3. Cytopenie 2025.pdf

# Cytopenie: vormen, oorzaken en kliniek Dit onderwerp behandelt de verschillende manifestaties van cytopenie, waaronder de onderliggende oorzaken van zowel verhoogde afbraak als verminderde aanmaak van bloedcellen, en de klinische presentatie hiervan [1](#page=1). ### 1.1 Vormen van cytopenie Cytopenie kan op verschillende manieren worden geclassificeerd [2](#page=2): * **Geïsoleerd**: Een tekort aan één type bloedcel [2](#page=2). * **Gecombineerd**: Een tekort aan twee (2 lineage) of drie (3 lineage) typen bloedcellen [2](#page=2). De klinische manifestaties van cytopenie omvatten: * Anemie (tekort aan rode bloedcellen) [2](#page=2). * Neutropenie (tekort aan neutrofielen) [2](#page=2) [44](#page=44) [64](#page=64). * Trombopenie (tekort aan trombocyten) [2](#page=2) [44](#page=44) [64](#page=64). * Pancytopenie (tekort aan alle drie de bloedceltypen) [2](#page=2). ### 1.2 Oorzaken van cytopenie De oorzaken van cytopenie kunnen grofweg worden onderverdeeld in verhoogde afbraak en verminderde aanmaak van bloedcellen [28](#page=28) [29](#page=29) [3](#page=3) [4](#page=4) [9](#page=9). #### 1.2.1 Verhoogde afbraak Dit mechanisme kan zowel **extramedullair** (buiten het beenmerg) als **intramedullair** (binnen het beenmerg) plaatsvinden [28](#page=28) [29](#page=29) [3](#page=3) [4](#page=4) [9](#page=9). * **Extramedullaire afbraak**: Een veelvoorkomende oorzaak is **hypersplenisme**, waarbij de milt de bloedcellen te snel afbreekt [28](#page=28) [29](#page=29) [3](#page=3) [4](#page=4) [9](#page=9). * **Intramedullaire afbraak**: Dit treedt op wanneer er **rijpingsstoornissen** zijn binnen het beenmerg, zoals bij myelodysplasie [28](#page=28) [29](#page=29) [3](#page=3) [4](#page=4) [9](#page=9). #### 1.2.2 Verminderde aanmaak Verminderde aanmaak van bloedcellen kan verschillende oorzaken hebben [28](#page=28) [29](#page=29) [3](#page=3) [4](#page=4) [9](#page=9): * **Aplasie**: Dit duidt op een falen van het beenmerg om bloedcellen aan te maken. Aplasie kan **verworven** (bv. aplastische anemie, pure red cell aplasie) of **congenitaal** (aangeboren) zijn [28](#page=28) [29](#page=29) [3](#page=3) [42](#page=42) [4](#page=4). * **Verworven aplasie**: * Pure red cell aplasie [29](#page=29) [42](#page=42). * Aplastische anemie (secundair of idiopathisch) [29](#page=29) [42](#page=42). * **Congenitale aplasie** [28](#page=28) [29](#page=29) [42](#page=42): * **Cytopenie door merginvasie**: Dit vindt plaats wanneer het beenmerg wordt geïnfiltreerd door andere cellen (bv. tumorcellen), waardoor de normale bloedcelaanmaak wordt verdrongen [28](#page=28) [29](#page=29) [3](#page=3) [42](#page=42) [4](#page=4) [9](#page=9). ### 1.3 Kliniek van cytopenie De klinische presentatie van cytopenie is direct gerelateerd aan de specifieke bloedceltypen die tekortschieten [2](#page=2) [44](#page=44). * **Leukopenie/Neutropenie/Agranulocytose**: Tekorten aan witte bloedcellen, met name neutrofielen, verhogen het risico op infecties [2](#page=2) [44](#page=44) [64](#page=64). * **Trombopenie**: Een tekort aan trombocyten leidt tot een verhoogd bloedingsrisico, met symptomen als blauwe plekken, petechiën of neusbloedingen [2](#page=2) [44](#page=44) [64](#page=64). * **Anemie**: Tekorten aan rode bloedcellen veroorzaken symptomen van zuurstoftekort, zoals vermoeidheid, bleekheid, kortademigheid en duizeligheid [2](#page=2). * **Pancytopenie**: Een combinatie van bovenstaande symptomen, gezien de betrokkenheid van alle bloedceltypen [2](#page=2). --- # Splenomegalie en hypersplenisme Dit gedeelte van de studiehandleiding behandelt splenomegalie en de diverse oorzaken daarvan, evenals hypersplenisme als specifieke oorzaak van cytopenie. ### 2.1 Splenomegalie Splenomegalie, een vergrote milt, kan diverse oorzaken hebben die worden onderverdeeld in verschillende categorieën [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8). #### 2.1.1 Infectieuze oorzaken Infecties kunnen zowel acuut als chronisch leiden tot splenomegalie [6](#page=6). * **Acuut:** Denk hierbij aan sepsis en tyfus, die vaak gepaard gaan met een weke, beperkte opzetting van de milt. Virale infecties zoals mononucleosis infectiosa (MI) en hepatitis, evenals miltabcessen, vallen ook onder deze categorie [6](#page=6). * **Chronisch:** Chronische infecties die splenomegalie kunnen veroorzaken zijn endocarditis, tuberculose (tbc), malaria, brucellose en leishmaniasis [6](#page=6). #### 2.1.2 Inflammatoire aandoeningen Inflammatoire aandoeningen zijn een andere significante groep oorzaken voor een vergrote milt. Voorbeelden hiervan zijn sarcoïdose, het Felty-syndroom en systemische lupus erythematosus (SLE) [6](#page=6). #### 2.1.3 Metabole oorzaken Metabole ziekten kunnen ook leiden tot splenomegalie [7](#page=7). * **Lipidosen:** Ziekten zoals de ziekte van Gaucher en Niemann-Pick, die gekenmerkt worden door een ophoping van lipiden, kunnen de milt doen zwellen [7](#page=7). * **Hyperlipemieën:** Aandoeningen met verhoogde lipideniveaus in het bloed, zoals de Tangier-ziekte, zijn ook oorzakelijk [7](#page=7). * **Amyloïdose:** De afzetting van amyloïd in weefsels kan eveneens bijdragen aan splenomegalie [7](#page=7). #### 2.1.4 Portale hypertensie Portale hypertensie, een verhoogde bloeddruk in de poortader, is een veelvoorkomende oorzaak van splenomegalie. Dit kan voortkomen uit [7](#page=7): * **Thrombose:** Trombose in de vena lienalis (miltader), vena porta (poortader) of venae hepaticae (Budd-Chiari syndroom) [7](#page=7). * **Levercirrose:** Littekenvorming in de lever kan de bloeddoorstroming belemmeren en leiden tot stuwingsmilt [7](#page=7). * **Stuwingsmilt:** Een vergrote milt als gevolg van verhoogde druk in het portale systeem [7](#page=7). #### 2.1.5 Splenomegalie bij bloedziekten Verschillende hematologische aandoeningen kunnen gepaard gaan met splenomegalie [8](#page=8). * **Myeloproliferatieve ziekten:** Chronische myeloïde leukemie (CML), myelofibrose (MMM) en polycythemia vera (PV) zijn hier voorbeelden van [8](#page=8). * **Lymfoproliferatieve ziekten:** Ziekten zoals Hodgkinlymfoom, non-Hodgkinlymfoom (NHL) en chronische lymfatische leukemie (CLL) kunnen eveneens splenomegalie veroorzaken [8](#page=8). * **Hemolytische anemie:** Aandoeningen waarbij rode bloedcellen versneld worden afgebroken, kunnen leiden tot een grotere milt [8](#page=8). * **Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP):** Hoewel minder frequent, kan ITP soms ook met splenomegalie gepaard gaan [8](#page=8). #### 2.1.6 Overige oorzaken Andere, minder voorkomende oorzaken van splenomegalie zijn miltcysten en metastasen (uitzaaiingen) naar de milt [8](#page=8). ### 2.2 Hypersplenisme Hypersplenisme is een aandoening waarbij de milt overactief is en abnormaal veel bloedcellen uit de circulatie verwijdert, wat leidt tot een tekort aan bloedcellen in het perifere bloed (cytopenie). Het is een van de oorzaken van splenomegalie [5](#page=5) [69](#page=69). De kenmerken van hypersplenisme omvatten: 1. **Splenomegalie:** Een vergrote milt is een voorwaarde [5](#page=5). 2. **Perifere pancytopenie:** Een tekort aan alle soorten bloedcellen (rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes) in het perifere bloed [5](#page=5). 3. **Celrijk beenmerg:** Ondanks de pancytopenie in het bloed, is het beenmerg nog steeds celrijk, wat aangeeft dat de productie van bloedcellen intact is, maar de afbraak of sequestratie in de milt verhoogd is [5](#page=5). 4. **Verbetering na splenectomie:** Het verwijderen van de milt (splenectomie) leidt doorgaans tot een verbetering of normalisatie van de pancytopenie [5](#page=5). > **Tip:** Hypersplenisme verklaart waarom bij een vergrote milt soms een tekort aan bloedcellen ontstaat, ondanks een normale of zelfs verhoogde aanmaak in het beenmerg. #### 2.2.1 Abnormale distributie van bloedcellen Hypersplenisme draagt bij aan een abnormale distributie van bloedcellen, met name trombocyten. Er bestaat een gemargineerde pool van bloedcellen, die minder actief is en bij de milt wordt afgebroken of opgeslagen, versus een circulerende pool die meetbaar is in het bloed. Bij splenomegalie en hypersplenisme wordt een groter deel van deze cellen naar de milt geleid [69](#page=69). > **Voorbeeld:** Bij een patiënt met levercirrose en portale hypertensie kan de milt vergroot zijn (splenomegalie). Hierdoor worden meer bloedplaatjes in de milt vastgehouden of afgebroken, wat kan leiden tot trombocytopenie (een laag aantal bloedplaatjes) in het bloed, zelfs als het beenmerg voldoende bloedplaatjes aanmaakt. Dit is een manifestatie van hypersplenisme. #### 2.2.2 Zeldzame oorzaken van abnormale distributie Naast splenomegalie en hypersplenisme kunnen ook zeldzame, massieve angiomen (bloedvatgezwellen), zoals die voorkomen bij het syndroom van Kasabach-Meritt, leiden tot een abnormale distributie van bloedcellen [69](#page=69). --- # Myelodysplastische syndromen (MDS) Dit document behandelt myelodysplastische syndromen (MDS), een groep hematologische aandoeningen gekenmerkt door ineffectieve hematopoëse, dysplastische celafwijkingen en een verhoogd risico op leukemie. ## 3 Myelodysplastische syndromen (MDS) Myelodysplastische syndromen (MDS) zijn een heterogene groep hematologische ziekten die ontstaan door clonale afwijkingen in de hematopoëtische stamcel. Ze worden gekenmerkt door ineffectieve hematopoëse, wat leidt tot cytopenieën, dysplastische afwijkingen in één of meer myeloïde cellijnen, en een verhoogd risico op evolutie naar acute myeloïde leukemie (AML) [10](#page=10). ### 3.1 Epidemiologie De mediane leeftijd van patiënten met MDS ligt tussen de 70 en 74 jaar. De incidentie bedraagt 3 tot 4 per 100.000 per jaar, met een aanzienlijke stijging bij ouderen: slechts 0,5 per 100.000 per jaar voor personen jonger dan 50 jaar, oplopend tot 89 per 100.000 per jaar voor personen ouder dan 80 jaar. Er is een mannelijke predominantie, met een ratio van 1,5 tot 2 op 1. Ongeveer 80-90% van de gevallen is primair of 'de novo', terwijl 10-20% secundair of behandeling-gerelateerd is [12](#page=12). ### 3.2 Kliniek De klinische presentatie van MDS is vaak aspecifiek en kan toevallig worden ontdekt tijdens routine laboratoriumonderzoek. De symptomen worden voornamelijk bepaald door de aanwezige cytopenieën. Een uitgebreide anamnese is cruciaal om mogelijke oorzaken zoals voorgeschiedenis, medicatiegebruik en blootstelling aan toxines in kaart te brengen [13](#page=13). ### 3.3 Diagnostische criteria De diagnostische criteria voor MDS omvatten de aanwezigheid van persistente cytopenieën gedurende minstens zes maanden in één of meer van de volgende cellijnen: hemoglobine (Hb) < 11 g/dl (of < 10 g/dl in de IPSS-score), absolute neutrofielen telling (ANC) < 1500/µl (of < 1800/µl in de IPSS-score), en bloedplaatjes (BP) < 100.000/µl. Daarnaast is de exclusie van andere oorzaken van cytopenie vereist [14](#page=14). De MDS-gerelateerde criteria omvatten: * **Dysplastische kenmerken**: Dysplasie in ten minste 10% van de cellen in de erytroïde, neutrofiele of megakaryocytaire lijn, of meer dan 15% ringsideroblasten bij ijzerkleuring [15](#page=15). * **Blastenpercentage**: 5-19% blasten in het beenmerguitstrijkje [15](#page=15). * **MDS-gerelateerd karyotype** [15](#page=15). **Voorbeelden van dysplastische kenmerken:** * Dysplastische erytroïde nucleus [16](#page=16). * Kleine megakaryocyten met meerdere kleine kernen [16](#page=16). * Dichte granulaire positiviteit bij erytroïde voorlopers [16](#page=16). * Erytroïde internucleaire bruggen [16](#page=16). * Ringsideroblasten [16](#page=16). * Pseudo Pelger-Huët anomalie [16](#page=16). ### 3.4 Diagnostiek Het diagnostisch traject voor MDS omvat een uitgebreide anamnese en klinisch onderzoek. Essentieel is een uitgebreide bloedname, inclusief reticulocyten telling, ijzerstatus, foliumzuur en vitamine B12, haptoglobine, Coombs-test, en eventueel onderzoek naar paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). Virale serologie (HIV, CMV, ParvoB19) en een erytropoëtine-dosering bij anemie worden ook uitgevoerd. Handmatig nazicht van een bloeduitstrijkje (telling van minstens 200 cellen) is noodzakelijk. Verdere diagnostiek omvat beenmergonderzoek, flowcytometrie, cytogenetica met FISH, en echografie van het abdomen om splenomegalie te beoordelen [17](#page=17). ### 3.5 Prognostische scores: IPSS en IPSS-R De therapiekeuze bij MDS is afhankelijk van de prognostische score, met name de Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R). De IPSS-R houdt rekening met [18](#page=18): 1. Percentage blasten in het beenmerg [18](#page=18). 2. Cytogenetica [18](#page=18). 3. Single- of multilineage dysplasie [18](#page=18). Deze factoren resulteren in een score van 0 tot 2 voor de oorspronkelijke IPSS, maar de IPSS-R kent een gedetailleerdere scoring [18](#page=18). De IPSS-R score kent de volgende classificatie en bijbehorende mediane overleving [19](#page=19): | IPSS-R groep | Score | Mediane overleving | | :------------ | :------------ | :----------------- | | Zeer laag | ≤ 1,5 | 8,8 jaar | | Laag | > 1,5 - 3 | 5,3 jaar | | Intermediair | > 3 - 4,5 | 3 jaar | | Hoog | > 4,5 - 6 | 1,6 jaar | | Zeer hoog | > 6 | 0,8 jaar | De IPSS-R maakt onderscheid in cytogenetische risicocategorieën [20](#page=20): * **Zeer goed**: -Y, del(11q) [20](#page=20). * **Goed**: Normaal, del(5q), del(12p), del(20q), twee afwijkingen waaronder del(5q) [20](#page=20). * **Intermediair**: del(7q), +8, +19, i(17q), elke andere enkele of dubbele onafhankelijke kloon [20](#page=20). * **Slecht**: -7, inv /t(3q)/del(3q), dubbele afwijkingen waaronder -7/del(7q), complex karyotype met 3 afwijkingen [20](#page=20) [3](#page=3). * **Zeer slecht**: Complex karyotype met >3 afwijkingen [20](#page=20). De overleving en de kans op AML-evolutie zijn direct gecorreleerd met de IPSS-R risicocategorie [20](#page=20). ### 3.6 Moleculair onderzoek Moleculair onderzoek speelt een belangrijke rol bij MDS, aangezien meer dan 90% van de patiënten met MDS mutaties vertoont. Deze mutaties kunnen worden ingedeeld in verschillende categorieën [24](#page=24): * **Epigenetische regulatoren**: TET2, IDH1/2, DNMT3, ASXL1, EZH2 [24](#page=24). * **Spliceosoom**: SF3B1, U2AF35, SRSF2, ZRSR2, PRPF40B [24](#page=24). * **Andere**: TP53, NRAS [24](#page=24). * **Celcontact** [24](#page=24). Moleculair onderzoek heeft diagnostisch, prognostisch en therapeutisch belang [24](#page=24). ### 3.7 Therapie De therapie voor MDS is gericht op het balanceren van risico versus overleving. De therapeutische opties omvatten [25](#page=25): * **Supportieve therapie**: Transfusies, waarbij ijzerstapeling in acht genomen moet worden [25](#page=25). * **Groeifactoren**: Hoge dosissen erytropoëtine (Epo) kunnen bij specifieke subgroepen effectief zijn [25](#page=25). * **Differentiatie-inducers**: Zoals Luspatercept voor de rode reeks [25](#page=25). * **Demethylerende agentia**: Zoals azacitidine en decitabine [25](#page=25). * **Immunosuppressieve therapie**: Anti-thymocytenglobuline (ATG) met een cyclosporine analoog is geïndiceerd bij hypoplastische MDS, vergelijkbaar met de behandeling van aplastische anemie [25](#page=25). * **Therapie gericht op AML**: Bij transformatie naar AML wordt een therapie vergelijkbaar met die voor AML ingesteld [25](#page=25). * **Allogene stamceltransplantatie (SCT)**: Indien geïndiceerd, afhankelijk van de R-IPSS score, donorbeschikbaarheid en leeftijd van de patiënt [25](#page=25). > **Tip:** De IPSS-R score is een cruciaal instrument om de prognose van MDS-patiënten te bepalen en de optimale behandelstrategie te kiezen. Het is belangrijk om de specifieke cytogenetische afwijkingen te kennen die aan de basis liggen van de verschillende risicocategorieën [20](#page=20). --- # Aplastische anemie Dit onderwerp bespreekt de oorzaken, klinische presentatie, laboratoriumbevindingen en behandelingsopties van aplastische anemie [29-31, 35-38. ### 4.1 Oorzaken van aplasie en cytopenie Cytopenieën kunnen veroorzaakt worden door een verhoogde afbraak of een verminderde aanmaak. Aplasie is een specifieke oorzaak van verminderde aanmaak [29](#page=29). #### 4.1.1 Verworven aplasie Verworven aplasie kan onderverdeeld worden in pure red cell aplasie en aplastische anemie [29](#page=29) [30](#page=30). * **Pure red cell aplasie** kan acuut optreden na extreme hemolyse, door infecties (zoals parvovirus) of toxische farmaca. Chronische vormen worden gezien in associatie met thymoom, chronische lymfatische leukemie (CLL) of soms een lymfoom [30](#page=30). * **Aplastische anemie** kan secundair of idiopathisch zijn [29](#page=29). #### 4.1.2 Secundaire aplasie Secundaire aplasie kan veroorzaakt worden door: * **Ioniserende straling**: dosisgebonden effect, te meten met een filmbadge [31](#page=31). * **Farmaca**: * **Voorspelbaar**: cytostatica [31](#page=31). * **Sporadisch**: antibiotica, antiepileptica, NSAID's en goudzouten (Au), antimalaria middelen, thyreostatica [31](#page=31). * **Toxische stoffen**: benzeenderivaten, insecticiden [35](#page=35). * **Infecties**: parvovirus B19, maar ook HBV, HIV, EBV, CMV [35](#page=35). #### 4.1.3 Idiopathische aplastische anemie Bij ongeveer 50% van de gevallen van aplastische anemie wordt geen duidelijke oorzaak gevonden. De pathogenese is waarschijnlijk auto-immuun [35](#page=35). #### 4.1.4 Congenitale oorzaken Congenitale oorzaken van aplasie en cytopenie worden ook overwogen [29](#page=29). ### 4.2 Kliniek van aplastische anemie Aplastische anemie heeft vaak een sluipend begin. Patiënten presenteren zich met symptomen zoals moeheid en dyspnoe bij inspanning. Bloedingen (mucosaal of purpura) en infecties door leukopenie komen ook voor. Klieropzetting en splenomegalie zijn zeldzaam [36](#page=36). ### 4.3 Laboratoriumonderzoek bij aplastische anemie Het laboratoriumonderzoek toont een pancytopenie zonder reticulocytose [37](#page=37). * **Ernstige aplastische anemie** wordt gedefinieerd door een neutrofielen count <500/µl en trombocyten <20.000/µl [37](#page=37). * **Zeer ernstige aplastische anemie** kenmerkt zich door een neutrofielen count <200/µl [37](#page=37). Het beenmerg is celarm met een relatieve lymfocytose [37](#page=37). #### 4.3.1 Differentiaaldiagnose De differentiaaldiagnose van aplastische anemie omvat hypoplastische myelodysplastische syndromen (MDS), acute leukemie, myelofibrose, hypersplenisme en paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) [37](#page=37). ### 4.4 Behandeling van aplastische anemie De behandeling van aplastische anemie omvat meerdere opties [38](#page=38): * **Immunosuppressie**: met anti-thymocytenglobuline (ATG), cyclosporine, eventueel gecombineerd met eltrombopag (een trombocyten groeifactor) [38](#page=38). * De respons op deze therapie bedraagt ongeveer 68% [38](#page=38). * Het duurt 3 tot 6 maanden voor respons [38](#page=38). * Recidieven komen voor bij 30-35% van de patiënten, met een kans op herbehandeling [38](#page=38). * Niet zelden treedt nadien een clonale evolutie op, leidend tot PNH of MDS-AML [38](#page=38). * **Allogene stamceltransplantatie**: een andere behandelingsmogelijkheid [38](#page=38). * **Symptomatisch transfusiebeleid**: ondersteunende zorg door middel van transfusies [38](#page=38). > **Tip:** Bij het interpreteren van de ernst van aplastische anemie is de absolute neutrofielen count cruciaal. De grenswaarden voor ernstige en zeer ernstige vormen zijn belangrijk om te onthouden [37](#page=37). > **Tip:** Houd rekening met de mogelijke latere complicaties van immunsuppressieve therapie, zoals clonale evolutie naar PNH of AML [38](#page=38). --- # Infecties bij neutropenie Infecties bij neutropenie vormen een urgente medische situatie in de hematologie en oncologie, gekenmerkt door een verhoogd risico op snel progressieve en potentieel dodelijke infecties, sepsis en het misleidend afwezig zijn van klassieke infectie-indicatoren. ### 5.1 Definitie en classificatie van neutropenie Neutropenie wordt gedefinieerd als een circulerend aantal granulocyten lager dan 1500 per microliter. Ernstige neutropenie wordt vastgesteld bij minder dan 500 granulocyten per microliter, en agranulocytose bij minder dan 100 granulocyten per microliter. Het circulerend aantal granulocyten kan verhoogd zijn door infectie, inspanning en post-prandiaal [45](#page=45). ### 5.2 Klinische presentatie en risico's bij agranulocytose Patiënten met agranulocytose hebben een verhoogde kans op koorts en infecties, met een incidentie van 100% over een periode van 3 weken. Infecties bij deze patiënten evolueren snel naar sepsis, waarbij de mortaliteit van neutropene koorts 5% blijft. Daarnaast treden vaak mucosale ontstekingen op, met name in de mond-keelholte, maar ook anaal en vaginaal [46](#page=46). ### 5.3 Belang van infecties bij neutropenie Infecties bij neutropenie vormen een urgentie waarbij elke arts zich bewust moet zijn van de potentiële gevaren. Het risico op sepsis verhoogt met de duur en ernst van de neutropenie. Klassieke infectie-indicatoren, zoals pyurie of longinfiltraten op een thoraxfoto, kunnen misleidend afwezig zijn. Infecties kunnen snel dodelijk zijn. Neutropene koorts is meestal een gevolg van chemotherapie en is geen geïsoleerd gegeven [50](#page=50) [51](#page=51). ### 5.4 Cofactoren bij neutropene koorts na chemotherapie Verschillende cofactoren kunnen bijdragen aan neutropene koorts na chemotherapie [52](#page=52): * Neutrofiele dysfunctie [52](#page=52). * Lymfopenie [52](#page=52). * Hypogammaglobulinemie [52](#page=52). * Mucositis [52](#page=52). * Intraveneuze (IV) catheters [52](#page=52). * De remissiestatus van de maligniteit, die de verwachte duur van de neutropenie bepaalt [52](#page=52). ### 5.5 Aanpak van infecties bij neutropenie De aanpak van infecties bij neutropenie vereist spoedmaatregelen [53](#page=53): 0. Spoedverwijzing of onmiddellijk contact met een hematoloog of oncoloog; spoedopname kan noodzakelijk zijn [53](#page=53). 1. Stabilisatie van de patiënt hemodynamisch en respiratoir indien nodig, gebruikmakend van de ABCD-benadering [53](#page=53). 2. Zo snel mogelijk vaststellen of er sprake is van ernstige neutropenie en de verwachte duur inschatten [53](#page=53). 3. Inzetten van kweken: keel, urine, faeces, eventueel sputum, en zeker hemoculturen. Micro-organismen die normaal als commensaal worden beschouwd, dienen op andere momenten ook behandeld te worden [54](#page=54). 4. Onmiddellijk starten met intraveneuze antibiotica zonder uren te wachten [54](#page=54). 5. Onderzoeken naar een infectiefocus, waarschijnlijkheidsreflectie en gerichte beeldvorming [54](#page=54). ### 5.6 Keuze van antibiotica De keuze van antibiotica is empirisch en wordt deels bepaald door de MASCC-score [55](#page=55) [56](#page=56). * **Low risk:** Gekenmerkt door korte neutropenie, geen sepsis, geen mucositis en geen multiresistente (multiR) kolonisatie. Hierbij wordt gestart met ceftriaxon of amoxyclav [55](#page=55). * **High risk:** Gekenmerkt door lange neutropenie, sepsis, mucositis en multiR pseudomonas in de voorgeschiedenis. Hierbij wordt gestart met piperacilline/tazobactam [55](#page=55). Bij aanhoudende koorts na 48 uur behandeling met tazobactam bij een low-risk patiënt, of na 48 uur imipenem bij een high-risk patiënt, moet de therapie worden aangepast. Bij persisterende koorts na 96 uur wordt een systemisch antischimmelpreparaat toegevoegd. De therapie wordt aangepast op basis van het antibiogram, waarbij ongeveer 17-40% van de patiënten positieve kweken heeft [56](#page=56). > **Tip:** Het is cruciaal om de keuze van antibiotica te baseren op lokale resistentiepatronen en de specifieke risicofactoren van de patiënt. ### 5.7 Aanvullende behandelingen Naast antibiotica kunnen de volgende aanvullende behandelingen worden ingezet [57](#page=57): * Groeifactoren, zoals G-CSF [57](#page=57). * Intraveneuze gammaglobulines [57](#page=57). * Antivirale maatregelen [57](#page=57). * Trombocytencomponenten transfundieerd houden: er is een risico op hersenbloedingen bij hoge koorts [57](#page=57). ### 5.8 Belangrijke verwekkers ("killers") De meest bedreigende verwekkers bij neutropenie omvatten [58](#page=58): * **Gram-negatieven:** Pseudomonas, Klebsiella [58](#page=58). * **Gram-positieven:** Coagulase-negatieve Staphylokokken [58](#page=58). * **Schimmels:** Candida, Aspergillus [58](#page=58). * **Virussen:** VZV, CMV, COVID-19 [58](#page=58). * **Pneumocystis jirovecii** [58](#page=58). ### 5.9 Preventieve maatregelen Preventieve maatregelen zijn essentieel om infecties bij neutropenie te voorkomen [59](#page=59) [60](#page=60): 1. **Omgekeerde isolatie:** Dit omvat het gebruik van HEPA-filters, laminaire flow en steriele voeding [59](#page=59). 2. **Selectieve darmdecontaminatie:** Dit kan worden bereikt met colimycine en amphotericine B, wat de kolonisatie-resistentie helpt behouden [59](#page=59). 3. **Antiviraal profylaxe:** Aciclovir kan worden overwogen bij een hoge kans op mucositis, evenals CMV-negatieve bloedproducten [60](#page=60). 4. **Groeifactor profylaxe:** Toediening van groeifactoren bij de volgende chemotherapiekuur [60](#page=60). 5. **Preemptieve therapie:** Vroege detectie en behandeling gebaseerd op PCR voor CMV, galactomannan en HRCT voor Aspergillus [60](#page=60). > **Example:** Een patiënt ondergaat chemotherapie en ontwikkelt koorts en tekenen van mucositis. Gezien de neutropene status wordt onmiddellijk gestart met intraveneuze breedspectrum antibiotica en bloedkweken worden afgenomen. De keuze van antibiotica zal afhangen van de MASCC-score en eerdere kolonisatie met multiresistente bacteriën. G-CSF kan worden overwogen ter versnelling van het herstel van de neutrofielen. --- # Trombopenie Trombopenie verwijst naar een lage hoeveelheid bloedplaatjes en kan verschillende oorzaken hebben, variërend van verminderde aanmaak tot verhoogde afbraak, met specifieke syndromen zoals TTP en ITP als belangrijke voorbeelden [65](#page=65). ### 6.1 Definitie en classificatie van trombopenie Trombopenie kan worden onderscheiden van pseudotrombopenie. Pseudotrombopenie is een *in vitro* fenomeen waarbij bloedplaatjes aggregeren in EDTA-bloed, maar niet in citraat-bloed, en is meestal gerelateerd aan antilichaamgemedieerde aggregatie. Echte trombopenie kan worden gecategoriseerd op basis van de onderliggende oorzaak [65](#page=65): 1. Gedaalde aanmaak van bloedplaatjes. 2. Abnormale distributie van bloedplaatjes. 3. Verhoogde afbraak van bloedplaatjes. ### 6.2 Trombopenie door verminderde productie Een verminderde aanmaak van bloedplaatjes kan optreden om verschillende redenen [68](#page=68): * **Geïsoleerde verminderde megakaryopoëse**: Dit is vaak toxisch-medicamenteus of myelodysplastisch van aard [68](#page=68). * **Beenmerginsufficiëntie**: Trombopenie kan deel uitmaken van een bredere insufficiëntie van het beenmerg, bijvoorbeeld bij een tekort aan vitamine B12 of foliumzuur [68](#page=68). * **Beenmerginvasie**: Invasie van het beenmerg door maligne cellen kan leiden tot trombopenie. Dit kan massief zijn, of beperkt maar met een cytokinerelease, zoals bij haarloze cel leukemie (HCL) [68](#page=68). ### 6.3 Trombopenie door abnormale distributie Bloedplaatjes circuleren in twee pools: een gemargineerde en een circulerende pool, met afbraak voornamelijk in de milt. Abnormale distributie kan leiden tot trombopenie door [69](#page=69): * **Splenomegalie**: Een vergrote milt kan meer bloedplaatjes sequesteren [69](#page=69). * **Hypersplenisme**: Overmatige activiteit van de milt kan de afbraak van bloedplaatjes verhogen [69](#page=69). * **Massieve angiomen**: Zeldzame gevallen van grote angiomen, zoals bij het syndroom van Kasabach-Merritt, kunnen ook leiden tot abnormale distributie en verbruik van bloedplaatjes [69](#page=69). ### 6.4 Trombopenie door abnormale destructie (verhoogde afbraak) Abnormale destructie van bloedplaatjes kan worden onderverdeeld in verbruiks-trombopenieën en immuungemedieerde trombopenieën [71](#page=71). #### 6.4.1 Verbruiksthrombopenieën Dit type trombopenie wordt veroorzaakt door een verhoogd gebruik van bloedplaatjes, vaak in reactie op endotheelschade of andere pathologische processen. Bekende voorbeelden zijn [71](#page=71): * **TTP (Thrombotische trombocytopenische purpura) of syndroom van Moschowitz**: Een zeldzame, ernstige aandoening gekenmerkt door trombopenie, microangiopathische hemolytische anemie, neurologische symptomen, nierfalen en koorts [71](#page=71). * **HUS (Hemolytisch uremisch syndroom)**: Vergelijkbaar met TTP, maar met een prominentere rol voor nierfalen en vaak geassocieerd met infecties, met name *Escherichia coli* O157:H7 [71](#page=71). * **HELLP-syndroom (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets)**: Een ernstige complicatie van de zwangerschap die zich presenteert met hemolyse, verhoogde leverenzymen en trombopenie [71](#page=71). #### 6.4.2 Immuungemedieerde trombopenieën Hierbij worden bloedplaatjes vernietigd door auto-antilichamen of door medicatie geïnduceerde antilichamen [71](#page=71). ##### 6.4.2.1 Medicamenteus veroorzaakte trombopenie Geneesmiddelen kunnen trombopenie induceren via verschillende mechanismen [72](#page=72): * **Hapteenwerking**: Medicijnen zoals kinidine, barbituraten, sulfamiden, antihistaminica, fenytoïne en goudverbindingen kunnen een hapteen vormen, waaraan antilichamen binden en zo bloedplaatjes aantasten [72](#page=72). * **Heparine-geïnduceerde trombopenie (HIT)**: Dit type trombopenie wordt veroorzaakt door IgG-antilichamen die complexen vormen met het Platelet Factor 4 (PF4)-heparine complex. Dit activeert bloedplaatjes en leidt tot trombopenie en een verhoogd risico op trombotische complicaties [72](#page=72). ##### 6.4.2.2 Immuuntrombopenie (ITP) en gerelateerde aandoeningen Dit omvat trombopenieën die ontstaan in het kader van auto-immuunziekten of idiopathisch [73](#page=73). * **In het kader van auto-antilichamen**: Trombopenie kan voorkomen bij systemische lupus erythematosus (SLE), reumatoïde artritis (RA), lymfoïde maligniteiten en virale infecties zoals EBV en HIV [73](#page=73). * **Idiopathische trombopenie (ziekte van Werlhof)**: Dit is een auto-immune aandoening waarbij het lichaam IgG-antilichamen produceert tegen de eigen bloedplaatjes. Zowel de productie van antistoffen als de destructie van bloedplaatjes vinden voornamelijk plaats in de milt [73](#page=73). #### 6.4.2.3 Idiopathische trombopenie (ITP) of ziekte van Werlhof **6.4.2.3.1 Voorkomen** * **Kinderen**: Vaak acuut, optredend na een virale infectie. In ongeveer 80% van de gevallen verdwijnt het spontaan binnen 6 tot 12 maanden [74](#page=74). * **Volwassenen**: Komt vaker voor bij vrouwen (3 maal zoveel als mannen) tussen de 20 en 40 jaar en heeft vaak een chronisch, recidiverend beloop [74](#page=74). **6.4.2.3.2 Kliniek** De belangrijkste symptomen zijn bloedingen uit de huid en slijmvliezen, zoals petechiën en purpura. Ernstige complicaties zoals hersenbloedingen komen zelden voor (ongeveer 1%). Splenomegalie is zeldzaam bij ITP. Spontane bloedingen zijn ongewoon als de bloedplaatjescount hoger is dan 20.000 per microliter. Transplacentaire passage van antistoffen kan bij zwangere vrouwen leiden tot trombopenie bij de pasgeborene [75](#page=75). **6.4.2.3.3 Laboratoriumbevindingen** * **Trombopenie**: Kan variëren van mild tot zeer laag, met vaak een verhoogd aantal nieuwe, grote bloedplaatjes die de verhoogde turnover weerspiegelen [76](#page=76). * **Antilichamen**: IgG-antilichamen tegen bloedplaatjes kunnen aanwezig zijn, maar zijn niet altijd detecteerbaar [76](#page=76). * **Overlevingsduur**: De overlevingsduur van bloedplaatjes is verkort, wat kan worden aangetoond met specifieke bloedplaatjesoverlevingscurves [76](#page=76). * **Beenmergonderzoek**: Toont typisch een normaal tot verhoogd aantal megakaryocyten, met een toename van jonge vormen [76](#page=76). **6.4.2.3.4 Therapie van ITP** Therapie is niet altijd direct noodzakelijk en wordt meestal overwogen bij een bloedplaatjescount onder 30.000 per microliter [77](#page=77). * **Eerste keuze**: Corticosteroïden, steeds vaker in de vorm van korte kuren met dexamethason. Ongeveer 80% van de patiënten reageert binnen 2 weken, waarna een afbouw volgt. Echter, bij ongeveer 50% treedt een recidief op [77](#page=77). * **Tweede keuze**: * Megakaryocyt-stimulerende factoren, zoals romiplostim (een peptibody) en eltrombopag (oraal) [77](#page=77). * Anti-CD20 antilichamen, zoals rituximab [77](#page=77). * **Alternatieve tweede keuze**: Intraveneuze gammaglobulines (IVIg). Deze zorgen voor een snelle, maar tijdelijke normalisatie van de bloedplaatjescount (1-7 dagen, duurzaamheid enkele weken) en zijn ideaal ter voorbereiding op chirurgie of bij contra-indicaties voor steroïden [78](#page=78). * **Derde keuze**: Splenectomie, geïndiceerd bij patiënten die hoge onderhoudsdoses corticosteroïden nodig hebben, non-respons, contra-indicaties voor steroïden of bij recidief na initiële behandeling (denk aan een bijmilt). Ongeveer 70% behaalt een duurzame respons [78](#page=78). * **Vierde keuze**: Immuunsuppressiva zoals azathioprine, cyclofosfamide, vincristine, danazol, en hoge doses vitamine C [78](#page=78). **6.4.2.3.5 Indicaties voor aanvullende interventies bij ITP** * **Trombocytenfusie**: Alleen aangewezen bij actieve, ernstige bloedingen, aangezien het effect zeer kortdurend is [79](#page=79). * **Beenmergonderzoek**: Kan nodig zijn om gemiste maligniteiten, zoals acute lymfatische leukemie die gemaskeerd kan worden door corticotherapie, uit te sluiten [79](#page=79). #### 6.4.2.4 ITP en zwangerschap Bij zwangerschap kan trombopenie bij de moeder leiden tot trombopenie bij het kind [75](#page=75). * Ongeveer 12% van de kinderen heeft een trombopenie < 50.000 per microliter, en 5% heeft een count < 20.000 per microliter [80](#page=80). * De puerperale mortaliteit door bloedingen bedraagt ongeveer 0.4%, waarvan 0.7% hersenbloedingen zijn [80](#page=80). * Behandeling van de moeder kan bestaan uit IVIg, eventueel met corticosteroïden en transfusies [80](#page=80). * Een navelstrengbloedstaal wordt afgenomen tijdens de partus, en het kind kan behandeld worden met IVIg indien nodig. Bij een trombocyten count < 20.000 per microliter bij de moeder kan IVIg worden overwogen, en het kind moet bij de partus worden gescreend [79](#page=79) [80](#page=80). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Cytopenie | Een aandoening waarbij er een tekort is aan één of meer soorten bloedcellen in het bloed, zoals rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) of bloedplaatjes (trombopenie). | | Aplasie | Een aandoening van het beenmerg waarbij de aanmaak van bloedcellen ernstig is verminderd of gestopt, wat leidt tot cytopenieën. Dit kan verworven of aangeboren zijn. | | Vermeerderde afbraak | Een oorzaak van cytopenie waarbij bloedcellen sneller worden vernietigd dan ze kunnen worden aangemaakt, hetzij buiten het beenmerg (extramedullair) of binnen het beenmerg (intramedullair). | | Verminderde aanmaak | Een oorzaak van cytopenie waarbij het beenmerg onvoldoende bloedcellen produceert, wat kan komen door aplasie of merginvasie. | | Hypersplenisme | Een aandoening waarbij de milt overactief is, wat leidt tot versnelde afbraak van bloedcellen en daarmee tot perifere pancytopenie. | | Splenomegalie | Een abnormale vergroting van de milt, die diverse oorzaken kan hebben, waaronder infecties, inflammatoire aandoeningen, metabole stoornissen, portale hypertensie en bloedziekten. | | Myelodysplastische syndromen (MDS) | Een groep heterogene hematologische ziekten die gekenmerkt worden door ineffectieve hematopoëse, dysplastische afwijkingen in myeloïde cellijnen en een verhoogd risico op acute myeloïde leukemie. | | Ineffectieve hematopoëse | Een proces waarbij de aanmaak van bloedcellen in het beenmerg wel plaatsvindt, maar de resulterende cellen niet volledig functioneel zijn of vroegtijdig worden afgebroken, wat leidt tot cytopenieën. | | Dysplasie | Abnormale morfologische kenmerken van bloedcellen in het beenmerg of perifere bloed, die wijzen op een probleem in de celontwikkeling en -rijping. | | Karyotype | Het complete beeld van de chromosomen van een organisme of cel, inclusief het aantal, de grootte en de vorm van elk chromosoom. Afwijkingen in het karyotype kunnen wijzen op genetische instabiliteit en ziekte. | | Pancytopenie | Een ernstige daling van alle drie de hoofdlijnen van bloedcellen: rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. | | Stamceltransplantatie (SCT) | Een medische procedure waarbij beschadigde of zieke stamcellen worden vervangen door gezonde stamcellen, hetzij van de patiënt zelf (autoloog) of van een donor (allogeen). | | Hemopoëse | Het proces van bloedcelvorming, dat plaatsvindt in het beenmerg en resulteert in de productie van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. | | Merginvasie | De infiltratie van het beenmerg door abnormale cellen, zoals kankercellen, fibrotisch weefsel of granulomen, wat de normale bloedcelproductie kan verstoren. | | Neutropenie | Een tekort aan neutrofielen, een type witte bloedcel dat essentieel is voor de afweer tegen bacteriële infecties. | | Agranulocytose | Een zeer ernstige vorm van neutropenie waarbij het aantal neutrofielen extreem laag is (< 100/µl), wat leidt tot een verhoogd risico op levensbedreigende infecties. | | Trombopenie | Een tekort aan bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed, wat het risico op bloedingen vergroot. | | Purpura | Kleine paarse of rode vlekjes op de huid of slijmvliezen veroorzaakt door bloedingen uit kleine bloedvaatjes. | | Petechiën | Zeer kleine puntvormige bloedinkjes in de huid of slijmvliezen, kleiner dan 2 mm in diameter. | | Immunosuppressie | Het onderdrukken van het immuunsysteem, wat gebruikt kan worden om auto-immuunziekten of afstoting na orgaantransplantatie te behandelen, maar ook het risico op infecties verhoogt. | | Epigenetische regulatoren | Moleculen die de genexpressie reguleren zonder de onderliggende DNA-sequentie te veranderen. Mutaties hierin kunnen leiden tot hematologische maligniteiten zoals MDS. | | Spliceosoom | Een complex van RNA en eiwitten dat betrokken is bij het "splicing" proces, waarbij introns uit pre-mRNA worden verwijderd om het volwassen mRNA te vormen. Mutaties hierin kunnen de eiwitproductie beïnvloeden. | | Luspatercept | Een medicijn dat werkt als een differentiërende inducer voor de rode reeks, gebruikt bij de behandeling van bepaalde vormen van myelodysplastische syndromen om de bloedarmoede te verbeteren. | | Azacytidine/Decitabine | Demethylerende agentia die gebruikt worden bij de behandeling van MDS. Ze werken door epigenetische modificaties te herstellen en kunnen de hematopoëse verbeteren en het risico op leukemie verminderen. | | ATG (Antithymocytenglobuline) | Een antilichaam dat wordt gebruikt als immunosuppressivum, met name bij de behandeling van aplastische anemie en transplantatafstoting. | | Cyclosporine | Een immunosuppressief medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van aplastische anemie en na orgaantransplantatie om afstoting te voorkomen. | | Pure red cell aplasia (PRCA) | Een zeldzame aandoening waarbij het beenmerg selectief de productie van rode bloedcellen staakt, wat leidt tot ernstige anemie zonder aantasting van andere bloedcellijnen. | | Hemolytische uremisch syndroom (HUS) | Een ernstige aandoening die gekenmerkt wordt door hemolytische anemie, nierfalen en trombopenie. | | TTP (Trombotische trombopenische purpura) | Een zeldzame en ernstige bloedziekte die gekenmerkt wordt door de vorming van kleine bloedstolsels in kleine bloedvaatjes door het hele lichaam, wat leidt tot trombopenie, hemolytische anemie en orgaanbeschadiging. | | HELLP-syndroom | Een ernstige complicatie van zwangerschap, gekenmerkt door hemolyse, verhoogde leverenzymen en een laag aantal bloedplaatjes (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). | | ITP (Idiopathische trombopenische purpura) / Ziekte van Werlhof | Een auto-immuunziekte waarbij het lichaam antistoffen produceert tegen de eigen bloedplaatjes, wat leidt tot trombopenie en een verhoogd risico op bloedingen. | | Rituximab | Een monoklonaal antilichaam dat gericht is tegen het CD20-eiwit op B-cellen. Het wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende lymfoproliferatieve ziekten en auto-immuunziekten zoals ITP. | | Romiplostim/Eltrombopag | Medicijnen die de aanmaak van bloedplaatjes stimuleren door te binden aan de trombopoëtine receptor. Ze worden gebruikt bij de behandeling van trombopenie, met name ITP. | | G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) | Een groeifactor die de productie van neutrofielen stimuleert, gebruikt om neutropenie, vaak veroorzaakt door chemotherapie, te behandelen. | | IVIg (Intraveneuze gammaglobulines) | Een behandeling met antistoffen die uit donorplasma worden gezuiverd. Het kan worden gebruikt om het immuunsysteem te moduleren en wordt ingezet bij diverse aandoeningen, waaronder ITP. |