#page=5). * **Angio-neurotisch oedeem:** Deficiëntie van C1-inhibitor (C1 INH) kan leiden tot aangeboren of verworven angio-neurotisch oedeem, gekenmerkt door plotselinge zwelling van huid en slijmvliezen [5](#page=5). #### 3.3.3 C1-esterase inhibitor deficiëntie C1-esterase inhibitor (C1-INH) deficiëntie kan aangeboren (autosomaal dominant) of verworven zijn en kent twee typen: type I (functioneel defect) en type II (antigenisch defect). De klinische manifestatie is typisch geïsoleerd angio-oedeem, vaak in de orofarynx en het gastro-intestinale stelsel [5](#page=5). > **Tip:** Onthoud dat de regulatie van complement niet alleen bedoeld is om eigen weefsels te beschermen, maar ook om te voorkomen dat de krachtige lytische en inflammatoire effecten van het systeem 'op hol slaan' en onnodige schade aanrichten. > **Voorbeeld:** Een patiënt met een deficiëntie in C5 kan ernstige infecties met Gram-negatieve bacteriën oplopen omdat de vorming van het MAC, essentieel voor de lyse van deze pathogenen, onmogelijk is. Daarentegen kan een deficiëntie in C1-INH leiden tot chronische, oncontroleerbare activatie van het kinine-systeem, wat de oedeemvorming veroorzaakt. --- # Complementdeficiënties Complementdeficiënties omvatten aangeboren en verworven tekorten in componenten van het complementsysteem, met diverse pathologische gevolgen zoals infecties, auto-immuunziekten en angio-neurotisch oedeem [5](#page=5). ### 4.1 Soorten complementdeficiënties Complementdeficiënties kunnen worden onderverdeeld in aangeboren en verworven vormen [5](#page=5). #### 4.1.1 Aangeboren deficiënties * Aangeboren deficiënties zijn doorgaans het gevolg van een tekort aan één specifieke component van het complement [5](#page=5). * Ze worden meestal autosomaal recessief overgeërfd [5](#page=5). #### 4.1.2 Verworven deficiënties * Verworven deficiënties leiden vaak tot tekorten aan meerdere complementcomponenten [5](#page=5). * Deze deficiënties ontstaan door een verhoogd verbruik van componenten, bijvoorbeeld door immuuncomplexen (CIC), auto-antilichamen (AIZ) of cytotoxische antilichamen [5](#page=5). * Infecties kunnen ook bijdragen aan het verbruik van complement [5](#page=5). * Het splitproduct C3d kan als indicator dienen voor de activiteit van het complement [5](#page=5). ### 4.2 Pathologieën geassocieerd met complementdeficiënties Verschillende pathologieën kunnen gerelateerd zijn aan complementdeficiënties [5](#page=5). * **Pyogene infecties:** Deficiënties in componenten die essentieel zijn voor de vorming van het membraan aanvalscomplex (MAC) verhogen de vatbaarheid voor infecties door pyogene bacteriën [5](#page=5). * Met name infecties met *Neisseria* sp. worden geassocieerd met deficiënties in de MAC-componenten C5, C6, C7, C8 of C9 [5](#page=5). * **Auto-immuunziekten:** Deficiënties in vroege componenten van de klassieke route, zoals C1, C4 en C2, worden geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten, waaronder Systemische Lupus Erythematodes (SLE). Dit hangt vaak samen met problemen in de klaring van immuuncomplexen [5](#page=5). * **Angio-neurotisch oedeem:** Deficiëntie van de C1-esterase inhibitor (C1 INH) kan leiden tot angio-neurotisch oedeem [5](#page=5). ### 4.3 C1-esterase inhibitor deficiëntie De C1-esterase inhibitor (C1 INH) deficiëntie is een specifieke vorm die leidt tot angio-neurotisch oedeem [5](#page=5). * **Oorzaken:** Deze deficiëntie kan zowel aangeboren (autosomaal dominant overgeërfd) als verworven zijn [5](#page=5). * **Typen:** Er worden twee typen onderscheiden [5](#page=5): * **Type I:** Gekenmerkt door een functioneel tekort aan C1 INH [5](#page=5). * **Type II:** Gekenmerkt door een antigenisch tekort, waarbij de hoeveelheid C1 INH wel aanwezig is, maar deze niet functioneel is [5](#page=5). * **Klinische presentatie:** Het voornaamste klinische symptoom is geïsoleerd angio-oedeem, wat zich kan manifesteren in de orofarynx en het gastro-intestinale stelsel [5](#page=5). ### 4.4 Regulerende factoren van het complement Factoren H en I spelen een cruciale rol in de regulatie van het complementsysteem [5](#page=5). * **Factor H:** Reguleert de activiteit van C3b en de alternatieve pathway convertase [5](#page=5). * **Factor I:** * Klieft C3b tot C3c en C3d [5](#page=5). * Klieft ook C4b [5](#page=5). > **Tip:** Begrijp de link tussen specifieke complementcomponent deficiënties en de bijbehorende ziektebeelden. De vroege componenten (C1, C4, C2) zijn belangrijk voor de klassieke route en de klaring van immuuncomplexen, wat hun rol bij auto-immuunziekten verklaart. De MAC-componenten (C5-C9) zijn cruciaal voor het bestrijden van bacteriële infecties. C1 INH is specifiek betrokken bij het voorkomen van ongewenste activering die leidt tot angio-oedeem. > **Tip:** De aangeboren en verworven vormen van deficiënties hebben verschillende onderliggende oorzaken en gevolgen, wat belangrijk is om te onthouden voor diagnostiek en behandeling. Verworven deficiënties zijn vaak een gevolg van overmatig gebruik of destructie van componenten. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Complementsysteem | Een systeem van ongeveer 30 plasma-eiwitten en factoren dat behoort tot het aangeboren immuunsysteem en een rol speelt bij de afweer tegen micro-organismen door middel van antimicrobiële en pro-inflammatoire werking. | | Aangeboren immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat niet-specifiek werkt en zonder voorafgaande blootstelling aan een agens direct in actie kan komen ter bescherming van het lichaam. | | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat specifiek reageert op bepaalde antigenen en een geheugen opbouwt na eerdere blootstelling, wat leidt tot een snellere en effectievere respons bij herinfectie. | | Humoraal compartiment | Verwijst naar de vloeibare delen van het lichaam, zoals bloed en lymfe, waarin oplosbare componenten zoals antilichamen en complementfactoren circuleren. | | Antimicrobiële werking | De eigenschap van stoffen om micro-organismen zoals bacteriën, virussen en schimmels te doden of hun groei te remmen. | | Pro-inflammatoire werking | De eigenschap van stoffen om een ontstekingsreactie te bevorderen, wat essentieel is voor de afweer maar ook schadelijk kan zijn bij overmatige activatie. | | Zymogenen | Inactieve voorlopers van enzymen die pas actief worden na specifieke proteolytische modificaties, zoals de componenten van het complementsysteem die via een cascade-reactie worden geactiveerd. | | Proteolyse | Het proces waarbij eiwitten worden gesplitst door enzymen (proteasen) in kleinere peptiden. | | Cascade reactie | Een reeks opeenvolgende chemische reacties waarbij het product van één reactie de katalysator is voor de volgende reactie, wat leidt tot een versterking van het signaal. | | Nomenclatuur | Het systeem van benamingen voor de verschillende componenten en fragmenten van het complementsysteem, zoals C1 tot C9 en de fragmenten a en b. | | Klassieke route | Een van de activatiewegen van het complementsysteem, die wordt geïnitieerd door de binding van complementcomponenten aan antilichamen die aan een agens gebonden zijn. | | Alternatieve route | Een activatieweg van het complementsysteem die niet afhankelijk is van antilichamen en direct kan worden geactiveerd door bepaalde oppervlaktestructuren op pathogenen. | | Mannose-bindende lectine (MBL) route | Een activatieweg van het complementsysteem die gelijkenissen vertoont met de klassieke route, maar wordt geïnitieerd door de binding van MBL aan koolhydraten op het oppervlak van micro-organismen. | | CRP (C-reactief proteïne) | Een acuutfase-eiwit dat geproduceerd wordt in de lever als reactie op ontsteking en kan helpen bij de activatie van het complementsysteem door te binden aan pathogenen. | | C3-convertase | Een enzymcomplex dat verantwoordelijk is voor de splitsing van C3 in zijn actieve fragmenten C3a en C3b, een cruciale stap in de amplificatiefase van complementactivatie. | | C5-convertase | Een enzymcomplex dat verantwoordelijk is voor de splitsing van C5 in zijn actieve fragmenten C5a en C5b, wat leidt tot de vorming van het Membrane Attack Complex (MAC). | | Membrane Attack Complex (MAC) | Een complex van complementcomponenten (C5b-C9) dat zich in het membraan van een doelcel poreert en leidt tot cellysis (celvernietiging). | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen zoals C3b, waardoor ze gemakkelijker herkend en gefagocyteerd (opgenomen en verteerd) kunnen worden door immuuncellen. | | Anafylatoxines | Kleine complementfragmenten (C3a, C4a, C5a) die biologische effecten veroorzaken zoals vasodilatatie, toename van de vasculaire permeabiliteit, en degranulatie van mestcellen en basofielen. | | Chemotaxis | Het proces waarbij immuuncellen worden aangetrokken naar een locatie van ontsteking of infectie door chemische signalen, waaronder complementfragmenten zoals C5a. | | Complementreceptoren | Receptoren op het oppervlak van immuuncellen en andere cellen die specifieke complementcomponenten binden, wat leidt tot celactivatie, fagocytose of andere cellulaire responsen. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, pathogenen of celresten opnemen en afbreken. | | Circulerende immuuncomplexen (CIC) | Complexen die bestaan uit antigenen en antilichamen die in de bloedbaan circuleren en kunnen neerslaan in weefsels, wat leidt tot ontsteking en schade. | | Angio-neurotisch oedeem | Een ernstige zwelling veroorzaakt door verhoogde vasculaire permeabiliteit, vaak geassocieerd met deficiënties in de C1-esterase inhibitor. | | C1-esterase inhibitor (C1 INH) | Een belangrijke regulator van het complementsysteem en het kininesysteem, die de activiteit van C1r, C1s en MASP remt. |