3) Ontsteking.pdf

# Ontsteking: algemeen en fasen Hier is een samenvatting over "Ontsteking: algemeen en fasen", bedoeld als studiemateriaal. ## 1. Ontsteking: algemeen en fasen Ontsteking is een lokale reactie van gevasculeerd weefsel op schadelijke stimuli, die zich doorgaans in vier fasen voltrekt. ### 1.1 Algemene principes van ontsteking Ontsteking treedt op in gevasculeerd weefsel. Dit vereist endotheelactivatie. Niet-gevasculeerd weefsel, zoals bij prothesen, kan daardoor geen ontsteking ontwikkelen. De lokale reactie verloopt in vier fasen [1](#page=1). ### 1.2 De vier fasen van acute ontsteking De acute ontsteking wordt gekenmerkt door vier opeenvolgende fasen [1](#page=1): * **1. Hyperemie (doorbloedingsverandering)** * Deze fase wordt gekenmerkt door vaatverwijding [1](#page=1). * Dit leidt tot een verhoogde bloedtoevoer naar het aangedane gebied [1](#page=1). * De uitkomst hiervan is **calor** (warmte) en **rubor** (roodheid) [1](#page=1). * Er is sprake van extravasatie van een transudaat, een vochtige, eiwitarme vloeistof [1](#page=1). * **2. Exsudatie (vocht- en eiwitverlies)** * In deze fase neemt de vaatpermeabiliteit toe [1](#page=1). * Dit resulteert in de passage van eiwitrijk exsudaat vanuit de bloedbaan naar het omliggende weefsel [1](#page=1). * De klinische kenmerken die hierbij horen zijn **tumor** (zwelling), **dolor** (pijn) en **functio laesa** (functieverlies) [1](#page=1). * **3. Infiltratie (celmigratie)** * Dit is de fase waarin leukocyten (witte bloedcellen), voornamelijk neutrofielen en monocyten, vanuit de bloedbaan naar het ontstoken weefsel migreren [1](#page=1). * Dit proces, bekend als diapedese, wordt gefaciliteerd door adhesiemoleculen [1](#page=1) [2](#page=2). * **4. Reparatie (herstel)** * Deze fase omvat het herstel van het beschadigde weefsel [1](#page=1). * De uitkomsten kunnen variëren van volledige resolutie (restitutio ad integrum) zonder restletsels, tot genezing door fibrose waarbij bindweefsel wordt gevormd [3](#page=3). * Indien opruiming niet succesvol is, kan chronische ontsteking ontstaan [3](#page=3). ### 1.3 Endotheelactivatie bij acute ontsteking Endotheelactivatie is cruciaal voor de vroeze stadia van acute ontsteking en kan op twee manieren plaatsvinden [2](#page=2): * **Type I-endotheelactivatie:** * Dit proces verloopt zeer snel, omdat de betrokken moleculen reeds aanwezig zijn [2](#page=2). * PAMP's (Pathogen-Associated Molecular Patterns) en DAMP's (Damage-Associated Molecular Patterns) activeren mestcellen, die histamine vrijgeven [2](#page=2). * Dit leidt tot vasodilatatie, verhoogde permeabiliteit en de migratie van leukocyten [2](#page=2). * **Fase 1:** Selectines op endotheel en leukocyten faciliteren de primaire adhesie [2](#page=2). * **Fase 2:** Integrines op leukocyten en immuunglobulinen op endotheel zorgen voor secundaire adhesie, waarna vocht en cellen het vaatbed verlaten (exsudaat) [2](#page=2). * **Type II-endotheelactivatie:** * Dit proces is langzamer en vereist inductie van genen [2](#page=2). * PAMP's en DAMP's activeren dendritische cellen en macrofagen, die pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 en TNF$\alpha$ vrijgeven [2](#page=2). * De uitkomst is vergelijkbaar met Type I: vasodilatatie, exsudaatvorming en leukocytenmigratie [2](#page=2). #### 1.3.1 Adhesiemoleculen en celmigratie Adhesiemoleculen spelen een sleutelrol bij primaire en secundaire adhesie, diapedese en celmigratie [2](#page=2). * Bij acute ontsteking migreren voornamelijk neutrofielen en monocyten [2](#page=2). * Bij chronische ontsteking zijn lymfocyten prominent aanwezig [2](#page=2). * Lymfocyten recirculeren via hoog-endotheliale venulen, wat specifiekere adhesiemoleculen vereist [2](#page=2). * Adhesiemoleculen zijn ook essentieel voor communicatie tussen dendritische cellen/antigeenpresenterende cellen en T-cellen (SMAC), en tussen T- en B-cellen [2](#page=2). ### 1.4 Kenmerken van acute versus chronische ontsteking | Kenmerk | Acute ontsteking | Chronische ontsteking | | :-------------------------- | :---------------------------------------------- | :------------------------------------------------- | | Ontstaanstijd | Seconden/minuten tot uren/dagen | Dagen/weken | | Sturende moleculen | Histamine (mestcel) | Pro-inflammatoire cytokines (IL-1, TNF$\alpha$) en chemokinen (MF, cDC) | | Endotheelactivatie | Type I (zeer snel) | Type II (langzamer) | | Cellulair infiltraat | Neutrofielen | Monocyten/macrofagen, lymfocyten (zelden neutrofielen) | | Weefselbeschadiging/fibrose | Meestal mild en beperkt | Kan ernstig en progressief zijn | | Lokale/systemische verschijnselen | Prominent | Minder prominent | ### 1.5 Factoren die lokale en algemene symptomen beïnvloeden Verschillende moleculen dragen bij aan de symptomen van ontsteking [4](#page=4): * **Histamine en serotonine:** * Histamine wordt vrijgegeven door mestcellen en basofielen en veroorzaakt vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit. Het kan IgE-afhankelijk of -onafhankelijk geactiveerd worden [4](#page=4). * Serotonine, afkomstig van mestcellen en bloedplaatjes, heeft vergelijkbare functies als histamine [4](#page=4). * **Platelet Activating Factor (PAF):** * PAF activeert bloedplaatjes en draagt bij aan ontsteking [4](#page=4). * **Arachidonzuurmetabolieten:** * Deze metabolieten, waaronder prostaglandines en tromboxanen, spelen een rol bij bloedplaatjesfunctie, maagslijmvliessecretie, nierperfusie en temperatuurregulatie [4](#page=4). * Ze ontstaan via het cyclo-oxygenase (COX) pad [4](#page=4). * Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) remmen de COX-enzymen. Dit kan leiden tot bijwerkingen zoals maagzweren, verstoorde nierperfusie en bloedingsproblemen [4](#page=4) [5](#page=5). * NSAID's kunnen ook de productie van leukotriënen verhogen, wat kan leiden tot bronchoconstrictie [5](#page=5). * COX-1 is constitutief aanwezig, terwijl COX-2 inflammatoir geïnduceerd is. Selectieve COX-2 inhibitoren remmen specifiek COX-2 om bijwerkingen te verminderen [5](#page=5). * **Tip:** Corticosteroïden en klassieke ontstekingsremmers mogen niet gecombineerd worden vanwege verhoogde bijwerkingen [5](#page=5). * **Plasma-enzymsystemen:** * **Complement:** Draagt bij aan de immuunrespons door cellysis (MAC), opsonisatie en het vrijgeven van anafylatoxines [2](#page=2). * **Stolling/fibrinolyse:** Betrokken bij immobilisatie van pathogenen en activatie van bloedplaatjes en endotheel [2](#page=2). * **Kinine/contactsysteem:** Genereert bradykinine/kalkidine, wat leidt tot vasodilatatie [2](#page=2). ### 1.6 Algemene symptomen van ontsteking Algemene symptomen worden veroorzaakt door centrale effecten van cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF$\alpha$ [3](#page=3): * **Koorts:** Geïnduceerd door PGE2, met IL-1 en TNF$\alpha$ als pyrogeen [3](#page=3). * **Anorexie, malaise, moeheid en slaperigheid:** Indicatoren van verminderd energieverbruik [3](#page=3). * **Leverproductie van acute-fase eiwitten:** Stimulatie door IL-6 leidt tot de synthese van eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP) en Serum Amyloid A (SAA) [3](#page=3). * **CRP:** Bindt fosforylcholine, fungeert als opsonine en activeert het complementsysteem [3](#page=3). * **SAA:** Bindt TLR's en kan bijdragen aan amyloïdose [3](#page=3). * **Beenmergstimulatie:** IL-1, IL-6 en TNF$\alpha$ kunnen leiden tot leukocytose, trombocytose en anemie [3](#page=3). ### 1.7 Reparatiemechanismen en chronische ontsteking * **Complete resolutie (restitutio ad integrum):** Volledig herstel zonder restletsels [3](#page=3). * **Genezing door fibrose:** Vervanging van exsudaat of weefselschade door bindweefsel, waarbij M2-macrofagen, fibroblasten en angiogenese een rol spelen. M2-macrofagen zijn anti-inflammatoir en bevorderen herstel, terwijl M1-macrofagen pro-inflammatoir en antigeenpresenterend zijn [3](#page=3). * **Chronische ontsteking:** Kan optreden wanneer opruiming niet lukt [3](#page=3). * Kan gepaard gaan met de vorming van granulomen (met monocyten/macrofagen, plasma- en T-lymfocyten, maar zonder neutrofielen) [3](#page=3). * Granulomen kunnen verkazend of niet-verkazend zijn [3](#page=3). * Bij aanhoudende weefselschade en herstel kan chronische ontsteking ontstaan, zoals bij tuberculose of amyloïdose [3](#page=3). ### 1.8 Samenvatting van de belangrijkste aspecten Ontsteking manifesteert zich via lokale en algemene symptomen. Lokaal doorloopt het vier fasen: hyperemie, exsudatie, infiltratie en reparatie. Kernprocessen zijn endotheelactivatie door histamine en cytokines (TNF$\alpha$, IL-1), leidend tot vasodilatatie, verhoogde permeabiliteit en celmigratie. De drie belangrijke plasma-enzymsystemen (complement, stolling/fibrinolyse, kinine) dragen bij aan het ontstekingsproces. NSAID's werken door het blokkeren van arachidonzuurmetabolieten via COX-inhibitie, maar hebben geen effect op histamine en cytokines. De symptomen calor, rubor, tumor, dolor en functio laesa zijn direct gerelateerd aan deze fasen [6](#page=6). --- # Endotheelactivatie en celmigratie bij ontsteking Endotheelactivatie speelt een cruciale rol in de ontstekingsreactie door vasodilatatie, verhoogde vaatpermeabiliteit en de migratie van leukocyten te faciliteren [1](#page=1) [2](#page=2). ### 2.1 Types van endotheelactivatie bij ontsteking Er worden twee hoofdtypen endotheelactivatie onderscheiden, die ondanks verschillende mechanismen en tijdsverlopen, leiden tot dezelfde uitkomst: vasodilatatie, verhoogde permeabiliteit en diapedese van leukocyten [2](#page=2). #### 2.1.1 Type I-endotheelactivatie Dit type activatie treedt zeer snel op, waarbij de componenten reeds aanwezig zijn en direct geactiveerd kunnen worden [2](#page=2). * **Activatoren:** Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) en Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) activeren mestcellen [2](#page=2). * **Mediator:** Histamine wordt vrijgezet door mestcellen [2](#page=2). * **Mechanisme en Uitkomst:** * **Vasodilatatie:** Verwijding van bloedvaten, wat bijdraagt aan de roodheid (rubor) en warmte (calor) van de ontsteking [1](#page=1) [2](#page=2). * **Verhoogde permeabiliteit:** Resulteert in de extravasatie van vocht en eiwitten, wat leidt tot exsudaat (tumor) en druk op zenuwuiteinden (dolor) [1](#page=1) [2](#page=2). * **Celmigratie (diapedese):** Betreft de migratie van leukocyten door de endotheelwand [1](#page=1) [2](#page=2). * **Fase 1: Primaire adhesie:** Gemedieerd door selectines, die aanwezig zijn op zowel het endotheel als de witte bloedcellen (WBC) [2](#page=2). * **Fase 2: Secundaire adhesie:** Gemedieerd door integrines (op leukocyten/lymfocyten) en de immunoglobuline superfamilie (op endotheel). Deze stap faciliteert de stevige binding van cellen aan het endotheel [2](#page=2). #### 2.1.2 Type II-endotheelactivatie Dit type activatie is langzamer en vereist de inductie van genexpressie [2](#page=2). * **Activatoren:** PAMPs en DAMPs activeren dendritische cellen en macrofagen [2](#page=2). * **Mediator:** Pro-inflammatoire cytokines, zoals Interleukine-1 (IL-1) en Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF$\alpha$), en chemokinen worden geproduceerd [1](#page=1) [2](#page=2). * **Mechanisme en Uitkomst:** * **Vasodilatatie:** Vergelijkbaar met Type I [2](#page=2). * **Verhoogde permeabiliteit:** Gelijk aan Type I, leidend tot exsudaat [2](#page=2). * **Celmigratie (diapedese):** Ook hierbij is celmigratie naar de ontstoken weefsels essentieel [2](#page=2). ### 2.2 Celmigratie (diapedese) en adhesiemoleculen Diapedese is het proces waarbij leukocyten vanuit de bloedbaan naar het ontstoken weefsel migreren. Dit proces is afhankelijk van specifieke adhesiemoleculen en verschilt enigszins afhankelijk van het type ontstekingscel en het type ontsteking [2](#page=2). * **Acute ontsteking:** Gekenmerkt door de migratie van neutrofielen en monocyten [1](#page=1) [2](#page=2). * **Chronische ontsteking:** Gekenmerkt door de migratie van monocyten/macrofagen en lymfocyten [1](#page=1) [2](#page=2). * **Lymfocyten recirculatie:** Lymfocyten vertonen een specifieke vorm van recirculatie, waarbij ze via hoog-endotheliale venulen (HEVs) migreren. Dit proces maakt gebruik van specifieke adhesiemoleculen [2](#page=2). * **Rol van adhesiemoleculen:** Adhesiemoleculen zijn betrokken bij diverse cruciale processen, waaronder: * Acute en chronische ontsteking [2](#page=2). * Lymfocyten recirculatie (via HEVs) [2](#page=2). * Communicatie tussen dendritische cellen (antigeenpresenterende cellen) en T-cellen (SMAC - Supramolecular Activation Complex) [2](#page=2). * Communicatie tussen T- en B-cellen [2](#page=2). > **Tip:** Het begrip van de verschillende adhesiemoleculen en hun rol in de interactie tussen endotheel en leukocyten is essentieel voor het begrijpen van celmigratie bij ontsteking en immuunrespons. ### 2.3 Relatie met ontstekingsfasen De endotheelactivatie en daaruit voortvloeiende celmigratie zijn integraal onderdeel van de fasen van lokale ontsteking: * **Hyperemie:** Begint met vasodilatatie, een directe uitkomst van endotheelactivatie [1](#page=1). * **Exsudatie:** Gevolgd door een toename in permeabiliteit, eveneens een gevolg van endotheelactivatie, wat leidt tot exsudaat [1](#page=1). * **Infiltratie:** Het proces van celmigratie (diapedese) zorgt voor de instroom van leukocyten in het weefsel [1](#page=1). ### 2.4 Vergelijking acute en chronische ontsteking | Kenmerk | Acute ontsteking | Chronische ontsteking | | :---------------------- | :----------------------------------------------------- | :--------------------------------------------------------------------------------- | | Snelheid | Supersnel tot Snel | Langzaam (uren/dagen tot dagen/weken) | | Sturende moleculen | Histamine (mestcel) | Pro-inflammatoire cytokines (IL-1, TNF$\alpha$) en chemokinen (MF, cDC) | [1](#page=1) [2](#page=2). | Endotheelactivatie | Type I | Type II | [1](#page=1) [2](#page=2). | Ontstaan | Seconden/minuten | Uren/dagen tot Dagen/weken | [1](#page=1). | Cellulair infiltraat | Neutrofielen | Monocyten/macrofagen, lymfocyten (geen neutrofielen) | [1](#page=1). | Weefselbeschadiging | Meestal mild en beperkt | Kan ernstig en progressief zijn | | Lokale/systemische | Prominent | Minder prominent | --- # Mechanismen van lokale en algemene symptomen bij ontsteking Dit onderwerp onderzoekt de moleculaire producten en plasma-enzymsystemen die ten grondslag liggen aan de lokale en algemene symptomen van ontsteking. ### 3.1 Moleculaire mediatoren van ontsteking Lokale en algemene ontstekingssymptomen worden veroorzaakt door een reeks moleculaire producten die vrijkomen tijdens de ontstekingsreactie. Deze mediatoren kunnen worden onderverdeeld in verschillende categorieën, waaronder vasoactieve amines, arachidonzuurmetabolieten en plasma-enzymsystemen [4](#page=4). #### 3.1.1 Vasoactieve amines: histamine en serotonine Histamine en serotonine zijn belangrijke mediatoren die bijdragen aan de vroege stadia van lokale ontsteking [4](#page=4). * **Histamine:** * **Bron:** Wordt voornamelijk vrijgegeven door mestcellen en basofielen [4](#page=4). * **Functie:** Activeert H1-receptoren, wat leidt tot vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Dit draagt bij aan de symptomen van roodheid (rubor) en zwelling (tumor). Het veroorzaakt ook de contractie van endotheelcellen, wat de doorlaatbaarheid verder vergroot. Histamine kan ook de contractie van gladde spieren stimuleren [4](#page=4) [6](#page=6). * **Activatie:** Mestcellen en basofielen kunnen IgE-onafhankelijk worden geactiveerd door anafylatoxines, PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) en cytokines van monocyten, of IgE-afhankelijk [4](#page=4). * **Serotonine:** * **Bron:** Wordt geproduceerd door mestcellen en bloedplaatjes [4](#page=4). * **Functie:** De functies van serotonine zijn vergelijkbaar met die van histamine [4](#page=4). * **Activatie:** Serotonine wordt vrijgegeven onder invloed van Platelet Activating Factor (PAF) en tijdens coagulatie [4](#page=4). #### 3.1.2 Arachidonzuurmetabolieten Arachidonzuurmetabolieten, waaronder prostaglandines, tromboxanen en leukotriënen, spelen een cruciale rol bij het mediëren van zowel lokale als algemene ontstekingssymptomen [4](#page=4). * **Bron en Synthese:** Arachidonzuur wordt vrijgemaakt uit membraanfosfolipiden door de activering van fosfolipase A2. Dit vrije arachidonzuur kan vervolgens worden gemetaboliseerd via twee belangrijke paden [4](#page=4): * **Cyclo-oxygenase (COX) pathway:** Produceert prostaglandines en tromboxanen [4](#page=4). * **5-lipoxygenase pathway:** Produceert 5-HPETE, een precursor voor leukotriënen [4](#page=4). * **Prostaglandines en Tromboxanen:** * **Functie:** Ze zijn essentieel voor homeostase, met name voor de bloedplaatjesfunctie (tromboxaan), de secretie van maagslijmvlies, nierperfusie en het resetten van de hypothalamus om koorts te veroorzaken. Prostaglandines kunnen door mestcellen worden geproduceerd [4](#page=4). * **Invloed op ontsteking:** De synthese van prostaglandines wordt onderdrukt door niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zoals ibuprofen. De remming van COX-enzymen, zoals COX-1 en COX-2, resulteert in minder prostaglandines, wat bijdraagt aan de ontstekingsremmende werking van NSAID's [4](#page=4) [5](#page=5). * **Koortsremming:** PGD2-synthese wordt onderdrukt door NSAID's, waardoor het resetten van de hypothalamus en koorts wordt voorkomen [5](#page=5). * **Leukotriënen:** * **Ontstaan:** Wanneer de COX-pathway wordt geremd, kan er een toename zijn in de productie van 5-HPETE, wat leidt tot verhoogde leukotriënenproductie [5](#page=5). * **Effecten:** Een overmaat aan leukotriënen kan leiden tot luchtwegvernauwing (bronchospasme), urticaria (netelroos) en angio-oedeem [5](#page=5). * **COX Iso-enzymen:** * **COX-1:** Constitutief aanwezig in veel weefsels [5](#page=5). * **COX-2:** Een inflammatoir geïnduceerd oxygenase [5](#page=5). * **NSAID's en Bijwerkingen:** * **Bijwerkingen:** Door de remming van COX (zowel COX-1 als COX-2) door NSAID's, kunnen bijwerkingen optreden zoals maagzweren, verstoorde renale perfusie en bloedingsneigingen door de verminderde trombocytenaggregatie [5](#page=5). * **Niet-selectieve COX-inhibitoren:** Remmen zowel COX-1 als COX-2 [5](#page=5). * **Selectieve COX-2 inhibitoren:** Remmen selectief COX-2 [5](#page=5). * **Preferentiële COX-2 inhibitoren:** Zoals meloxicam, remmen voornamelijk COX-2 en verminderen de overloop naar de lipoxygenase pathway [5](#page=5). * **Bijwerkingen van COX-2 inhibitoren:** Kunnen leiden tot zoutretentie en zijn duurder [5](#page=5). * **Combinatie-interventies:** * **Tip:** Het combineren van corticosteroïden en klassieke ontstekingsremmers wordt afgeraden vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen [5](#page=5). #### 3.1.3 Platelet Activating Factor (PAF) Platelet Activating Factor (PAF) is een fosfolipide mediatie die een breed scala aan ontstekingsreacties induceert, waaronder vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit, chemotaxis van neutrofielen en de activatie van bloedplaatjes [4](#page=4). ### 3.2 Plasma-enzymsystemen Naast cellulaire mediatoren, spelen drie belangrijke plasma-enzymsystemen een cruciale rol bij het mediëren van ontstekingsreacties en het veroorzaken van lokale en algemene symptomen [4](#page=4). #### 3.2.1 Complement systeem Het complement systeem is een cascade van plasma-eiwitten die een sleutelrol speelt in de aangeboren immuniteit en ontsteking [4](#page=4). * **Functie:** Activatie van het complement systeem leidt tot de productie van anafylatoxines (bv. C3a, C5a) die mestceldegranulatie en histaminevrijgave bevorderen, wat resulteert in vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit. C5a is ook een krachtige chemoattractant voor neutrofielen. De vorming van het membrane attack complex (MAC) leidt tot cellysis. CRP kan complementactivatie initiëren via C1q [3](#page=3) [4](#page=4). #### 3.2.2 Stolling en fibrinolyse systeem De stolling- en fibrinolyse systemen zijn nauw verweven met het ontstekingsproces [4](#page=4). * **Functie:** Trombine, een sleutelenzym in de stolling, kan de activering van bloedplaatjes stimuleren, wat leidt tot de afgifte van serotonine. De vorming van fibrine, een product van de stolling, draagt bij aan de exudatie en kan een matrix vormen voor celmigratie tijdens weefselherstel. Fibrinolyse zorgt voor het opruimen van fibrinekluens en is een onderdeel van het herstelproces [3](#page=3) [4](#page=4). #### 3.2.3 Kinine systeem (contact systeem) Het kinine systeem, ook bekend als het contact systeem, is betrokken bij een verscheidenheid aan fysiologische processen, waaronder ontsteking en bloeddrukregulatie [4](#page=4). * **Functie:** Factor XII (Hageman factor) activeert het kinine systeem. Dit leidt tot de vorming van bradykinine, een peptide dat vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit en pijn veroorzaakt. Bradykinine draagt bij aan de lokale symptomen van roodheid, zwelling en pijn (dolor) [4](#page=4) [6](#page=6). ### 3.3 Algemene symptomen van ontsteking Algemene symptomen van ontsteking zijn systemische reacties van het lichaam op infectie of letsel, vaak gemedieerd door cytokines die vanuit de ontstekingshaard naar de circulatie diffunderen [3](#page=3). * **Centrale effecten:** Cytokines zoals Interleukine-1 (IL-1), Interleukine-6 (IL-6) en Tumor Necrosis Factor-alfa (TNFα) kunnen centrale effecten uitoefenen [3](#page=3). * **Koorts:** IL-1 en TNFα werken als pyrogenen en stimuleren de productie van Prostaglandine E2 (PGE2) in de hypothalamus, wat leidt tot koorts (calor) [3](#page=3). * **Anorexie, Malaise, Moeheid:** Deze algemene gevoelens van ziek zijn, verminderde eetlust en slaperigheid zijn ook geassocieerd met de actie van deze cytokines, waarschijnlijk als gevolg van veranderingen in het energieverbruik en metabolische pathways [3](#page=3). * **Acute fase reactie:** * **Positieve acute fase eiwitten:** IL-6 stimuleert de lever tot de synthese van positieve acute fase eiwitten. Dit omvat C-reactief proteïne (CRP) en Serum Amyloid-A (SAA) [3](#page=3). * **CRP:** Kan fosforylcholine binden (voorkomend op bacteriën zoals pneumokokken) en fungeert als opsonine in het aangeboren immuunsysteem. Het kan ook complementactivatie induceren via C1q en wordt beschouwd als pro-inflammatoir [3](#page=3). * **SAA:** Bindt aan Toll-like receptors (TLRs). Er is een verband tussen SAA en amyloïdose, een aandoening waarbij amyloïde eiwitten zich ophopen in organen zoals de nieren en het hart [3](#page=3). * **Effecten op beenmerg:** IL-1, IL-6 en TNFα hebben een stimulerend effect op het beenmerg, wat leidt tot veranderingen in de bloedcelproductie [3](#page=3). * **Leukocytose:** Verhoogd aantal witte bloedcellen, voornamelijk neutrofielen, als reactie op infectie of ontsteking. * **Trombocytose:** Verhoogd aantal bloedplaatjes. * **Anemie:** Ontsteking kan leiden tot chronische anemie door verschillende mechanismen, waaronder verminderde ijzerbeschikbaarheid. ### 3.4 Integratie van mechanismen en symptomen De lokale ontstekingsreactie omvat vier fasen: hyperemie, exsudatie, infiltratie en reparatie. Deze fasen zijn direct gekoppeld aan de vrijlating van de hierboven beschreven mediatoren [6](#page=6). * **Hyperemie (roodheid - rubor, warmte - calor):** Veroorzaakt door vasodilatatie gemedieerd door histamine, prostaglandines en bradykinine [4](#page=4). * **Exsudatie (zwelling - tumor):** Verhoogde vasculaire permeabiliteit, mede door histamine, leukotriënen en complementfactoren [4](#page=4) [5](#page=5). * **Infiltratie (pijn - dolor, functio laesa):** Migratie van immuuncellen (neutrofielen, macrofagen) naar de ontstekingshaard, gestimuleerd door chemoattractanten zoals C5a en leukotriënen. Pijn wordt veroorzaakt door chemische mediatoren (o.a. bradykinine, prostaglandines) die nociceptoren prikkelen [6](#page=6). * **Werking van ontstekingsremmers:** NSAID's werken door het blokkeren van arachidonzuurmetabolieten via COX-inhibitie, wat de lokale ontstekingssymptomen vermindert. Ze hebben echter geen significant effect op histamine en cytokines [6](#page=6). * **Chronische ontsteking en reparatie:** Wanneer acute ontsteking niet succesvol wordt opgeruimd, kan chronische ontsteking ontstaan. Dit kan leiden tot de vorming van granulomen en vindt plaats in de reparatiefase, waarbij fibroblasten, endotheelcellen en M2-macrofagen betrokken zijn bij weefselherstel door fibrose [3](#page=3). > **Tip:** Het begrijpen van de specifieke mediatoren en hun effecten is essentieel om de werking van ontstekingsremmers en de ontwikkeling van ontstekingssymptomen te verklaren. Denk aan de link tussen prostaglandines en koorts/pijn, en tussen leukotriënen en bronchospasme. --- # Reparatie en chronische ontsteking Dit gedeelte beschrijft de verschillende manieren waarop weefsel herstelt na ontsteking, inclusief de mogelijkheden van volledige resolutie of genezing door fibrose, en introduceert de kenmerken van chronische ontsteking, zoals de vorming van granulomen. ### 4.1 De fasen van weefselherstel na ontsteking Na een ontstekingsproces kan weefselherstel op verschillende manieren verlopen. De uitkomst hangt af van de aard van de schade en de efficiëntie van het opruimingsproces. De belangrijkste uitkomsten zijn complete resolutie en genezing door fibrose [3](#page=3). #### 4.1.1 Complete resolutie (restitutio ad integrum) Dit is het meest ideale scenario waarbij de ontsteking volledig wordt opgeheven en het weefsel zonder blijvende schade herstelt. Dit betekent dat alle ontstekingsmediatoren zijn opgeruimd en dat de oorspronkelijke weefselstructuur en functie volledig zijn hersteld [3](#page=3). #### 4.1.2 Genezing door fibrose Wanneer een volledige opruiming van ontstekingsmateriaal of weefselschade niet mogelijk is, treedt genezing door fibrose op. Hierbij wordt het ontstoken of beschadigde weefsel vervangen door bindweefsel. Dit proces wordt gekenmerkt door de activiteit van [3](#page=3): * **M2 macrofagen:** Deze macrofaagvariant is anti-inflammatoir en speelt een cruciale rol in het herstelproces [3](#page=3). * **Fibroblasten:** Deze cellen produceren collageen en andere componenten van het bindweefsel, wat leidt tot de vorming van littekenweefsel [3](#page=3). * **Endotheelcellen:** Deze dragen bij aan angiogenese, de vorming van nieuwe bloedvaten, die nodig zijn voor de toevoer van voedingsstoffen en zuurstof naar het herstellende weefsel [3](#page=3). ### 4.2 Chronische ontsteking Chronische ontsteking ontstaat wanneer het lichaam er niet in slaagt de oorzaak van de ontsteking volledig op te ruimen. Dit proces kan soms direct ontstaan zonder dat er een duidelijke voorafgaande acute ontsteking is geweest [3](#page=3). #### 4.2.1 Granuloomvorming Een kenmerkend aspect van chronische ontsteking is de vorming van een granuloom. Een granuloom is een georganiseerde structuur die bestaat uit macrofagen (vaak georganiseerd in epithelioïde cellen), lymfocyten (voornamelijk T-helpercellen) en plasmacellen. In tegenstelling tot acute ontsteking, waar neutrofielen dominant zijn, ontbreken neutrofielen doorgaans in een granuloom [3](#page=3). #### 4.2.2 Soorten granulomen Granulomen worden anatomopathologisch ingedeeld in verkazende en niet-verkazende granulomen. Deze indeling is gebaseerd op de aanwezigheid of afwezigheid van centrale necrose (verkazing) [3](#page=3). #### 4.2.3 Oorzaken en gevolgen van chronische ontsteking Chronische ontsteking wordt vaak geassocieerd met aanhoudende weefselschade en voortdurende pogingen tot herstel. Voorbeelden van aandoeningen die chronische ontsteking en granuloomvorming kunnen veroorzaken zijn tuberculose (TBC) en amyloïdose [3](#page=3). ### 4.3 Algemene symptomen van ontsteking Ontstekingen, zowel acuut als chronisch, kunnen leiden tot algemene symptomen die worden gemedieerd door cytokinen zoals IL-1, IL-6 en TNFα [3](#page=3). #### 4.3.1 Centrale effecten * **Koorts:** Geproduceerd door prostaglandine E2 (PGE2), waarbij IL-1 en TNFα fungeren als pyrogenen die de thermostaat in de hypothalamus beïnvloeden [3](#page=3). * **Anorexie:** Verlies van eetlust [3](#page=3). * **Malaise:** Een algemeen gevoel van onbehagen [3](#page=3). * **Moeheid en slaperigheid:** Dit kan een mechanisme zijn om energieverbruik te verminderen tijdens het herstelproces [3](#page=3). #### 4.3.2 Acute fase eiwitten IL-6 stimuleert de lever tot de synthese van positieve acute fase eiwitten. Twee belangrijke voorbeelden zijn [3](#page=3): * **C-reactief proteïne (CRP):** CRP bindt aan fosforylcholine op oppervlakken van bacteriën zoals pneumokokken. Het fungeert als een opsonine in het aangeboren immuunsysteem en kan complementactivatie induceren via binding aan C1q. CRP wordt beschouwd als pro-inflammatoir [3](#page=3). * **Serumamyloid-A (SAA):** SAA bindt aan Toll-like receptoren (TLR's). Langdurige verhoogde SAA-niveaus kunnen bijdragen aan amyloïdose, een aandoening waarbij abnormale eiwitafzettingen zich ophopen in organen zoals de nieren en het hart [3](#page=3). #### 4.3.3 Effecten op beenmerg Cytokinen zoals IL-1, IL-6 en TNFα hebben ook invloed op het beenmerg, wat kan leiden tot: * **Leukocytose:** Een verhoogd aantal witte bloedcellen, voornamelijk door stimulatie van de productie van monocyten en macrofagen [3](#page=3). * **Trombocytose:** Een verhoogd aantal bloedplaatjes [3](#page=3). * **Anemie:** Bloedarmoede, die kan optreden door verschillende mechanismen gerelateerd aan chronische ontsteking [3](#page=3). ### 4.4 Ontstekingsremmers en hun werking Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) werken door de cyclo-oxygenase (COX) enzymen te remmen, die essentieel zijn voor de synthese van prostaglandines [5](#page=5). #### 4.4.1 COX-enzymen * **COX-1:** Dit enzym is constitutioneel aanwezig in veel weefsels en speelt een rol bij fysiologische processen, zoals de bescherming van het maagslijmvlies en de nierfunctie [5](#page=5). * **COX-2:** Dit enzym wordt vooral geïnduceerd tijdens ontsteking en is verantwoordelijk voor de productie van prostaglandines die ontstekingssymptomen zoals pijn en koorts mediëren [5](#page=5). #### 4.4.2 Werkingsmechanismen en bijwerkingen van NSAID's * **Remming van prostaglandine-synthese:** Door COX te remmen, verminderen NSAID's de productie van prostaglandines. Dit verklaart waarom NSAID's effectief zijn bij het verminderen van koorts (door onderdrukking van PGD2-synthese) en ontstekingssymptomen [5](#page=5). * **Bijwerkingen:** De remming van COX-1 kan leiden tot bijwerkingen zoals maagzweren (door verminderde bescherming van het maagslijmvlies) en problemen met de nierperfusie. Ook kan het bloeden aanhouden na het poetsen van de tanden omdat bloedplaatjesaggregatie beïnvloed wordt [5](#page=5). * **Leukotrieenproductie:** Een belangrijke nevenreactie van COX-remming is een toename van de productie van leukotrieen, aangezien het substraat (arachidonzuur) via een alternatieve route wordt gemetaboliseerd door lipoxygenase. Overmatige leukotrieenproductie kan leiden tot luchtwegvernauwing (bronchospasme), netelroos (urticaria) en angio-oedeem [5](#page=5). #### 4.4.3 Selectieve COX-inhibitoren * **Niet-selectieve COX-inhibitoren:** Deze remmen zowel COX-1 als COX-2 [5](#page=5). * **Selectieve COX-2 inhibitoren:** Deze zijn specifiek ontworpen om COX-2 te remmen en minimaliseren de remming van COX-1, met als doel het verminderen van bijwerkingen gerelateerd aan COX-1. Bijwerkingen van selectieve COX-2 inhibitoren kunnen echter zoutretentie omvatten en ze zijn doorgaans duurder [5](#page=5). * **Preferentiële COX-2 inhibitoren (bv. meloxicam):** Deze remmen voornamelijk COX-2 en geven minder "overloop" naar de lipoxygenase-route, wat leidt tot minder leukotrieenproductie [5](#page=5). > **Tip:** Het is belangrijk om te onthouden dat de remming van fysiologische processen (door COX-1 remming) vaak de oorzaak is van bijwerkingen van NSAID's. #### 4.4.4 Combinatietherapie Het combineren van corticosteroïden met klassieke ontstekingsremmers wordt afgeraden vanwege het verhoogde risico op ernstige bijwerkingen [5](#page=5). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Ontsteking | Een lokale reactie van het lichaam op weefselschade of infectie, gekenmerkt door vasodilatatie, verhoogde vaatpermeabiliteit, en infiltratie van witte bloedcellen. | | Hyperemie | De eerste fase van acute ontsteking, gekenmerkt door verhoogde bloedtoevoer naar het getroffen gebied door vasodilatatie, resulterend in roodheid (rubor) en warmte (calor). | | Exsudatie | De tweede fase van acute ontsteking, waarbij eiwitrijk vocht (exsudaat) door verhoogde vaatpermeabiliteit uit de bloedvaten naar het omliggende weefsel lekt, wat leidt tot zwelling (tumor) en pijn (dolor). | | Infiltratie | De derde fase van acute ontsteking, waarbij ontstekingscellen, voornamelijk neutrofielen en monocyten, vanuit het bloed naar het ontstoken weefsel migreren (diapedese) om pathogenen of beschadigd materiaal op te ruimen. | | Reparatie | De vierde fase van ontsteking, die gericht is op het herstellen van beschadigd weefsel, wat kan leiden tot volledige genezing (restitutio ad integrum) of littekenvorming door fibrose. | | Endotheelactivatie | Het proces waarbij de cellen die de binnenkant van bloedvaten bekleden (endotheelcellen) worden geactiveerd door ontstekingsmediatoren, wat leidt tot verhoogde vaatpermeabiliteit en adhesie van leukocyten. | | Diapedese | Het proces waarbij witte bloedcellen, zoals neutrofielen en monocyten, door de wand van de bloedvaten naar het omliggende weefsel migreren tijdens een ontstekingsreactie. | | PAMPS’s | Pathogen-Associated Molecular Patterns; moleculaire structuren die typisch zijn voor micro-organismen maar niet voor gastheercellen, en die door het immuunsysteem worden herkend om een immuunrespons te activeren. | | DAMP’S | Damage-Associated Molecular Patterns; moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die een immuunrespons kunnen opwekken, vergelijkbaar met PAMPs. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door cellen van het immuunsysteem worden uitgescheiden om de communicatie tussen cellen te reguleren en ontstekingsreacties te coördineren, zoals IL-1 en TNF𝛼. | | Adhesiemoleculen | Proteïnen op het oppervlak van cellen die betrokken zijn bij cel-cel interacties, zoals de binding van leukocyten aan endotheelcellen tijdens ontsteking of bij lymfocytenrecirculatie. | | Lymfocytenrecirculatie | Het voortdurende proces waarbij lymfocyten het bloed, de lymfevaten en de lymfoïde organen doorlopen om het lichaam te patrouilleren en te reageren op antigenen. | | Granuloom | Een microscopische structuur van chronische ontsteking, bestaande uit geaggregeerde macrofagen en vaak omgeven door lymfocyten, die ontstaat wanneer het lichaam probeert vreemd materiaal of pathogenen in te kapselen die niet volledig kunnen worden opgeruimd. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten waarvan de concentratie in het bloed snel verandert als reactie op ontsteking. Positieve acute fase eiwitten, zoals CRP en SAA, nemen toe in concentratie. | | CRP | C-reactief proteïne; een eiwit dat in de lever wordt gesynthetiseerd als reactie op ontsteking en dat een belangrijke rol speelt als opsonine en bij het activeren van het complementsysteem. | | SAA | Serumamyloid-A; een acute fase eiwit dat betrokken is bij ontstekingsreacties en waarvan een chronische verhoging geassocieerd kan worden met amyloïdose. | | Histamine | Een biogeen amine dat een belangrijke mediator is van allergische reacties en ontsteking, vrijgegeven door mestcellen en basofielen, en dat vasodilatatie en verhoogde vaatpermeabiliteit veroorzaakt. | | Serotonine | Een neurotransmitter die ook door mestcellen en bloedplaatjes kan worden vrijgegeven en die ontstekingsreacties kan moduleren, vergelijkbaar met histamine. | | Arachidonzuurmetabolieten | Een groep lipide mediatoren, waaronder prostaglandines en leukotriënen, die worden gevormd uit arachidonzuur en een cruciale rol spelen bij ontsteking en pijn. | | Prostaglandines | Lipide mediatoren afgeleid van arachidonzuur die een breed scala aan fysiologische functies hebben, waaronder het veroorzaken van pijn, koorts en vasodilatatie tijdens ontsteking. | | Tromboxaan | Een metaboliet van arachidonzuur die voornamelijk door bloedplaatjes wordt geproduceerd en een rol speelt bij bloedstolling en vasoconstrictie. | | Leukotriënen | Lipide mediatoren afgeleid van arachidonzuur die een belangrijke rol spelen bij ontstekingsreacties, met name bij astma en allergische aandoeningen, en die kunnen leiden tot luchtwegvernauwing en inflammatie. | | COX | Cyclo-oxygenase; een enzym dat betrokken is bij de synthese van prostaglandines en tromboxanen uit arachidonzuur. COX1 is constitutief aanwezig, terwijl COX2 inductie vertoont bij ontsteking. | | NSAID’s | Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen; een klasse medicijnen die COX-enzymen remmen en daardoor de productie van prostaglandines verminderen, wat ontstekingsremmende, pijnstillende en koortswerende effecten heeft. | | Corticosteroïden | Hormonen geproduceerd door de bijnier of synthetisch, die krachtige ontstekingsremmende effecten hebben door het remmen van de synthese van diverse ontstekingsmediatoren. | | Histamine/serotonine | Verwijst naar de rol van deze biogene amines in de ontstekingsrespons, met name in de vroege fasen van acute ontsteking, door effecten op bloedvaten en glad spierweefsel. | | PAF | Platelet-Activating Factor; een fosfolipide mediator die diverse pro-inflammatoire effecten heeft, waaronder aggregatie van bloedplaatjes en de activatie van neutrofielen en eosinofielen. | | Complement | Een complex systeem van plasma-eiwitten dat een cruciale rol speelt in het aangeboren immuunsysteem bij het bestrijden van infecties en het verwijderen van celresten, door middel van lysering van bacteriën, opsonisatie en het aantrekken van immuuncellen. | | Stolling/fibrinolyse | Verwijst naar de cascade van reacties die leiden tot bloedstolling om bloedverlies te voorkomen, en het daaropvolgende proces van fibrinolyse dat de bloedstolling afbreekt wanneer de wond is genezen. | | Kinine/Contact systeem | Systemen van plasma-eiwitten die betrokken zijn bij het initiëren van de bloedstolling en de ontstekingsrespons, waarbij bradykinine een belangrijke mediator is voor vasodilatatie en pijn. |