2025-26. Klinische Genetica I.pdf

# Inleiding tot medische genetica en zeldzame aandoeningen Dit deel introduceert het medische specialisme klinische genetica en de diagnostiek van erfelijke en zeldzame aandoeningen, inclusief hun prevalentie en kenmerken. ### 1.1 Klinische of medische genetica Klinische genetica is een medisch specialisme en een onderzoeksgebied dat zich richt op de toepassing van genetisch onderzoek in de menselijke geneeskunde en gezondheidszorg. Klinisch genetici beschikken over brede kennis en vaardigheden om op basis van verzamelde en geïnterpreteerde gegevens een gepast handelingsplan op te stellen binnen hun discipline [2](#page=2). #### 1.1.1 Expertise van klinisch genetici De expertise van klinisch genetici omvat: * Klinisch-genetische diagnostiek van (mogelijke) erfelijke aandoeningen, aangeboren afwijkingen, dysmorfologische syndromen, andere genetische syndromen en ontwikkelingsstoornissen [3](#page=3). * Interpretatie en vertaling van genetische laboratoriumuitslagen naar de patiënt [3](#page=3). * Erfelijkheidsadvisering [3](#page=3). #### 1.1.2 Erfelijkheidsadvisering Bij het optreden van een erfelijke aandoening in de familie, of de kans daarop, helpt een klinisch geneticus het individu en/of de familie bij: * Het begrijpen van de medische feiten betreffende de aandoening [4](#page=4). * Het verkrijgen van inzicht in hoe erfelijkheid een rol speelt en wat de kans op optreden is [4](#page=4). * Het zinvol gebruiken van deze informatie om psychologische stress te minimaliseren en persoonlijke controle te verhogen [4](#page=4). * Het begrijpen van de beschikbare keuzemogelijkheden [4](#page=4). * Het maken van een keuze die passend is in relatie tot de kans van optreden en de persoonlijke en familie doelen en omstandigheden, en hiernaar te handelen [4](#page=4). * Het realiseren van de best mogelijke aanpassing aan de aandoening en/of de kans op het optreden daarvan [4](#page=4). #### 1.1.3 Huidige focus Momenteel is klinische genetica voornamelijk toegespitst op de klinische en/of laboratoriumdiagnostiek, counseling, management en opvolging van mensen met zeldzame, erfelijke aandoeningen [5](#page=5). ### 1.2 Zeldzame aandoeningen In Europa wordt een ziekte gedefinieerd als zeldzaam wanneer deze bij minder dan 1 op de 2000 mensen voorkomt. In de Verenigde Staten wordt een ziekte als zeldzaam beschouwd wanneer deze minder dan 200.000 mensen treft [5](#page=5). #### 1.2.1 Prevalentie en kenmerken van zeldzame aandoeningen * Ongeveer 30 miljoen Europeanen worden getroffen door een zeldzame aandoening [6](#page=6). * Dit betreft ongeveer 6 tot 10% van de wereldbevolking [6](#page=6). * Er zijn 6000 tot 8000 verschillende zeldzame ziekten geïdentificeerd [6](#page=6). * Er worden jaarlijks ongeveer 250 nieuwe zeldzame ziekten geïdentificeerd [6](#page=6). * Tachtig procent van de zeldzame aandoeningen is genetisch van oorsprong [6](#page=6). #### 1.2.2 Variëteit in zeldzame aandoeningen * Sommige zeldzame aandoeningen manifesteren zich bij de geboorte (congenitaal) of op kinderleeftijd, terwijl andere pas op volwassen leeftijd optreden ('late onset'). Het is belangrijk op te merken dat niet elke aangeboren afwijking genetisch bepaald is [7](#page=7). * Sommige zeldzame aandoeningen zijn zichtbaar, zoals dysmorfie of een kleine gestalte, terwijl andere dat niet zijn [7](#page=7). * Vele zeldzame aandoeningen zijn complexe, multisystemische aandoeningen [7](#page=7). * Veel zeldzame aandoeningen zijn chronisch, en sommige zijn levensbedreigend [7](#page=7). * Voor de meeste zeldzame ziekten bestaat geen geneesmiddel, maar een juiste behandeling en medische zorg kan de kwaliteit van leven verbeteren en de levensverwachting verhogen. Een correcte diagnose kan ook toegang bieden tot prenatale of preïmplantatie genetische diagnostiek [7](#page=7). #### 1.2.3 De "diagnostische odyssee" De weg naar een correcte en tijdige diagnose van zeldzame aandoeningen wordt vaak de "diagnostische odyssee" genoemd. Het belang van een correcte en tijdige diagnose kan niet genoeg benadrukt worden [8](#page=8). > **Tip:** Begrijp de definitie van een zeldzame ziekte in zowel Europa als de VS, aangezien deze verschillen. Dit is belangrijk voor het inschatten van de prevalentie. > **Tip:** Onthoud dat hoewel 80% van de zeldzame aandoeningen genetisch is, dit niet betekent dat alle genetische aandoeningen zeldzaam zijn, noch dat alle zeldzame aandoeningen genetisch zijn. --- # Stamboominterpretatie en erfelijkheidsmodi De interpretatie van stambomen is cruciaal voor het stellen van hypothesen over de genetische oorzaak van aandoeningen, variërend van monogene tot multifactoriële aandoeningen [26](#page=26). ### 2.1 Stamboom opmaken Stambomen worden opgemaakt met conventionele symbolen om individuen, relaties en affectatie weer te geven [12](#page=12). ### 2.2 Wanneer denken aan een erfelijke aandoening? Er wordt gedacht aan een erfelijke aandoening bij de aanwezigheid van dysmorfe kenmerken, neurocognitieve stoornissen, clustering van klinische afwijkingen (inclusief labo-afwijkingen en familiegeschiedenis), of een verdachte familiale anamnese [9](#page=9). ### 2.3 Interpretatie van stambomen Stamboomanalyse helpt bij het opstellen van hypothesen over de mogelijke onderliggende oorzaak van een aandoening, waaronder: * Monogene (Mendeliaanse) afwijkingen: autosomaal dominant, autosomaal recessief, X-gebonden (recessief of dominant), en mitochondriale aandoeningen [26](#page=26). * Chromosomale afwijkingen [26](#page=26). * Multifactoriële aandoeningen [26](#page=26). * Niet-genetisch bepaalde aandoeningen [26](#page=26). #### 2.3.1 Autosomale dominante overerving Bij autosomale dominante (AD) overerving komt de aandoening doorgaans voor in alle generaties met een verticaal patroon. Meestal is één van de ouders aangetast (met uitzondering van de novo mutaties). Beide geslachten hebben een gelijke kans om aangetast te zijn en de aandoening door te geven. Het risico op overerving voor kinderen is 50%, aangezien één gemuteerd allel voldoende is om de aandoening te veroorzaken [27](#page=27). **Voorbeelden van AD-aandoeningen:** * Marfan syndroom [36](#page=36). * Ziekte van Huntington [32](#page=32) [34](#page=34). * Hereditair Borst- en Ovariumcarcinoom Syndroom (HBOC) [27](#page=27) [30](#page=30). * Lynch Syndroom [27](#page=27). * Achondroplasie [27](#page=27). * Neurofibromatose type 1 [27](#page=27) [38](#page=38). **Caveats bij AD-overerving:** * **Penetrantie:** Dit is de proportie van individuen met een bepaald genotype die ook daadwerkelijk het fenotype vertonen. Veel genetische aandoeningen kennen onvolledige penetrantie. Verschillende syndromen en zelfs verschillende kenmerken binnen een syndroom kunnen variërende penetrantie vertonen. Leeftijdsgebonden penetrantie komt ook voor, waarbij de manifestatie van de aandoening toeneemt met de leeftijd. Voorbeelden hiervan zijn HBOC en de Ziekte van Huntington [29](#page=29) [30](#page=30) [33](#page=33). * **Pleiotropie:** Dit verwijst naar meerdere fenotypische effecten van een defect in één enkel gen, vooral wanneer deze effecten niet direct gerelateerd lijken. Het Birt-Hogg-Dubé syndroom is een voorbeeld waarbij mutaties in het FLCN-gen leiden tot huidaandoeningen, longcystes, en niertumoren. Het Marfan syndroom is ook pleiotroop en treft het musculoskeletale, cardiovasculaire, respiratoire systemen, de ogen en de huid [34](#page=34) [36](#page=36). * **Variabele expressie:** Dit is de waaier van symptomen en kenmerken die bij verschillende individuen met hetzelfde genetische afwijking voorkomen. Oorzaken hiervan zijn modificerende genen en omgevingsfactoren. Neurofibromatose type 1 vertoont een sterke variabele expressie [37](#page=37) [38](#page=38) [39](#page=39). > **Tip:** Wees alert op de mogelijkheid van **de novo mutaties**, waarbij een aandoening kan voorkomen bij een individu zonder dat de ouders de mutatie dragen [27](#page=27) [50](#page=50). #### 2.3.2 Autosomale recessieve overerving Bij autosomale recessieve (AR) overerving is er een horizontaal patroon in de stamboom, waarbij meerdere broers of zussen aangetast kunnen zijn, maar de ouders en kinderen doorgaans niet. Beide ouders zijn dragers van de genetische afwijking, maar vertonen zelf meestal geen ziektekenmerken. Aangetaste kinderen kunnen voortkomen uit consanguïene ouders, en in dergelijke families kan de aandoening zich in meerdere generaties manifesteren. Het risico op overerving bij kinderen is 25% omdat er twee mutaties (paterneel en materneel) nodig zijn [40](#page=40). **Voorbeelden van AR-aandoeningen:** * Mucoviscidose [40](#page=40) [45](#page=45). * Phenylketonurie [40](#page=40). * Spinale Musculaire Atrofie (SMA) [40](#page=40). > **Voorbeeld:** Familie Elke toont een situatie waar het tweede kind, Elke, symptomen vertoont die passen bij mucoviscidose (een AR-aandoening), terwijl de oudere broer en de ouders gezond zijn. Een abnormale zweettest bevestigt de verdenking [45](#page=45). #### 2.3.3 X-gebonden recessieve overerving Bij X-gebonden recessieve overerving zijn de aangetaste individuen doorgaans jongens. Vrouwen kunnen gezonde dragers zijn. Aangetaste jongens zijn via de maternale lijn met elkaar verwant. De aandoening wordt nooit van vader op zoon overgeërfd. Ouders en kinderen van aangetaste individuen zijn meestal gezond. Broers van een aangetaste jongen hebben 50% kans om ook aangetast te zijn, en zussen hebben 50% kans om drager te zijn [46](#page=46). **Voorbeelden van X-gebonden recessieve aandoeningen:** * Ziekte van Duchenne [46](#page=46). * Hemofilie [46](#page=46). > **Voorbeeld:** De familiegeschiedenis van Koningin Victoria en hemofilie B is een bekend voorbeeld van X-gebonden recessieve overerving [49](#page=49). #### 2.3.4 X-gebonden dominante overerving X-gebonden dominante overerving is zeer vergelijkbaar met autosomaal dominante overerving, met het belangrijke verschil dat alle dochters, maar geen zonen, van een aangetaste man de aandoening zullen hebben. De aandoening is vaak milder en variabeler bij vrouwen dan bij mannen. De novo mutaties komen ook hier voor [50](#page=50). **Voorbeelden van X-gebonden dominante aandoeningen:** * Rett syndroom [50](#page=50). * Syndroom van Alport [50](#page=50). #### 2.3.5 Mitochondriële overerving Mitochondriën worden exclusief via de eicel geërfd, wat betekent dat alleen moeders mutaties in het mitochondriaal DNA (mtDNA) kunnen doorgeven aan hun kinderen. Zowel jongens als meisjes kunnen een mitochondriële ziekte hebben [52](#page=52). * **Homoplasmie:** De situatie waarin een mitochondrion uitsluitend identieke mtDNA-kopieën bevat [53](#page=53). * **Heteroplasmie:** De aanwezigheid van niet-identieke mtDNA-kopieën. Het percentage gemuteerd mtDNA bepaalt de expressie van de aandoening, omdat elke cel duizenden mitochondriën bevat met vele mtDNA-moleculen [53](#page=53). Kenmerken van mitochondriële aandoeningen: * Verticaal patroon van overerving [54](#page=54). * Kinderen van aangetaste mannen zijn nooit aangetast [54](#page=54). * Alle kinderen van een aangetaste vrouw zijn aangetast, maar met grote variabiliteit door heteroplasmie [54](#page=54). * Vooral organen met een hoge energiebehoefte worden getroffen (hersenen, spieren, ogen, oren, nieren, hartspier) [54](#page=54). * Kenmerken zoals onvolledige penetrantie, variabele expressie en pleiotropie worden waargenomen [54](#page=54). **Voorbeelden van mitochondriële aandoeningen:** * Leber Hereditaire Opticus Atrofie [54](#page=54). * MELAS (Mitochondriale encephalopathie, lactaatacidose en Stroke-like episodes) [54](#page=54) [56](#page=56). > **Voorbeeld:** De casus van een 15-jarige proband met MELAS toont symptomen zoals status epilepticus, spierzwakte, en stroke-like episodes, met een moeder die migraine en een broer met vermoeidheidsklachten heeft [56](#page=56). #### 2.3.6 Multifactoriële overerving Multifactoriële overerving is het resultaat van een samenspel van meerdere genen en omgevingsinvloeden die bepalen of een aandoening tot uiting komt. Er zijn geen duidelijke overervingsregels, en het is vaak niet te voorspellen wie de aandoening zal krijgen. De meeste aandoeningen zijn multifactorieel [59](#page=59). **Voorbeelden van 'common or complex diseases' met een genetische component:** * Cardiovasculaire aandoeningen [60](#page=60) [62](#page=62) [63](#page=63). * Maligniteiten [60](#page=60). * Osteoporose [60](#page=60). * Diabetes [60](#page=60). * Dementie [60](#page=60). #### 2.3.7 Constitutionele versus mozaïsche afwijkingen * **Constitutionele afwijking:** De afwijking is aanwezig in elke cel van het lichaam. Dit kan voortkomen uit kiembaanmutaties die geërfd zijn [65](#page=65). * **Mozaïsche afwijkingen:** De afwijking is aanwezig in een bepaald percentage van de cellen en ontstaat altijd postzygotisch [65](#page=65). > **Voorbeeld:** In de familie Emiel wordt een zeldzame skeletdysplasie (osteogenesis imperfecta) vastgesteld bij twee broers. Genetisch onderzoek toont een causale mutatie in COL1A1. De afwezigheid van de mutatie bij de ouders en de adviesvrager zelf, ondanks een theoretisch herhalingsrisico van 5-10% bij een volgend kind voor de ouders, kan geruststellend zijn [66](#page=66) [67](#page=67). --- # Specifieke genetische concepten en aandoeningen Dit deel van de studiehandleiding duikt dieper in specifieke genetische concepten zoals penetrantie, pleiotropie en variabele expressie, en illustreert deze met voorbeelden van diverse aandoeningen. ### 3.1 Penetrantie Penetrantie definieert de proportie van individuen die een bepaald genotype dragen en daadwerkelijk het bijbehorende fenotype of de klinische kenmerken vertonen. Veel genetische aandoeningen vertonen geen volledige penetrantie, wat betekent dat niet iedereen met de aanleg de ziekte ontwikkelt. Verschillende syndromen kunnen variërende penetrantie hebben, en zelfs binnen een syndroom kunnen specifieke kenmerken verschillende penetrantiegraden vertonen. Sommige aandoeningen tonen leeftijdsgebonden penetrantie, waarbij het fenotype pas op latere leeftijd tot uiting komt [29](#page=29). > **Voorbeeld van AD overerving: HBOC (Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome)** > HBOC is een voorbeeld van een autosomaal dominante aandoening waar penetrantie een rol speelt. Bij aanwezigheid van een BRCA1 mutatie is de penetrantie voor borstcarcinoom ongeveer 70% tegen de leeftijd van 80 jaar, en voor ovariumcarcinoom ongeveer 45% tegen dezelfde leeftijd. Dit illustreert dat niet alle dragers van de mutatie de aandoening ontwikkelen [30](#page=30) [31](#page=31). > **Voorbeeld van AD overerving: Ziekte van Huntington** > De Ziekte van Huntington (ZvH) is een andere autosomaal dominante aandoening met leeftijdsgebonden penetrantie. De penetrantie neemt toe vanaf de leeftijd van 20-30 jaar en is volledig tegen de leeftijd van 60-65 jaar. Dit betekent dat iemand met het Huntington-gen pas op latere leeftijd symptomen kan ontwikkelen [32](#page=32) [33](#page=33). ### 3.2 Pleiotropie Pleiotropie verwijst naar de situatie waarin één enkel gen meerdere, ogenschijnlijk niet direct gerelateerde, fenotypische effecten veroorzaakt [34](#page=34). > **Voorbeeld: Birt-Hogg-Dubé syndroom** > Dit syndroom is een genodermatose (erfelijke huidaandoening) veroorzaakt door mutaties in het *FLCN* gen. Het is autosomaal dominant en kenmerkt zich door een typische clustering van symptomen [34](#page=34): > * Fibrofolliculomen: goedaardige papeltjes op het hoofd die vanaf 20-30 jaar ontstaan [34](#page=34). > * Longcystes: kunnen leiden tot pneumothorax [34](#page=34). > * Goedaardige en maligne niertumoren [34](#page=34). > De symptomen beginnen doorgaans pas op volwassen leeftijd [34](#page=34). > **Voorbeeld: Marfan Syndroom (MFS)** > Het Marfan Syndroom is een van de meest frequente erfelijke bindweefselaandoeningen, autosomaal dominant overervend, met een incidentie van 1 op 3000 tot 1 op 5000. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het *FBN1* gen, dat codeert voor fibrilline. Dit leidt tot verlies van elastinevezels in diverse weefsels en organen, resulterend in pleiotropie. Klinische kenmerken omvatten [36](#page=36): > * **Cardiovasculair:** mitralisklepprolaps, aortaworteldilatatie [36](#page=36). > * **Oogheelkundig:** ernstige myopie, ectopia lentis (luxatie van de ooglens) [36](#page=36). > * **Musculoskeletaal:** marfanoïde habitus (grote, slanke gestalte, lange ledematen), arachnodactylie (lange vingers en tenen), pectusafwijkingen (borstkasafwijkingen), scoliose. De clustering van symptomen die op het eerste gezicht geen verband lijken te houden, is kenmerkend [35](#page=35) [36](#page=36). ### 3.3 Variabele expressie Variabele expressie beschrijft de waaier aan symptomen en kenmerken die zichtbaar zijn bij verschillende individuen die dezelfde genetische afwijking dragen. Oorzaken hiervan kunnen modificerende genen zijn, die het fenotype van een mendeliaanse aandoening beïnvloeden, of omgevingsfactoren [37](#page=37). > **Voorbeeld: Neurofibromatose type I (NF1)** > NF1 is een autosomaal dominante aandoening met een incidentie van 1 op 3500, waarbij 50% van de gevallen sporadisch voorkomt. De aandoening heeft een volledige penetrantie maar vertoont aanzienlijke variabele expressie. Het is een progressieve aandoening die ook het risico op kanker kan verhogen. Kenmerkende symptomen zijn [38](#page=38): > * Lisch nodules (meestal 2 of meer) [38](#page=38). > * Café-au-lait vlekken (meestal 6 of meer) [38](#page=38). > * Botafwijkingen [38](#page=38). > * Neurofibromen (meestal 2 of meer) [38](#page=38). > * Axillaire of inguinale sproeten [38](#page=38). > * Optic gliomen [38](#page=38). > > Identieke tweelingen die aan NF1 lijden, kunnen hierdoor radicaal verschillend van uiterlijk zijn, wat de impact van variabele expressie benadrukt. Modificerende genen spelen hierin een rol. NF1 is gerelateerd aan mutaties in het tumor-suppressor gen *NF1* [38](#page=38) [39](#page=39). ### 3.4 Overervingspatronen Naast de hierboven besproken concepten, zijn verschillende overervingspatronen relevant: #### 3.4.1 Autosomaal recessieve overerving Dit patroon kenmerkt zich door een horizontaal overervingspatroon binnen een stamboom, waarbij meerdere broers of zussen aangetast zijn, maar de ouders doorgaans niet. Beide ouders zijn dan drager van de mutatie zonder ziekteverschijnselen. Aangetaste kinderen erven een mutatie van beide ouders; het risico op overerving voor elk kind is 25%. Consanguïniteit kan de kans op het voorkomen van autosomaal recessieve aandoeningen in een familie verhogen [40](#page=40) [42](#page=42). > **Voorbeeld:** Mucoviscidose, fenylketonurie, spinale musculaire atrofie (SMA) [40](#page=40). > > **Familie Elke:** Een voorbeeld waarbij de symptomen bij Elke (moeilijk eten, gewichtstoename, frequente ziekte) sterk doen denken aan mucoviscidose, een autosomaal recessieve aandoening. Een abnormale zweettest bevestigt het vermoeden. De stamboom toont een patroon waarbij de ouders (Veerle en Tom) gezond lijken, maar drager kunnen zijn [43](#page=43) [44](#page=44) [45](#page=45). #### 3.4.2 X-gebonden recessieve overerving Bij dit patroon zijn de aangetaste individuen doorgaans jongens. Vrouwen kunnen gezonde dragers zijn. Aangetaste jongens zijn met elkaar verwant via de maternale lijn, en er is nooit overerving van vader op zoon. Broers van een aangetaste jongen hebben 50% kans om zelf aangetast te zijn, en zussen 50% kans om drager te zijn [46](#page=46). > **Voorbeelden:** Ziekte van Duchenne, Hemofilie [46](#page=46). > > **Familie Alex:** Een stamboom toont twee broers die beiden spieratrofie vertonen en jong sterven, wat duidt op een X-gebonden recessieve overerving. De vader (Michaël) is niet aangetast, terwijl de moeder (Ariane) drager zou kunnen zijn [50](#page=50). > > **Queen Victoria en Hemofilie B:** Historisch voorbeeld van X-gebonden recessieve overerving [49](#page=49). #### 3.4.3 X-gebonden dominante overerving Dit patroon is vergelijkbaar met autosomaal dominant, met het verschil dat alle dochters van een aangetaste man de aandoening zullen hebben, maar geen zonen. De aandoening is vaak milder en variabeler bij vrouwen dan bij mannen. 'De novo' mutaties kunnen ook voorkomen [50](#page=50). > **Voorbeelden:** Rett syndroom, syndroom van Alport [50](#page=50). #### 3.4.4 Mitochondriële overerving Mitochondriën worden exclusief via de eicel van de moeder geërfd. Dit betekent dat alleen moeders mutaties in mitochondriaal DNA (mtDNA) kunnen doorgeven aan hun kinderen. Zowel jongens als meisjes kunnen mitochondriële ziekten hebben. Het mtDNA is circulair en bevat 37 genen [52](#page=52). * **Homoplasmie:** Alle mtDNA-kopieën in een mitochondrion zijn identiek [53](#page=53). * **Heteroplasmie:** Er is een mengeling van niet-identieke mtDNA-kopieën. De mate van expressie van een mitochondriële aandoening hangt af van het percentage gemuteerd mtDNA [53](#page=53). Mitochondriële aandoeningen vertonen een verticaal overervingspatroon: kinderen van aangetaste mannen zijn nooit aangetast, terwijl alle kinderen van een aangetaste vrouw potentieel aangetast zijn, zij het met grote variabiliteit. Organen met een hoge energiebehoefte, zoals hersenen, spieren, ogen en hart, worden vaak getroffen [54](#page=54). > **Voorbeelden:** Leber Hereditaire Opticus Atrofie, MELAS (Mitochondriële encefalopathie, lactaatacidose en Stroke-like episodes) [54](#page=54). > > **MELAS voorbeeld:** Een stamboom en casusbeschrijving van een 15-jarige proband met epileptische aanvallen, groeiachterstand, vermoeidheid en neurologische symptomen die passen bij MELAS. De moeder vertoont migraine-achtige episodes, en broers/zussen hebben klachten van vermoeidheid en spierzwakte. De mutatie in het MT-TL1 gen is de moleculaire oorzaak [56](#page=56) [57](#page=57). #### 3.4.5 Multifactoriële overerving Multifactoriële overerving houdt in dat een aandoening wordt bepaald door een samenspel van meerdere genen en omgevingsfactoren. Er zijn geen duidelijke overervingsregels, en het is vaak niet te voorspellen wie de aandoening zal krijgen. De meeste aandoeningen zijn multifactorieel [59](#page=59). > **Voorbeelden:** Cardiovasculaire aandoeningen, maligniteiten, osteoporose, diabetes, dementie [60](#page=60). > > **Heritabiliteit:** Dit is een maat voor de bijdrage van genen aan de variatie van een kenmerk. Hoe hoger de heritabiliteit, hoe groter het genetische aandeel in het ontstaan van een aandoening [60](#page=60). > > **Monogene vs. Oligogene vs. Polygenische aandoeningen:** Aandoeningen kunnen variëren van monogenetisch (veroorzaakt door één gen) tot polygenetisch (veroorzaakt door vele genen met kleine effecten), met oligogenetische aandoeningen daartussenin. Het spectrum van genetische variatie onderliggend aan erfelijke cardiovasculaire aandoeningen illustreert dit [63](#page=63) [64](#page=64) [65](#page=65). ### 3.5 Constitutionele versus mozaïsche afwijkingen * **Constitutionele afwijking:** De genetische afwijking is aanwezig in elke cel van het lichaam. Dit kan het gevolg zijn van kiembaanmutaties die geërfd zijn [65](#page=65). * **Mozaïsche afwijkingen:** De afwijking is slechts in een bepaald percentage van de cellen aanwezig. Deze afwijkingen ontstaan altijd postzygotisch, na de bevruchting [65](#page=65). > **Familie Emiel:** Emiel vraagt preconceptueel advies vanwege een zeldzame skeletdysplasie bij zijn twee broers. Genetisch onderzoek bevestigt osteogenesis imperfecta (OI), een autosomaal dominante aandoening, veroorzaakt door een mutatie in *COL1A1*. De mutatie was afwezig bij de ouders in WBC en wangslijmvlies, en afwezig bij Emiel zelf, wat geruststellend is. Voor een volgend kind van de ouders met een constitutionele aandoening, zou het herhalingsrisico meestal tussen 5-10% liggen [66](#page=66) [67](#page=67). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Klinische genetica | Een medisch specialisme en onderzoeksgebied dat zich bezighoudt met de toepassing van genetisch onderzoek in de menselijke geneeskunde en gezondheidszorg, inclusief diagnostiek, counseling en management van erfelijke aandoeningen. | | Zeldzame aandoening | Een aandoening die bij minder dan 1 op de 2000 mensen voorkomt in Europa, of minder dan 200.000 mensen treft in de USA. Ongeveer 80% van deze aandoeningen is genetisch van oorsprong. | | Erfelijkheidsadvisering | Het proces waarbij een klinisch geneticus individuen en families informeert over de medische feiten van een erfelijke aandoening, het risico op overerving, en hen helpt bij het maken van keuzes en aanpassingen. | | Dysmorfe kenmerken | Afwijkingen in de lichaamsbouw of uiterlijk die niet typisch zijn en kunnen wijzen op een genetische aandoening of syndroom. | | Neurocognitieve stoornis | Een stoornis die zowel de cognitieve functies (zoals geheugen, denken, taal) als de neurologische functies beïnvloedt. | | Familiale anamnese | Een gedetailleerd overzicht van de medische geschiedenis van een persoon en diens familieleden, met aandacht voor erfelijke aandoeningen. | | Stamboom | Een grafische weergave van de familiegeschiedenis van een individu, die de overerving van kenmerken en aandoeningen door generaties heen toont met behulp van gestandaardiseerde symbolen. | | Autosomaal dominante overerving | Een overervingspatroon waarbij een enkel afwijkend gen (op een autosoom) voldoende is om de aandoening te veroorzaken. Elk kind van een aangedane ouder heeft 50% kans om de aandoening te erven. | | Penetrantie | De proportie van individuen met een bepaald genotype die ook daadwerkelijk het bijbehorende fenotype (klinische kenmerken) vertonen. Dit kan volledig of onvolledig zijn, en ook leeftijdsgebonden. | | Leeftijdsgebonden penetrantie | Een vorm van penetrantie waarbij de klinische manifestatie van een genetische aandoening pas op latere leeftijd optreedt en de kans op uiting toeneemt met de leeftijd. | | Pleiotropie | Het fenomeen waarbij een defect in één enkel gen meerdere, soms schijnbaar ongerelateerde, fenotypische effecten op verschillende weefsels en organen veroorzaakt. | | Autosomaal recessieve overerving | Een overervingspatroon waarbij twee afwijkende genkopieën (één van elke ouder) nodig zijn om de aandoening te veroorzaken. Ouders zijn meestal dragers zonder symptomen. Elk kind heeft 25% kans om de aandoening te erven. | | X-gebonden recessieve overerving | Een overervingspatroon waarbij een mutatie op het X-chromosoom de aandoening veroorzaakt. Het treft voornamelijk mannen, omdat zij slechts één X-chromosoom hebben. Vrouwen kunnen dragers zijn. | | X-gebonden dominante overerving | Een overervingspatroon waarbij een mutatie op het X-chromosoom de aandoening veroorzaakt. De aandoening wordt doorgegeven van een aangetaste man aan al zijn dochters, en van een aangetaste vrouw aan 50% van haar kinderen. | | Mitochondriële overerving | Een overervingspatroon waarbij mutaties in mitochondriaal DNA (mtDNA) worden doorgegeven. Alleen moeders kunnen mtDNA doorgeven aan hun kinderen, en de symptomen kunnen sterk variëren door heteroplasmie. | | Heteroplasmie | De situatie waarbij een cel of individu zowel normale als gemuteerde kopieën van mitochondriaal DNA (mtDNA) bevat. De verhouding tussen deze kopieën bepaalt de ernst van de mitochondriële aandoening. | | Multifactoriële overerving | Een overervingspatroon waarbij zowel meerdere genen als omgevingsfactoren bijdragen aan het ontstaan van een aandoening of kenmerk. Er zijn geen duidelijke voorspellingsregels voor overerving. | | Heritabiliteit | Een statistische maat die de bijdrage van genetische factoren aan de variatie van een bepaald kenmerk binnen een populatie aangeeft. Een hoge heritabiliteit betekent een grote genetische invloed. | | Constitutionele afwijking | Een genetische afwijking die aanwezig is in elke cel van het lichaam, meestal geërfd via de geslachtscellen (kiembaanmutatie) of aanwezig vanaf de bevruchting. | | Mozaïsche afwijking | Een genetische afwijking die slechts in een deel van de cellen van een individu aanwezig is. Dit ontstaat altijd na de bevruchting, als een postzygotische mutatie. |