18_fungi.pptx

# Inleiding tot schimmels en hun classificatie Dit gedeelte behandelt de introductie tot schimmels, inclusief hun biologische kenmerken en classificatie, en hun rol in infecties. ## 1. Inleiding tot schimmels en hun classificatie ### 1.1. Fungi: gisten en schimmels Fungi is de verzamelnaam voor gisten en schimmels. Ze delen diverse biologische kenmerken: * **Eukaryoot:** Ze bezitten een celkern en mitochondriën. * **Specifieke celwandcomponenten:** De celwand van fungi bevat unieke bestanddelen zoals chitines, glucanen en ergosterolen. Deze componenten worden door receptoren op de gastheer herkend, bijvoorbeeld dectines herkennen glucanen. Dit herkenningsmechanisme kan leiden tot een inflammatoire reactie van de gastheercellen, zeker bij een grote hoeveelheid schimmels. * **Celvermenigvuldiging:** Fungi vermenigvuldigen zich aseksueel. Gisten doen dit voornamelijk door knopvorming, waarbij nieuwe cellen ontstaan die apart blijven liggen, hoewel ze soms aan elkaar kunnen blijven hangen en een draadvormig uiterlijk kunnen aannemen (pseudomycelia). Schimmels groeien typisch als draden, ook wel mycelia genoemd, en produceren sporen (conidia) voor voortplanting. Seksuele voortplanting kan ook voorkomen. * **Therapeutische doelen:** De specifieke celwandcomponenten en andere structuren van fungi vormen belangrijke targets voor antimycotische middelen. Dit verklaart waarom fungi ongevoelig zijn voor klassieke antibiotica. #### 1.1.1. Gisten Gisten zijn eencellige organismen, meestal rond tot ovaal van vorm. Ze vermenigvuldigen zich door knopvorming. Hoewel ze individuele cellen blijven, kunnen ze onder bepaalde omstandigheden langgerekte celketens vormen die pseudomycelia worden genoemd. Deze pseudomycelia zijn echter geen echte meerkernige mycelia. * **Locatie en rol:** Gisten zijn talrijk in de natuur en worden veelvuldig door de mens gebruikt, zoals *Saccharomyces* sp. (bier- en bakkersgist). Op en in het menselijk lichaam komen onder andere *Candida* soorten en lipofiele gisten zoals *Malassezia* (voorheen *Pityrosporum* sp.) voor, die geassocieerd kunnen zijn met bepaalde huidletsels en schilfering. Een pathogene gekapselde gist is *Cryptococcus neoformans*, die in vogeluitwerpselen wordt gevonden en infecties kan veroorzaken bij immuunonderdrukte individuen. #### 1.1.2. Schimmels (myceliale fungi) Schimmels zijn draadvormige organismen die groeien als een netwerk van draden, de mycelia (ook wel hyfen genoemd). Ze vermenigvuldigen zich door sporen, die via de lucht verspreid kunnen worden. * **Locatie en rol:** Myceliale schimmels zijn wijdverspreid in de natuur en worden ook door de mens gebruikt (bv. *Penicillium roqueforti*). *Aspergillus* soorten zijn belangrijke omgevingsschimmels en opportunistische pathogenen. Dermatofyten zijn voorbeelden van schimmels die op het lichaam voorkomen en infecties van haar, nagels en huidoppervlak kunnen veroorzaken. #### 1.1.3. Gisten versus schimmels (myceliale fungi) Het onderscheid tussen gisten en schimmels is biologisch, klinisch en therapeutisch van belang. Hoewel gisten voornamelijk knopvorming vertonen, kunnen ze pseudomycelia vormen. Echte mycelia daarentegen zijn meerkernige draden. #### 1.1.4. Dimorfe fungi Dimorfe fungi zijn schimmels die twee groeistadia kunnen hebben: een gist-achtig stadium binnen de weefsels van de gastheer (vaak intracellulair) en een schimmel-achtig stadium in de omgeving. Voorbeelden zijn de verwekkers van coccidioidomycose en histoplasmose. Deze komen nauwelijks voor in Europa. ### 1.2. Infecties met *Candida* sp. (candidiase of candidose) *Candida* soorten zijn gisten die normaal gesproken op de mucosae van het lichaam en in de omgeving voorkomen. Ze worden doorgaans in bedwang gehouden door de normale microflora, anatomische en fysiologische barrières, en het immuunsysteem. Wanneer deze barrières verzwakt zijn, kan kolonisatie overgaan in infectie. Spruw is een veelgebruikte term voor candidiase in de mond. * **Verwekkers:** *Candida albicans* is verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de candidiasis-infecties, terwijl andere *Candida* species vaker iatrogeen worden veroorzaakt. * **Immuunrespons:** Bacteriën en fungi kunnen weefselmacrofagen en dendritische cellen activeren, wat leidt tot de productie van inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en IL-23, en de aanmaak van Th17-cellen. Mucosale immuniteit, met name de productie van IL-22 en IL-17, speelt een cruciale rol bij het tegengaan van oppervlakkige schimmelinfecties door het stimuleren van defensineproductie, het versterken van epitheliale barrières en het rekruteren van neutrofielen. Neutrofielen zijn essentieel voor het doden van fungi na fagocytose. #### 1.2.1. Voorbeelden van *Candida*-infecties * **Oppervlakkige infecties:** Vaginitis (vaginale candidiasis), intertrigo (candida in huidplooien), nagel- en huidinfecties, perleche (mondhoek), stomatitis (candida op tong en mondslijmvlies). * **Diepe infecties:** Deze komen voornamelijk voor bij patiënten met een sterk verminderde weerstand, waaronder die met langdurig aanwezige vaatkatheters. #### 1.2.2. Gramkleuring van *Candida albicans* Bij gramkleuring van een uitstrijkje kan *Candida albicans* zich manifesteren als knopvormende gisten en/of pseudomycelia. In sommige gevallen worden geen pseudomycelia gevormd, wat de diagnose kan bemoeilijken. ### 1.3. Predisponerende risicofactoren voor candidiase Verschillende factoren kunnen het risico op candidiase verhogen: * **Barrière factoren:** * Abnormale huid (maceratie door vochtigheid). * Tandprothesen. * Droge mond door onvoldoende speekselproductie (bv. door radiotherapie, bepaalde ziekten of medicatie). * Verstoorde microflora, bijvoorbeeld na antibioticagebruik. Vaginitis kan ook uitgelokt worden door antibiotica, maar soms is er geen duidelijke oorzaak aantoonbaar. * **Fysiologische afwijkingen:** * Diabetes en andere endocriene ziekten. * Chronische malnutritie en ijzertekort. * **Immunologische aspecten:** * Zeer jonge of juist zeer oude leeftijd (gerelateerd aan incomplete immuniteit). * Immuunsuppressie (congenitaal, iatrogeen of door infectie zoals HIV). * **Combinaties van risicofactoren:** Een voorbeeld is katheter-gerelateerde candidemie, waarbij meerdere factoren samenkomen (huiddefect, vreemd lichaam in de bloedbaan, antibioticagebruik, corticosteroïden, parenterale voeding, ernstige onderliggende ziekte). ### 1.4. *Aspergillus* spp. en aspergillose *Aspergillus* is een saprofytische schimmel die wijdverspreid in de natuur voorkomt en dood organisch materiaal afbreekt. De schimmel produceert grote aantallen sporen die via de lucht verspreid worden. Hoewel deze sporen ook op ons lichaam terechtkomen, worden ze in normale omstandigheden effectief door het immuunsysteem geëlimineerd. * **Aspergillose:** Infectie met *Aspergillus* treedt doorgaans op bij een verzwakte lokale weerstand (verstoorde barrières) of bij een sterk verminderde immuniteit (vooral afwezigheid van neutrofielen of functionele neutrofielen). #### 1.4.1. Lokale/oppervlakkige aspergillose Risicofactoren zijn verstoorde barrières: * *Aspergillus* van het buitenoor en middenoor (door maceratie van de gehoorgang). * Kolonisatie van bronchusletsels (bv. bronchiectasiën bij chronische bronchitis) of holtes in de long na tuberculose, wat kan leiden tot een **aspergilloom** (schimmelbal). * Aspergillose van de sinussen bij chronische sinusitis. * Infectie van (uitgebreide) brandwonden. #### 1.4.2. Diepe/invasieve aspergillose Dit gaat meestal uit van een longaspergillose en komt voor bij immuunsuppressie, met name bij een gebrek aan functionele neutrofielen. De prognose is vaak slecht, mede omdat de diagnose laat wordt gesteld. Beenmergtransplantatie is een belangrijke risicofactor. Beeldvorming zoals een NMR van de hersenen kan aspergillusletsels in de hersenen aantonen, wat zeer ernstig is. ### 1.5. De diagnose van mycosen De diagnostiek van schimmelinfecties vertoont gelijkenissen met die van bacteriële infecties, met enkele specifieke methoden: * **Microscopie:** * **Gramkleuring:** Gisten en schimmels hebben een herkenbaar uiterlijk, maar specifieke soorten kunnen niet altijd onderscheiden worden. * **Wet stain:** Directe microscopische beoordeling van een monster (bv. uitstrijkje, huidschilfer) zonder fixatie of specifieke kleuring. Dit is nuttig vanwege de relatief grote omvang van schimmels. Soms wordt KOH (kaliumhydroxide) gebruikt om celcomponenten doorzichtig te maken, vooral bij huidstalen. * **Calcofluor kleuring:** Een fluorescerende kleurstof die bindt aan chitine-achtige moleculen in de celwand van fungi en zichtbaar wordt onder een fluorescentiemicroscoop. * **Kweek:** De meeste fungi groeien snel en gemakkelijk op selectieve bodems zoals Sabouraud-agar. Net als bij bacteriën betekent de aanwezigheid van een fungus in een kweek niet altijd dat er sprake is van een infectie; commensaal of contaminatie is ook mogelijk. * **Moleculaire en serologische tests:** Voor sommige gevallen zijn antigen-, probe-, PCR- en serologische tests beschikbaar. De detectie van galactomannan (een oppervlakte-antigeen van *Aspergillus*) in serum en BAL-vocht is een succesvolle methode voor een gevoeliger detectie dan het direct opsporen van de schimmel. ### 1.6. Behandeling van mycosen: antimycotische middelen Antimycotica zijn medicijnen die specifiek aangrijpen op structuren of processen die uniek zijn voor fungi. * **Aangrijpingspunten:** * **Celmembraan:** * **Azolen** (bv. miconazol, fluconazol, voriconazol) verstoren de synthese van ergosterol, een essentieel bestanddeel van het celmembraan. Deze middelen zijn veelgebruikt en hebben relatief weinig bijwerkingen. Er is echter ook resistentieontwikkeling gaande. * **Polyenen** (bv. amfotericine B) binden direct aan ergosterol en beschadigen het celmembraan. Deze middelen zijn toxisch en worden voornamelijk in ziekenhuizen gebruikt. * **Celwand:** **Echinocandines** (bv. micafungine, caspofungine) verstoren de glucaansynthese in de celwand. Deze middelen zijn duur, worden intraveneus toegediend en zijn gereserveerd voor resistentere infecties of specifieke situaties, voornamelijk in ziekenhuizen. * **DNA-synthese:** **5-fluorocytosine** kan de DNA-synthese direct verstoren. #### 1.6.1. Keuze en toediening De keuze van een antimycoticum hangt af van de (vermoedelijke) verwekker, het type infectie (locatie) en de gevoeligheid van de schimmel. Gisten zijn doorgaans gemakkelijker te behandelen dan schimmels, en oppervlakkige mycosen zijn gemakkelijker te behandelen dan diepe infecties. * **Oppervlakkige mycosen:** Zoals candida-infecties van huid en slijmvliezen en dermatofyteninfecties, kunnen behandeld worden met lokale of orale azolen (meestal 10-14 dagen). Voor vaginale candidiasis volstaat soms een eenmalige toediening. Bij zwangere vrouwen wordt bij oppervlakkige mycosen doorgaans alleen lokale behandeling met een azool overwogen. * **Diepe mycosen:** Vereisen vaak complexe, langdurige therapie, meestal intraveneus en met dure medicatie, voornamelijk in een ziekenhuisomgeving. De behandeling wordt bemoeilijkt door trage uitschakeling van de fungus, de algemene conditie van de patiënt, late diagnose, toxiciteit, interacties met andere medicatie en de noodzaak van spiegelbepalingen. #### 1.6.2. Resistentie Net als bij antibiotica kan er resistentie tegen antimycotica ontstaan. Dit kan een verschuiving naar minder gevoelige soorten veroorzaken en wordt mede beïnvloed door het gebruik van bepaalde middelen in de landbouw. Gevoeligheidstesten kunnen worden uitgevoerd om de effectiviteit van antimycotica te bepalen. --- # Candidiase: infecties met Candida sp. Candidiase, ook wel candidose genoemd, is een infectie veroorzaakt door gisten van het geslacht *Candida*, waarbij *Candida albicans* de meest voorkomende verwekker is. Deze infecties kunnen variëren van oppervlakkige mucosale infecties, zoals spruw, tot diepe, invasieve infecties, die voornamelijk voorkomen bij immuunonderdrukte patiënten. ### 2.1 Prevalentie en algemene kenmerken *Candida*-soorten komen van nature voor in de omgeving en in kleine aantallen op de mucosale oppervlakken van het lichaam. Ze worden normaal gesproken onder controle gehouden door de commensale microflora, anatomische en fysiologische barrières, en het immuunsysteem. Wanneer deze afweer verstoord raakt, kunnen *Candida*-soorten in aantal toenemen, wat leidt tot kolonisatie en potentieel tot infectie. In tegenstelling tot bacteriële infecties, kunnen *Candida*-infecties niet met antibiotica worden behandeld; antimycotica zijn hiervoor noodzakelijk. ### 2.2 Manifestaties van candidiase Candidiasis kent diverse klinische manifestaties, die onderverdeeld kunnen worden in oppervlakkige en diepe infecties. #### 2.2.1 Oppervlakkige infecties Deze infecties beperken zich tot de huid en slijmvliezen. Populaire benamingen zoals spruw verwijzen specifiek naar orofaryngeale candidiase. Andere veelvoorkomende manifestaties zijn: * **Vaginitis:** Een veelvoorkomende candidiase, die soms zonder duidelijke oorzaak optreedt. * **Intertrigo:** Infecties van huidplooien, zoals onder de borsten, in de buikplooi of op het scrotum, die vaak scherp afgelijnd zijn en gepaard gaan met ontsteking. * **Nagel- en huidinfecties:** Infecties van de nagels of de huid, met name op vochtige plaatsen zoals tussen de vingers. * **Perleche:** Infectie van de mondhoeken, vaak gezien bij personen met verminderde speekselvloed of bij ouderen. * **Stomatitis:** Infectie van de tong en het mondslijmvlies, bekend als spruw. Dit kan ook voorkomen bij dragers van gebitsprotheses of personen met een verstoorde speekselproductie. Bij microscopisch onderzoek van uitstrijkjes kan men *Candida albicans* herkennen aan knopvorming en de aanwezigheid van pseudomycelia. Pseudomycelia zijn langgerekte gistcellen die aan elkaar blijven kleven en lijken op hyfen, maar verschillen structureel van echte mycelia. > **Tip:** Bij een gezonde persoon wordt een diepe invasie van *Candida* niet verwacht. Het optreden van spruw, zelfs bij schijnbaar gezonde personen, kan een indicatie zijn om de onderliggende oorzaak te onderzoeken. #### 2.2.2 Diepe infecties Diepe of invasieve candidiase treedt op bij patiënten met een significant verminderde weerstand. Dit kan onder andere het gevolg zijn van langdurig aanwezige vaatkatheters, die een toegangspoort vormen voor commensale flora om het lichaam binnen te dringen. ### 2.3 Predisponerende risicofactoren voor candidiase Diverse factoren kunnen de kans op het ontwikkelen van candidiase vergroten door de normale afweer te verzwakken: * **Verstoorde barrière-effecten:** * Abnormale huidcondities, zoals maceratie door langdurige vochtigheid. * Gebruik van tandprothesen, die een verstoorde mondhygiëne en microflora kunnen veroorzaken. * Droge mond (xerostomie) door onvoldoende speekselproductie, bijvoorbeeld na radiotherapie van speekselklieren, bij bepaalde ziekten of medicatiegebruik. * **Verstoorde microflora:** * Gebruik van antibiotica, dat de normale bacteriële flora reduceert en de groei van *Candida* bevordert. * **Fysiologische afwijkingen:** * Diabetes mellitus en andere endocriene aandoeningen, die de glucosehuishouding beïnvloeden. * Chronische malnutritie en ijzertekorten. * **Immunologische factoren:** * Zeer jonge leeftijd (neonaten) en hoge leeftijd, geassocieerd met onvolledige of verzwakte immuniteit. * Immuunsuppressie, zowel congenitaal als verworven (iatrogeen, door infecties zoals HIV). * **Combinaties van risicofactoren:** * Katheter-gerelateerde candidemie is een klassiek voorbeeld, waarbij meerdere factoren samenkomen: een klein huiddefect, de aanwezigheid van een vreemd lichaam (katheter), antibiotica, corticosteroïden, parenterale voeding en een ernstige onderliggende ziekte. > **Voorbeeld:** Een patiënt die chemotherapie ondergaat (immuunsuppressie), antibiotica gebruikt (verstoorde microflora) en een centraal veneuze katheter heeft (verstoorde barrière), heeft een aanzienlijk verhoogd risico op candidemie. ### 2.4 Immunologische aspecten van candidiase Het immuunsysteem speelt een cruciale rol bij de afweer tegen *Candida*. Bacteriën en fungi activeren weefselmacrofagen en dendritische cellen, die inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en IL-23 produceren. Dit leidt tot de aanmaak van het Th17-fenotype. Op mucosale oppervlakken wordt candidiase voornamelijk bestreden door mucosale immuniteit, die versterkt wordt door IL-22 (verhoogt de productie van defensines en versterkt de epitheliale barrière) en IL-17 (recruteert neutrofielen). Neutrofielen zijn essentieel voor de eliminatie van invasieve fungi na fagocytose, die voornamelijk plaatsvindt in het lysosoom en wordt gestimuleerd door interferon-gamma. Diepe mycosen komen dan ook het meest voor bij patiënten met een tekort aan of niet-functionele neutrofielen. ### 2.5 Diagnose van mycosen De diagnostiek van mycosen vertoont overeenkomsten met die van bacteriële infecties, met enkele specifieke kenmerken: * **Microscopie:** * **Gramkleuring:** Gisten en schimmels hebben een specifiek morfologisch uiterlijk, maar identificatie van specifieke soorten is hiermee beperkt. * **Wet stain (direct preparaat):** Fungi kunnen door hun grootte ook zonder kleuring onder de microscoop worden waargenomen in uitstrijkjes of huidschilfers. Dit kan snel "aan het bed" van de patiënt worden uitgevoerd. * **Calcofluor-kleuring:** Een fluorescerende stof die bindt aan chitine-achtige moleculen in de celwand van fungi. Bij gebruik van een fluorescentiemicroscoop kunnen de fungi worden gevisualiseerd. * **Kweek:** De meeste fungi groeien relatief snel en gemakkelijk op selectieve media, zoals Sabouraud-agar. Echter, de aanwezigheid van een gevonden fungus in een monster betekent niet altijd dat er sprake is van een actieve infectie; contaminatie of kolonisatie zijn ook mogelijk. * **Moleculaire en serologische tests:** Voor sommige schimmels zijn antigeen-, probe- en PCR-testen beschikbaar. Detectie van galactomannan (een oppervlakte-antigeen van *Aspergillus*) in serum en BAL-vocht is een succesvolle methode voor een gevoeliger detectie. > **Voorbeeld:** Bij verdenking op vaginale candidiase kan een "wet stain" met KOH (kaliumhydroxide) gebruikt worden om de gewone cellen transparant te maken en de grotere gistcellen zichtbaar te maken. ### 2.6 Behandeling van mycosen De behandeling van mycosen maakt gebruik van specifieke antimycotische middelen die aangrijpen op moleculaire structuren die uniek zijn voor fungi, zoals de celwand of het celmembraan. * **Aangrijpingspunten en middelen:** * **Ergosterolsynthese (celmembraan):** Azolen (bv. miconazol, fluconazol, voriconazol) remmen de synthese van ergosterol, een essentieel bestanddeel van het schimmel celmembraan. Deze middelen zijn breed inzetbaar en hebben relatief weinig bijwerkingen. * **Celmembraan (polyenen):** Amphotericine B, een toxisch middel, wordt voornamelijk in ziekenhuizen gebruikt voor ernstige infecties. * **Celwand (echinocandines):** Middelen zoals micafungine en caspofungine verstoren de glucaansynthese in de celwand. Deze zijn duur en worden intraveneus toegediend, voornamelijk bij resistente infecties in het ziekenhuis. * **DNA-synthese:** 5-fluorocytosine kan de DNA-synthese van fungi verstoren. > **Tip:** Bij oppervlakkige infecties, zoals huid- en slijmvliescandidiase, volstaat vaak een lokale of perorale behandeling met een azool gedurende 10 tot 14 dagen. Voor candidale vaginitis is soms zelfs een eenmalige toediening voldoende. Bij zwangere vrouwen wordt over het algemeen afgezien van systemische azooltherapie en wordt gekozen voor lokale behandelingen. Diepe mycosen vereisen een complexe aanpak, vaak met intraveneuze therapie, en zijn geassocieerd met toxiciteit, medicatie-interacties, en de noodzaak van spiegelbepalingen. Resistentie tegen antimycotica, vergelijkbaar met antibioticaresistentie, vormt een groeiend probleem. --- # Aspergillose: infecties met Aspergillus spp. Dit onderwerp behandelt infecties veroorzaakt door schimmels van het geslacht *Aspergillus*, bekend als aspergillose, inclusief de biologie van de schimmel, de diverse manifestaties van de ziekte, en de specifieke risicofactoren. ### 3.1 Biologie van Aspergillus spp. *Aspergillus* spp. zijn saprofytische schimmels die wijdverbreid in de natuur voorkomen. Ze breken dood organisch materiaal af, inclusief voedsel. Bekende soorten zijn *A. fumigatus* en *A. niger*. De schimmel produceert grote hoeveelheden sporen die via de lucht verspreid worden. Normaal gesproken worden ingeademde sporen door een gezonde immuunsysteem geëlimineerd. Infectie, aspergillose, treedt doorgaans alleen op bij lokale barrière-stoornissen of bij sterk verminderde immuniteit. #### 3.1.1 Morfologie *Aspergillus* spp. groeien in de vorm van hyfen, die samen een mycelium vormen. Ze produceren sporen (conidia) op sporendragers, die essentieel zijn voor verspreiding. > **Tip:** Hoewel *Aspergillus* sporen overal aanwezig zijn, is infectie zeldzaam bij gezonde individuen. De meeste infecties treden op bij patiënten met een gecompromitteerd immuunsysteem. ### 3.2 Aspergillus spp. en aspergillose Aspergillose kan zich manifesteren als lokale of oppervlakkige infecties, maar ook als diepe, invasieve infecties. #### 3.2.1 Lokale/oppervlakkige aspergillose Lokale infecties ontstaan door verstoorde barrières en omvatten: * **Aspergillose van het buitenoor en middenoor:** Vaak geassocieerd met chronische oorloop en maceratie van de gehoorgang. * **Kolonisatie van bronchusletsels:** Zoals bij chronische bronchitis of holtes na tuberculose (tbc). Dit kan leiden tot de vorming van een **aspergilloom** (schimmelbal). * **Aspergillose van de sinussen:** Vooral bij chronische sinusitis met slechte aëratie en slijmophoping. * **Infectie van uitgebreide brandwonden.** #### 3.2.2 Diepe/invasieve aspergillose Deze vorm van aspergillose is doorgaans gerelateerd aan een aanzienlijk verminderde immuniteit, met name de afwezigheid van of disfunctionele neutrofielen. De belangrijkste oorzaak is invasieve longaspergillose, maar de infectie kan zich ook naar andere weefsels verspreiden. **Risicofactoren voor diepe invasieve aspergillose zijn onder andere:** * Beenmergtransplantatie. * Intensieve chemotherapie. * Langdurige neutropenie. De prognose van invasieve aspergillose is vaak slecht, mede doordat de diagnose vaak laat wordt gesteld (kweken uit bronchusaspiraten kunnen lang negatief blijven). > **Voorbeeld:** Een patiënt na een beenmergtransplantatie die chemotherapie ondergaat, loopt een verhoogd risico op het ontwikkelen van invasieve longaspergillose. ### 3.3 Diagnose van mycosen De diagnostiek van schimmelinfecties vertoont overeenkomsten met die van bacteriële infecties, met enkele specifieke methoden: * **Microscopie:** * **Gramkleuring:** Kan gisten en schimmels visualiseren, maar onderscheid tussen soorten is beperkt. * **Wet-mount:** Directe microscopische beoordeling van onbehandelde monsters (bv. huidschilfers, uitstrijkjes). * **Calcofluor-kleuring:** Een fluorescente kleurstof die bindt aan chitine in de celwand van schimmels, zichtbaar onder de fluorescentiemicroscoop. * **KOH-preparaat:** Gebruikt voor huidmonsters om celcomponenten transparant te maken. * **Kweek:** De meeste schimmels groeien relatief snel en gemakkelijk op selectieve media zoals Sabouraud-agar. * **Moleculaire en serologische testen:** * Antigeen- en moleculaire tests kunnen worden ingezet. * **Galactomannan-detectie:** Een oppervlakte-antigeen van *Aspergillus* spp., detecteerbaar in serum en broncho-alveolaire lavage (BAL) vocht, wat een gevoeligere detectie biedt dan directe schimmelopsporing. > **Tip:** Een positieve schimmelkweek betekent niet automatisch een actieve infectie; contaminatie of kolonisatie is ook mogelijk. ### 3.4 Behandeling van mycosen: antimycotische middelen De behandeling van schimmelinfecties maakt gebruik van antimycotica die specifieke moleculaire aangrijpingspunten hebben: * **Aangrijpingspunten:** * **Ergosterolsynthese:** Azolen (bv. fluconazol, voriconazol) verstoren de celmembraanstructuur. * **Celmembraan:** Polyenen (bv. amfotericine B) zijn toxisch en worden vaak intraveneus toegediend in ziekenhuisomgevingen. * **Celwand:** Echinocandines (bv. caspofungine, micafungine) remmen de glucaansynthese. Deze zijn duur en worden voornamelijk in ziekenhuizen gebruikt. * **DNA-synthese:** 5-fluorocytosine kan direct het DNA verstoren. De keuze van het antimycoticum hangt af van de verwekker, het type infectie (oppervlakkig vs. diep) en de toestand van de patiënt. Oppervlakkige mycosen zijn over het algemeen gemakkelijker te behandelen dan diepe infecties. Behandeling van diepe mycosen bij immuungecompromitteerde patiënten is complex vanwege de trage uitschakeling van de schimmel, de slechte algemene conditie van de patiënt, late diagnose, toxiciteit en mogelijke interacties met andere medicatie. Resistentie tegen antimycotica kan ontstaan, vergelijkbaar met antibioticaresistentie, mede door selectie van minder gevoelige soorten. --- # Diagnostiek en behandeling van mycosen Dit gedeelte behandelt de methoden voor de diagnose van schimmelinfecties (mycosen), waaronder microscopie, kweek en moleculaire technieken. Vervolgens wordt ingegaan op de behandeling van mycosen met antimycotische middelen, de verschillende klassen van medicijnen, hun aangrijpingspunten en de uitdagingen zoals resistentie en toxiciteit. ## 4. Diagnostiek en behandeling van mycosen Fungi, waaronder gisten en schimmels, zijn eukaryote organismen met een specifieke celwand die chitines en glucanen bevat, en specifieke receptoren zoals dectines op de gastheer. Deze kenmerken maken ze een doelwit voor antimycotische middelen, aangezien ze ongevoelig zijn voor klassieke antibiotica. Gisten vermenigvuldigen zich door knopvorming, terwijl schimmels groeien als mycelia (hyfen). ### 4.1 Kenmerken van fungi * **Gisten:** Rond tot ovaal, vermenigvuldigen zich door knopvorming. Ze kunnen uitlopers vormen die pseudomycelia worden genoemd. Voorbeelden zijn *Candida* soorten en *Cryptococcus neoformans*. * **Schimmels (myceliale fungi):** Groeien als draden (hyfen/mycelia) en produceren sporen voor verspreiding. Voorbeelden zijn *Aspergillus* spp. en dermatofyten. * **Dimorfe fungi:** Kunnen zowel als gist als als schimmel voorkomen, afhankelijk van de omstandigheden. Dit type komt minder voor in Europa. ### 4.2 Infecties met *Candida* sp. (candidiase of candidose) *Candida* soorten zijn commensaal op mucosae en in de omgeving. Infecties ontstaan wanneer normale barrières, de microflora of het immuunsysteem verzwakt zijn. *Candida albicans* is de meest voorkomende verwekker. * **Risicofactoren:** * Verstoorde barrières (bv. maceratie van de huid, droge mond, tandprothesen). * Verstoorde microflora (bv. na antibiotica). * Endocriene stoornissen (bv. diabetes). * Chronische ondervoeding. * Leeftijd (zeer jong, oud). * Immunosuppressie (iatrogeen, congenitaal, HIV). * **Klinische manifestaties:** * **Oppervlakkige infecties:** Vaginitis, intertrigo (huidplooien), nagel- en huidinfecties, stomatitis (spruw), perleche. * **Diepe infecties:** Vooral bij sterk immuungecompromitteerde patiënten of bij langdurige aanwezigheid van vaatkatheters. * **Immunologische aspecten:** Mucosale immuniteit, met name via Th17-cellen en neutrofielen, speelt een cruciale rol bij de afweer tegen *Candida*. ### 4.3 *Aspergillus* spp. en aspergillose *Aspergillus* is een saprofytische schimmel die overal in de natuur voorkomt. Sporen worden ingeademd, maar infecties treden op bij verzwakte barrières of ernstig verminderde immuniteit. * **Lokale/oppervlakkige aspergillose:** * Otitis externa (buitenoor). * Kolonisatie van bronchusletsels (bv. bronchiectasieën), wat kan leiden tot een aspergilloom (fungusbal). * Sinusitis. * Infectie van brandwonden. * **Diepe/invasieve aspergillose:** * Ontstaat meestal vanuit de longen. * Vooral bij immuunsuppressie, met name bij een tekort aan neutrofielen. * Wordt vaak laat gediagnosticeerd en heeft een slechte prognose. * Beenmergtransplantatie is een belangrijke risicofactor. ### 4.4 De diagnose van mycosen De diagnostiek van mycosen lijkt op die van bacteriële infecties, maar met enkele specifieke methoden: * **Microscopie:** * **Gramkleuring:** Geeft een specifiek uitzicht, maar maakt geen onderscheid tussen soorten. * **Wet stain:** Directe microscopie van een uitstrijkje of huidschilfer zonder fixatie of uitgebreide kleuring. Kaliumhydroxide (KOH) kan worden gebruikt om epitheelcellen doorzichtig te maken. * **Calcofluor kleuring:** Een fluorescerende kleurstof die bindt aan chitine-achtige componenten in de celwand van fungi en onder een fluorescentiemicroscoop bekeken wordt. * **Kweek:** * De meeste fungi groeien relatief snel op specifieke media zoals Sabouraud-agar. * Een positieve kweek betekent niet altijd een infectie; commensalen en contaminatie zijn mogelijk. * **Moleculaire en serologische testen:** * Antigeentesten, PCR en serologische tests kunnen gebruikt worden. * Detectie van galactomannan (een *Aspergillus* oppervlakteantigeen) in serum en BAL-vocht is een succesvolle methode voor gevoelige detectie. ### 4.5 Behandeling van mycosen: antimycotische middelen Antimycotica hebben specifieke moleculaire aangrijpingspunten en zijn ontwikkeld om fungi te bestrijden. Er is echter een minder goede selectiviteit dan bij antibiotica, wat leidt tot meer bijwerkingen en interacties. * **Aangrijpingspunten:** * **Celmembraan:** * **Azolen** (bv. miconazol, fluconazol, voriconazol): Remmen de ergosterolsynthese, wat leidt tot een gestoorde celmembraanstructuur. Vaak gebruikt voor oppervlakkige infecties. * **Polyenen** (bv. amfotericine B): Binden direct aan ergosterol en verstoren de membraanintegriteit. Worden voornamelijk in het ziekenhuis gebruikt vanwege toxiciteit. * **Celwand:** * **Echinocandines** (bv. micafungine, caspofungine): Remmen de glucaansynthese, een belangrijk bestanddeel van de celwand. Zijn duur en worden voornamelijk in het ziekenhuis ingezet, vaak bij resistente infecties. * **Directe verstoring van DNA:** * **5-fluorocytosine:** Een prodrug die in de fungus wordt omgezet naar een toxisch metaboliet dat DNA-synthese verstoort. * **Keuze van antimycoticum:** * Afhankelijk van de (vermoedelijke) verwekker, het type infectie (oppervlakkig versus diep) en de locatie. * Gisten zijn doorgaans gemakkelijker te behandelen dan schimmels. * Oppervlakkige mycosen (bv. huidschimmels, *Candida* van huid en slijmvliezen) kunnen lokaal of peroraal behandeld worden met azolen. Bij zwangere vrouwen wordt systemische behandeling met azolen vermeden. * Diepe mycosen vereisen complexe en vaak intraveneuze therapie, met bijkomende uitdagingen zoals toxiciteit, medicijninteracties en de noodzaak van spiegelbepalingen. * **Uitdagingen:** * **Resistentie:** Net als bij antibiotica kan resistentie ontstaan door antimicrobiële selectie, deels door gebruik in de landbouw. * **Toxiciteit:** Sommige antimycotica kunnen aanzienlijke bijwerkingen hebben. * **Kosten:** Met name echinocandines en polyenen zijn erg duur. * **Late diagnose:** De detectietechnieken voor diepe mycosen hebben een lage gevoeligheid, wat leidt tot late diagnose en behandeling. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Gisten | Eencellige micro-organismen die zich vermenigvuldigen door knopvorming. Ze komen talrijk voor in de natuur en kunnen ook deel uitmaken van de normale flora op en in het menselijk lichaam, maar kunnen bij verzwakte weerstand infecties veroorzaken. | | Schimmels | Meercellige organismen die groeien in de vorm van draden, ook wel mycelia of hyfen genoemd. Ze vermenigvuldigen zich door middel van sporen die via de lucht verspreid kunnen worden. Schimmels kunnen zowel saprofytisch als pathogeen zijn. | | Eukaryoot | Een celtype dat gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van een celkern en andere membraan-omsloten organellen, zoals mitochondriën. Schimmels zijn eukaryoten, in tegenstelling tot bacteriën die prokaryoten zijn. | | Celwand | Een stevige buitenlaag van de schimmelcel, bestaande uit specifieke componenten zoals chitines en glucanen. Deze celwand beschermt de cel en speelt een rol bij de herkenning door het immuunsysteem van de gastheer via receptoren zoals dectines. | | Ergosterol | Een sterol dat een essentieel bestanddeel is van het celmembraan van fungi. Het is een specifiek doelwit voor veel antimycotische medicijnen, zoals azolen, die de synthese ervan verstoren en zo de celmembraanstructuur aantasten. | | Mycelium | Een netwerk van schimmeldraden (hyfen) dat de vegetatieve structuur van veel schimmels vormt. Het mycelium kan zich verspreiden door het substraat waar de schimmel op groeit en is verantwoordelijk voor de opname van voedingsstoffen. | | Hyfen | De individuele draden die samen een mycelium vormen bij schimmels. Hyfen kunnen hol of meerkernig zijn, afhankelijk van de schimmelsoort. Ze kunnen ook groeien in de vorm van pseudomycelia bij sommige gisten. | | Sporen | Reproductieve structuren geproduceerd door schimmels en gisten, gebruikt voor verspreiding en kolonisatie van nieuwe omgevingen. Schimmelsporen worden vaak in grote aantallen geproduceerd en kunnen via lucht, water of direct contact worden overgedragen. | | Candida albicans | Een veelvoorkomende gistsoort die deel uitmaakt van de normale menselijke microflora, maar ook opportunistische infecties kan veroorzaken, bekend als candidiase. Deze infecties variëren van oppervlakkige huid- en slijmvliesinfecties tot levensbedreigende systemische infecties. | | Aspergillus spp. | Een geslacht van schimmels dat alomtegenwoordig is in de omgeving en vaak sporen produceert die ingeademd kunnen worden. Hoewel meestal onschadelijk voor gezonde personen, kunnen Aspergillus-soorten invasieve infecties veroorzaken, aspergillose genaamd, bij immuungecompromitteerde patiënten. | | Mycosen | De algemene term voor infecties veroorzaakt door schimmels. Deze infecties kunnen variëren van oppervlakkige huidinfecties tot diepe, invasieve systemische ziekten, afhankelijk van de schimmelsoort en de immuunstatus van de gastheer. | | Candidiase | Een infectie die veroorzaakt wordt door gisten van het geslacht Candida, met name Candida albicans. Het kan zich manifesteren als oppervlakkige infecties (zoals spruw in de mond of vaginale candidiasis) of als diepe, systemische infecties bij immuungecompromitteerde personen. | | Aspergillose | Een infectie veroorzaakt door schimmels van het geslacht Aspergillus. Deze infectie kan variëren van allergische reacties en oppervlakkige infecties tot invasieve, potentieel fatale ziekten, vooral bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem. | | Predisponerende risicofactoren | Omstandigheden of kenmerken die de vatbaarheid van een individu voor een infectie verhogen. Bij schimmelinfecties omvatten deze factoren immunodeficiëntie, chronische ziekten zoals diabetes, het gebruik van bepaalde medicijnen (zoals antibiotica of corticosteroïden) en verstoringen van natuurlijke barrières. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in de immuunrespons tegen bacteriële en schimmelinfecties. Neutrofielen fagocyteren en vernietigen pathogenen, en hun afwezigheid of disfunctie leidt tot een verhoogd risico op ernstige infecties. | | Mucocutane immuniteit | Het immuunsysteem van de slijmvliezen en de huid, dat bescherming biedt tegen pathogenen. Het omvat de productie van antimicrobiële peptiden, de rol van T-helpercellen (zoals Th17) en de instroom van neutrofielen om infecties te bestrijden. | | Gramkleuring | Een veelgebruikte microbiologische kleuringstechniek die cellen helpt te differentiëren op basis van hun celwandstructuur. Gisten en schimmels hebben specifieke kenmerken op gramkleuring, hoewel de identificatie van specifieke soorten vaak aanvullende methoden vereist. | | Wet stain (natte preparaat) | Een microscopische techniek waarbij een monster (zoals een uitstrijkje of huidschilfer) direct onder de microscoop wordt bekeken, vaak met toevoeging van een vloeistof zoals KOH om cellen doorzichtig te maken. Het is een snelle methode voor het detecteren van grotere structuren zoals schimmels. | | Calcofluor | Een fluorescerende kleurstof die bindt aan chitine en andere componenten van de schimmelcelwand. Met behulp van een fluorescentiemicroscoop kunnen schimmels hiermee specifiek worden aangetoond, wat een gevoelige detectiemethode is. | | Kweek | Een laboratoriumtechniek waarbij micro-organismen worden gekweekt op voedingsbodems om hun groei en identificatie mogelijk te maken. Voor schimmels worden specifieke selectieve media, zoals Sabouraud-agar, gebruikt. | | Antimycotica | Medicijnen die worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties. Deze middelen werken door specifieke moleculaire doelwitten in de schimmel te remmen, zoals de synthese van ergosterol of glucanen, of door de celmembraan te beschadigen. | | Azolen | Een klasse van antimycotische middelen die de synthese van ergosterol verstoren door de enzymen die hierbij betrokken zijn te remmen. Voorbeelden zijn miconazol, fluconazol en voriconazol, die effectief zijn tegen diverse gist- en schimmelinfecties. | | Polyenen | Een groep antimycotische middelen, zoals amfotericine B, die direct aan ergosterol in het schimmelcelmembraan binden. Dit leidt tot membraanlekkage en celdood, maar deze middelen kunnen toxisch zijn en worden vaak gereserveerd voor ernstige infecties. | | Echinocandines | Een klasse van antimycotische medicijnen die de synthese van glucanen in de schimmelcelwand remmen. Deze middelen worden voornamelijk in ziekenhuizen gebruikt voor de behandeling van ernstige invasieve infecties, zoals die veroorzaakt door Candida en Aspergillus. | | 5-fluorocytosine | Een antimycoticum dat de DNA-synthese in schimmels verstoort. Het wordt vaak in combinatie met andere antimycotica gebruikt om de effectiviteit te verhogen en resistentie te voorkomen, met name bij ernstige systemische infecties. | | Resistentie (antimicrobieel) | Het vermogen van micro-organismen om de effecten van antimicrobiële middelen te weerstaan. Net als bij bacteriën kunnen schimmels resistent worden tegen antimycotica, wat de behandeling van infecties aanzienlijk bemoeilijkt. |