B08 inflammatie 2024.pptx

# De rol van het aangeboren immuunsysteem bij inflammatie Hieronder vind je een gedetailleerde studiehandleiding over de rol van het aangeboren immuunsysteem bij inflammatie, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 1. De rol van het aangeboren immuunsysteem bij inflammatie Het aangeboren immuunsysteem fungeert als de eerste verdedigingslinie en initieert inflammatie als reactie op pathogenen en weefselschade, wat essentieel is voor het bestrijden van bedreigingen en het starten van herstelprocessen. ### 1.1 Aangeboren immuun systeem (AIS) versus specifiek immuun systeem (SIS) Het aangeboren immuun systeem (AIS) is de initiële verdediging, bestaande uit cellen zoals macrofagen en neutrofielen. Het specifiek immuun systeem (SIS) (B- en T-cellen) heeft meer tijd nodig om zich te ontwikkelen en is afhankelijk van het AIS om geïnitieerd te worden. Het AIS heeft een beperkt arsenaal aan herkenningspunten en effector mechanismen, terwijl het SIS een immunologisch geheugen opbouwt. > **Tip:** Het AIS is de 'snelle reactie', terwijl het SIS de 'gerichte en onthoudende aanval' is. ### 1.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem bepaalt of een immuunreactie (inflammatie) wordt opgestart. Dit gebeurt via: * **Positieve herkenning:** Directe herkenning van specifieke structuren op pathogenen, zoals pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), door pattern-recognition receptoren (PRRs). * **Negatieve herkenning:** Herkenning gebaseerd op de afwezigheid van 'zelf'-moleculen, zoals HLA-E, of de aanwezigheid van complement-blokkerende eiwitten. * **Herkenning van weefselschade:** Detectie van damage geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamscellen. #### 1.2.1 Pathogeenherkenning: PAMPs en PRRs PAMPs zijn moleculaire patronen die uniek zijn voor pathogenen, zoals lipopolysacchariden (LPS) van gramnegatieve bacteriën en peptidoglycanen van grampositieve bacteriën. PRRs, zoals Toll-like receptoren (TLRs) en NOD-receptoren, herkennen deze PAMPs en activeren immuuncellen, wat leidt tot de productie van cytokines en effector mechanismen. #### 1.2.2 Herkenning van virussen en bacteriën * **TLRs:** Sommige TLRs bevinden zich op het celoppervlak (bv. TLR4 voor LPS) en herkennen extracellulaire pathogenen. Andere TLRs bevinden zich in endosomen (bv. TLR3 voor RNA) en zijn gericht op het detecteren van virussen. TLR-activatie leidt tot de productie van inflammatoire cytokines en interferonen. * **Cytoplasmatische receptoren:** NOD-eiwitten (NOD1, NOD2) detecteren bacteriële componenten in het cytoplasma en activeren NF-κB en autofagie. * **NLRs en inflammasomen:** NOD-like receptoren (NLRs) aggregeren na herkenning van PAMPs en DAMPs tot inflammasomen. Inflammasomen activeren caspasen, die leiden tot de productie van inflammatoire cytokines zoals IL-1. * **RNA en DNA sensors:** Receptoren zoals RIG-I detecteren viraal RNA in het cytoplasma, terwijl DNA-sensors zoals cGAS-STING viraal of endogeen DNA in het cytoplasma kunnen detecteren, wat leidt tot interferonproductie. #### 1.2.3 Herkenning door afwezigheid van zelf of 'wachtwoorden' * **NK-cellen:** Deze cellen van het AIS doden cellen die hun 'eigen' eiwitten (HLA-E) niet tot expressie brengen, een mechanisme dat ook door virussen en tumorcellen kan worden misbruikt. * **Complementcontrole-eiwitten:** Lichaamseigen cellen hebben DAF (decay accelerating factor) op hun membraan, wat complementactivatie remt. Bacteriën missen dit, waardoor ze gevoeliger zijn voor complement. * **'Don't eat me' signaal:** Het CD47-eiwit op lichaamscellen geeft via SIRPα een remmend signaal aan fagocyten, wat fagocytose voorkomt. #### 1.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen (DAMPs) DAMPs zijn moleculen die vrijkomen bij weefselschade (necrose) en inflammatie induceren. Voorbeelden zijn lekkend ATP, DNA en lysosomale enzymen. Bij geprogrammeerde celdood (apoptose) worden 'eat me' signalen (bv. fosfatidylserine) geproduceerd, wat leidt tot opruiming zonder inflammatie. ### 1.3 Inflammatie versus infectie Inflammatie is een *reactie* van het aangeboren immuunsysteem op een bedreiging (pathogeen of schade), terwijl een infectie de *aanwezigheid* en *vermenigvuldiging* van een pathogeen is. Inflammatie is essentieel voor het bestrijden van infecties, maar kan ook op zichzelf schade veroorzaken, met name bij chronische inflammatie. > **Tip:** Niet elke infectie veroorzaakt significante inflammatie, en niet elke inflammatie is het gevolg van een infectie (aseptische inflammatie). #### 1.3.1 Chronische inflammatie en weefselschade Aanhoudende inflammatie kan leiden tot weefselschade, fibrose en het ontstaan van auto-immuunziekten. Ziekten zoals reumatoïde artritis of de NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) zijn voorbeelden van chronische inflammatie die ernstige weefselschade veroorzaken. ### 1.4 Pathogeen- en schadedetectie mechanismen Diverse mechanismen zijn betrokken bij de herkenning van pathogenen en schade: * **Complementsysteem:** Een cascade van eiwitten die helpt bij opsonisatie (het markeren van pathogenen voor fagocytose), het aantrekken van immuuncellen (via C5a) en het direct doden van pathogenen (via het MAC-complex). C3 is een centrale factor in dit systeem. * **Pathogeenherkenningsreceptoren (PRRs):** * **Toll-like Receptors (TLRs):** Herkennen een breed scala aan PAMPs. * **Cytoplasmatische receptoren (NODs):** Detecteren intracellulaire bacteriële componenten. * **NLRs en inflammasomen:** Vormen complexe structuren die pro-inflammatoire cytokines activeren. * **RNA en DNA sensors:** Detecteren nucleïnezuren van virussen en bacteriën. * **Scavenger receptoren:** Spelen een rol bij fagocytose. #### 1.4.1 Het complementsysteem en factor C3 Het complementsysteem, een reeks van ongeveer 30 plasma-eiwitten, is cruciaal voor de vroege afweer. C3 is de centrale factor die spontaan wordt geactiveerd en zich hecht aan pathogenen, wat leidt tot activatie van de cascade. Activering van C3 kan leiden tot: * Opsonisatie: C3b op pathogenen faciliteert fagocytose. * Chemotaxis en activatie van fagocyten: C5a is een krachtige chemoattractant en activator. * Vorming van het Membrane Attack Complex (MAC): creëert poriën in celmembranen van pathogenen. > **Tip:** Deficiënties in het complementsysteem maken patiënten zeer gevoelig voor pyogene infecties door gebrekkige opsonisatie. #### 1.4.2 Pathogeenherkenningsreceptor: TLRs TLRs zijn membraangebonden receptoren die PAMPs herkennen. Ze komen voor op immuuncellen, maar ook op andere celtypen. Activatie van TLRs leidt tot signaleringscascades die de transcriptie van inflammatoire cytokines en interferonen mediëren. #### 1.4.3 Pathogeenherkenningsreceptor: cytoplasmatische receptoren (NODs) NOD1 en NOD2 zijn cytoplasmatische receptoren die peptidoglycanen, bouwstenen van bacteriële celwanden, detecteren. Ze activeren NF-κB en kunnen autofagie induceren. #### 1.4.4 Pathogeenherkenningsreceptor: NLRs en inflammasomen NLRs vormen grote eiwitcomplexen (inflammasomen) die pro-inflammatoire cytokines, met name IL-1, omzetten in hun actieve vorm door middel van caspasewerking. Dit wordt geactiveerd door een combinatie van PAMPs en DAMPs. #### 1.4.5 RNA en DNA sensors Diverse receptoren, zowel nasaal als cytoplasmatisch, detecteren viraal RNA (bv. RIG-I) en DNA (bv. cGAS-STING). Deze detectie triggert de interferonrespons en remt virusreplicatie. ### 1.5 Inflammatie Inflammatie is de complexe reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreigingen, gericht op het inzetten van effectormechanismen tegen de indringer en het beperken van schade. #### 1.5.1 Kenmerken van inflammatie De klassieke kenmerken van lokale inflammatie zijn: * **Roodheid (rubor):** Door vasodilatatie en verhoogde bloeddoorstroming. * **Warmte (calor):** Gevolg van verhoogde bloeddoorstroming. * **Zwelling (tumor):** Door verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie. * **Pijn (dolor):** Veroorzaakt door celdoodproducten (bv. ATP) en prostaglandineproductie die pijnneuronen stimuleren. * **Functieverlies (functio laesa):** Gevolg van de andere symptomen. Systemische effecten omvatten koorts, een verhoogde productie van acute-fase eiwitten, en veranderingen in het aantal witte bloedcellen (leukocytose). #### 1.5.2 Inflammatie, cytokine storm en septische shock Een 'cytokine storm' is een overmatige en ongecontroleerde productie van cytokines, die kan leiden tot systemische ontstekingsreacties, orgaanfalen en septische shock. Dit kan optreden bij ernstige infecties, auto-immuunziekten, of als bijwerking van bepaalde therapieën. Septische shock wordt gekenmerkt door hypotensie, hypotermie/hyperthermie en orgaanfalen, mede veroorzaakt door de overmatige activatie van het immuunsysteem en de bloedstolling. #### 1.5.3 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn nauw met elkaar verbonden. Geactiveerde monocyten en endotheelcellen kunnen de stolling initiëren door de expressie van tissue factor (TF). Overmatige stolling kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en trombose, wat de weefseldoorbloeding verder kan belemmeren. #### 1.5.4 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan de overmatige expressie van RANKL leiden tot een verhoogde differentiatie van monocyten tot osteoclasten. Osteoclasten zijn verantwoordelijk voor botafbraak, wat kan resulteren in botverlies. #### 1.5.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na de inflammatoire fase volgt weefselherstel. M2 macrofagen spelen een rol bij het bevorderen van weefselherstel, bloedvatvorming en het verminderen van inflammatie. Chronische inflammatie kan echter leiden tot overmatige productie van extracellulaire matrixcomponenten, resulterend in fibrose en littekenvorming. #### 1.5.6 Systemische effecten van inflammatie * **Acute-fase reactie:** De lever produceert acute-fase eiwitten (bv. CRP, MBL, α2-macroglobuline) die een rol spelen bij pathogenenherkenning en het activeren van het complementsysteem. * **Koorts:** Geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6 en TNF-α. Koorts kan de replicatie van sommige pathogenen remmen en de adaptieve immuunrespons versterken. * **Stress hematopoëse:** Cytokines kunnen de aanmaak van bloedcellen in het beenmerg beïnvloeden, vaak leidend tot een toename van myeloïde cellen (granulocyten). * **Anemie bij chronische inflammatie:** IL-6 stimuleert de lever om hepcidine te produceren, wat ijzerabsorptie uit de darm en ijzermobilisatie uit weefsels remt, waardoor de replicatie van bacteriën wordt beperkt. ### 1.6 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het AIS beschikt over diverse mechanismen om pathogenen te bestrijden en weefselschade te beperken. #### 1.6.1 Monocyt/macrofaag Monocyten circuleren in het bloed en differentiëren in weefsels tot macrofagen. Macrofagen zijn langlevende fagocyterende cellen met diverse functies, waaronder het opruimen van pathogenen, het produceren van cytokines en het initiëren van de specifieke immuunrespons. Ze bezitten scavenger- en TLRs. #### 1.6.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar infectiehaarden worden aangetrokken. Ze fagocyteren en doden pathogenen met behulp van enzymen, reactieve zuurstofspecies ('respiratory burst') en antimicrobiële peptiden. Ze kunnen ook NETs (neutrophil extracellular traps) vormen om pathogenen te immobiliseren. > **Voorbeeld:** Etter bestaat uit afgestorven neutrofielen, DNA en celresten. #### 1.6.3 Natural killer cells (NK) en innate lymphoid cells NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die virus-geïnfecteerde cellen en tumorcellen doden door de afwezigheid van 'zelf'-moleculen te herkennen. Ze produceren ook cytokines zoals IFN-γ, die macrofagen activeren. #### 1.6.4 Defensines Defensines zijn antimicrobiële peptiden die de membranen van bacteriën, virussen en schimmels verstoren, waardoor ze worden gedood. Ze induceren doorgaans geen of geringe resistentie omdat ze niet gericht zijn tegen specifieke eiwitten. #### 1.6.5 Interferonen Type I interferonen (IFN-α, IFN-β) worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde cellen en induceren een antivirale staat in omliggende cellen door de transcriptie van 'interferon-stimulated genes' (ISGs). Deze genen coderen voor eiwitten die virusreplicatie blokkeren. Type II interferon (IFN-γ) wordt geproduceerd door lymfocyten en speelt een rol bij de respons tegen intracellulaire pathogenen. > **Voorbeeld:** Het 'gripaal syndroom' (griepachtige symptomen) is vaak een gevolg van de interferonrespons van het lichaam tegen een virale infectie. #### 1.6.6 Celautonoom mechanisme: autofagie Autofagie is een cellulair proces waarbij beschadigde componenten of intracellulaire pathogenen worden afgebroken in lysosomen. Het speelt een rol bij de eliminatie van sommige intracellulaire bacteriën en virussen. Autofagie kan ook inflammatoire reacties remmen. #### 1.6.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC AID (activation-induced cytidine deaminase) en APOBEC-eiwitten zijn enzymen die cytidines in RNA/DNA kunnen omzetten naar uridines, wat leidt tot mutaties. Bij het AIS kunnen ze bijdragen aan de afbraak van virale nucleïnezuren. --- # Mechanismen van pathogeen- en schadeherkenning door het aangeboren immuunsysteem Hier is een gedetailleerde studiehandleiding over de mechanismen van pathogeen- en schadeherkenning door het aangeboren immuunsysteem, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 2. Mechanismen van pathogeen- en schadeherkenning door het aangeboren immuunsysteem Dit gedeelte behandelt hoe het aangeboren immuunsysteem (AIS) bedreigingen identificeert via specifieke moleculaire patronen op pathogenen (PAMPs) en signalen van beschadigde lichaamscellen (DAMPs), inclusief de betrokken receptoren en sensorische mechanismen. ### 2.1 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem beslist over de initiatie van een immuunreactie, met name de inflammatoire respons, door middel van herkenning van specifieke structuren. De inflammatoire respons is cruciaal om het specifieke immuunsysteem (SIS) te 'licenseren' om te reageren. Het SIS reageert specifiek op vreemde entiteiten, maar alleen in de context van een inflammatoire respons, wat betekent dat het doorgaans niet reageert op zaken zoals voedingsstoffen of allergenen die geen directe schade veroorzaken. #### 2.1.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen Het aangeboren immuunsysteem herkent pathogenen direct via **Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs)**. Deze PAMPs zijn typische structuren die voorkomen op bacteriën, virussen en gisten, maar niet op lichaamseigen cellen. **Pattern-Recognition Receptors (PRRs)** op immuuncellen detecteren deze PAMPs. Voorbeelden van PRRs zijn Toll-like Receptors (TLRs), de mannose receptor en scavenger receptoren. Deze herkenning zet effector mechanismen in gang die leiden tot de vernietiging van het pathogeen. * **PAMPs voorbeelden:** * Lipopolysacchariden (LPS) – belangrijk bestanddeel van de celwand van gramnegatieve bacteriën. * Peptidoglycanen – bouwsteen van de celwand van de meeste bacteriën. * Niet-gemethyleerd CpG-DNA – komt veel voor in bacteriën en virussen. * Dubbelstrengs RNA (dsRNA) – een signaal van viraal geinfecteerde cellen. #### 2.1.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van 'verschillend van ons' Het aangeboren immuunsysteem herkent ook wat "anders is dan onszelf". Dit principe wordt toegepast door onder andere Natural Killer (NK) cellen. * **NK-cel herkenning:** NK-cellen doden cellen die hun eigen weefselantigenen (zoals HLA-E) niet tot expressie brengen. Veel virussen en tumoren onderdrukken de expressie van deze eiwitten, waardoor NK-cellen ze kunnen identificeren en elimineren. * **Afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten:** Lichaamseigen cellen bezitten eiwitten zoals de Decay Accelerating Factor (DAF) die complementactivatie remmen. Pathogenen missen deze remmende eiwitten, waardoor complementactivatie op hun oppervlak ongeremd kan doorgaan. #### 2.1.3 Vragen van een wachtwoord: 'don't eat me'-signalen Lichaamseigen cellen kunnen zich beschermen tegen fagocytose door het 'don't eat me'-signaal uit te zenden. * **CD47:** Veel lichaamscellen drukken CD47 eiwit uit. Fagocyten hebben SIRPα, dat aan CD47 bindt en de fagocyt remt. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47 expressie en worden daardoor gefagocyteerd. #### 2.1.4 Detectie van schade aan de lichaamscellen Wanneer lichaamscellen beschadigd raken, komen signalen vrij die het aangeboren immuunsysteem activeren. Deze signalen worden **Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs)** genoemd. * **DAMPs voorbeelden:** Lekkend ATP, DNA, urinezuur, en lysosomale enzymen. * **Apoptose vs. Necrose:** * Bij **apoptose** (geprogrammeerde celdood) produceren cellen een 'eat me'-signaal (fosfatidylserine – PtdSer) aan de buitenkant van het membraan, waardoor ze snel en zonder inflammatie worden opgeruimd door macrofagen. * Bij **necrose** (passieve celdood) en **necroptosis** (actief geïnduceerde necrose) komen DAMPs vrij, wat leidt tot een inflammatoire respons. ### 2.2 Inflammatie: een reactie op bedreiging Inflammatie is de primaire reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreigingen zoals pathogenen en weefselschade. Het doel is het inzetten van effectormechanismen om de indringer te bestrijden en de schade te beperken. Na de inflammatie volgt vaak weefselherstel. Het is belangrijk te realiseren dat inflammatie op zichzelf ook schade kan veroorzaken, met name bij chronische inflammatie. #### 2.2.1 Kenmerken van inflammatie Lokale kenmerken van inflammatie zijn: * **Roodheid:** Door vasodilatatie. * **Warmte:** Ook door vasodilatatie. * **Zwelling:** Door verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie. * **Pijn:** Veroorzaakt door celdoodproducten (zoals ATP en protonen), prostaglandines, en de invloed van cytokines (zoals TNF) op pijnneuronen. Systemische kenmerken omvatten koorts, cardiovasculaire shock, leukocytose/leukopenie, en verhoogde concentraties van acute-fase eiwitten in het bloed. #### 2.2.2 Cytokines en Chemokines * **Cytokines:** Kleine eiwitten die door specifieke cellen worden afgescheiden en verschillende effecten induceren door binding aan receptoren. Ze spelen een cruciale rol in de regulatie van de immuunrespons. Voorbeelden zijn interleukines (IL), tumornecrosefactor (TNF), en interferonen (IFN). * **Chemokines:** Een subgroep van cytokines die verantwoordelijk zijn voor chemoattractie, oftewel het leiden van leukocyten naar plaatsen van infectie of ontsteking. Ze worden ingedeeld in CC- en CXC-chemokines op basis van hun structuur en richten zich op specifieke typen witte bloedcellen. #### 2.2.3 Inflammatie, cytokine storm en septische shock Een **cytokine storm** is een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, wat kan leiden tot levensbedreigende situaties zoals septische shock. Dit kan optreden bij ernstige virale infecties of iatrogene oorzaken. Kenmerken van septische shock zijn hypotensie, temperatuurafwijkingen, en stoornissen in bloedtellingen. LPS (endotoxine) is een krachtige inductor van deze reacties. #### 2.2.4 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn nauw met elkaar verbonden. Geactiveerde monocyten kunnen Tissue Factor (TF) tot expressie brengen, wat de stolling initieert. Gevormde trombi helpen bij het inperken van pathogenen, maar overmatige stolling kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en tromboses. #### 2.2.5 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan de interactie tussen RANK en RANK-ligand leiden tot overmatige differentiatie van monocyten tot osteoclasten, wat resulteert in botresorptie. #### 2.2.6 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na de initiële inflammatoire respons volgt weefselherstel. M2 macrofagen spelen een rol in dit proces door het produceren van herstelbevorderende factoren. Chronische inflammatie kan echter leiden tot langdurige schade, littekenvorming (fibrose), en botverlies. #### 2.2.7 Systemische effecten van inflammatie Systemische inflammatie kan leiden tot de **acute-fase reactie**, waarbij de lever zijn eiwitsynthese aanpast, resulterend in verhoogde concentraties van acute-fase eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP) en Mannan-bindend Lectine (MBL). Endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6 en TNF-α induceren koorts, wat de replicatie van pathogenen kan remmen en de adaptieve respons kan verhogen. Ook kan inflammatie leiden tot 'stress hematopoëse', een voorkeur voor de aanmaak van myeloïde cellen in het beenmerg. ### 2.3 Herkenningsreceptoren en mechanismen #### 2.3.1 Het complementsysteem en factor C3 Het complementsysteem is een complex van ongeveer 30 eiwitten die een cruciale rol spelen in de eerste verdedigingslinie. De centrale factor is **C3**. * **C3 activatie:** C3 kan spontaan worden geactiveerd, en geactiveerd C3 (C3b) hecht zich aan oppervlaktes, waaronder pathogenen. Dit leidt tot fagocytose of directe vernietiging. * **Complement cascades:** Er zijn drie belangrijke activeringspaden: de klassieke weg (via antistoffen/CRP), de lectine weg (via MBL), en de alternatieve weg (spontane activatie die zichzelf amplificeert). * **Regulatie:** Lichaamseigen cellen worden beschermd door complementcontrole-eiwitten zoals DAF. * **Functies van complementfragmenten:** * **C3b:** Opsonisatie (vergemakkelijkt fagocytose). * **C5a:** Een krachtige anafylatoxine die inflammatie bevordert, de permeabiliteit van capillairen verhoogt, histamine vrijmaakt, en dient als chemoattractant voor neutrofielen en monocyten. * **Membraan Attack Complex (MAC, C5-C9):** Vormt poriën in de membraan van pathogenen, leidend tot cellysis. Deficiënties in MAC-componenten verhogen de gevoeligheid voor Neisseria-infecties. #### 2.3.2 Pathogen Recognition Receptor: Toll-like Receptors (TLRs) TLRs zijn transmembraanreceptoren die diverse PAMPs herkennen. Ze bevinden zich op het celoppervlak of in endosomen. * **Locatie en herkenning:** * **Celmembraan TLRs (bv. TLR4):** Herkennen extracellulaire pathogenen zoals LPS van gramnegatieve bacteriën. * **Endosomale TLRs (bv. TLR3):** Herkennen viraal RNA dat de cel binnenkomt via endocytose. * **Signaaltransductie:** TLR-activatie leidt via NF-κB tot de productie van inflammatoire cytokines en/of via IRF3 tot de productie van type I interferonen (anti-virale respons). * **Klinische relevantie:** Deficiënties in TLR-signalering verhogen de vatbaarheid voor bacteriële of virale infecties. #### 2.3.3 Pathogen Recognition Receptor: cytoplasmatische receptoren Naast TLRs zijn er ook cytoplasmatische receptoren die PAMPs en DAMPs herkennen. * **NOD-eiwitten (NOD-like receptors - NLRs):** Herkennen intracellulaire bacteriële componenten (peptidoglycanen). NOD1 en NOD2 activeren NF-κB en autofagie. #### 2.3.4 Pathogen Recognition Receptor: NLRs en inflammasomen Inflammasomen zijn grote eiwitcomplexen die worden gevormd wanneer NLRs worden geactiveerd door een combinatie van PAMPs en DAMPs. * **Activatie:** NLRs aggregeren tot een inflammasoom, vaak na lysosomale lekkage van cathepsinen (door kristallen zoals urinezuur of cholesterol) of ROS. * **Functie:** Inflammasomen zetten pro-cytokines, met name pro-IL-1β, om in hun actieve, inflammatoire vorm (IL-1β) via caspase-1 activiteit. Dit proces is cruciaal voor het opwekken van een sterke inflammatoire respons. #### 2.3.5 RNA en DNA sensors: Pathogen Recognition Receptors voor virussen en bacteriën Verschillende receptoren detecteren nucleïnezuren van pathogenen in het cytoplasma. * **RNA sensors (bv. RIG-I, MDA5):** Detecteren viraal RNA, zoals dsRNA. Activatie leidt tot interferon productie. * **DNA sensors (bv. cGAS-STING pathway):** Detecteren bacteriëel of viraal DNA in het cytoplasma. Activatie leidt tot interferon productie, wat celmigratie en inflammatie bevordert. Endogeen DNA dat vrijkomt bij celdood (DAMP) kan ook deze sensoren activeren. * **ADAR1 (Adenosine Deaminase Acting on RNA):** Een enzym dat endogeen dsRNA omzet naar een vorm die niet door cytosolische RNA sensoren wordt gedetecteerd, waardoor het opstarten van de inflammatoire respons wordt voorkomen. Deficiëntie leidt tot embryonale lethaliteit door overmatige IFN-respons. ### 2.4 Effector Mechanismen van het aangeboren immuunsysteem De herkenning van pathogenen en schade leidt tot de activatie van verschillende effector mechanismen, uitgevoerd door specifieke immuuncellen en moleculen. #### 2.4.1 Monocyt/macrofaag Monocyten, die in bloed circuleren, differentiëren in weefsels tot macrofagen. Macrofagen zijn langlevende cellen met diverse functies: * **Fagocytose:** Opruimen van pathogenen, celresten en vreemde deeltjes. Scavenger receptoren (bv. mannose receptor) faciliteren dit. Opsonisatie met C3b verhoogt de efficiëntie. * **Antigeenpresentatie:** Belangrijk voor de activatie van het specifieke immuunsysteem. * **Cytokineproductie:** Produceren pro-inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF-α) en anti-virale cytokines (interferonen). #### 2.4.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar ontstekingshaarden worden gerekruteerd. * **Fagocytose en doding:** Neutrofielen fagocyteren pathogenen en doden ze met behulp van reactieve zuurstofspecies (ROS), myeloperoxidase, en antimicrobiële peptiden uit hun granulen (respiratory burst). * **NETs (Neutrophil Extracellular Traps):** Neutrofielen kunnen hun DNA en eiwitten uitzenden om pathogenen te immobiliseren en te doden. * **Extravasatie:** Neutrofielen bewegen uit bloedvaten naar weefsels via een proces van rollen, sterke binding, en migratie door het endotheel. #### 2.4.3 Natural Killer (NK) cellen en innate lymphoid cells (ILCs) NK-cellen zijn lymfocyten van het aangeboren immuunsysteem die cellen doden zonder voorafgaande sensibilisatie. * **Cytotoxiciteit:** NK-cellen doden geïnfecteerde cellen (virussen) of tumorcellen die hun eigen MHC-moleculen niet tot expressie brengen. * **Cytokine productie:** Geactiveerde NK-cellen (vooral door IL-12) produceren IFN-γ, wat belangrijk is voor de respons tegen intracellulaire pathogenen. #### 2.4.4 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden. * **Werking:** Ze inserten in de membranen van bacteriën, virussen en schimmels, waardoor de membraanintegriteit wordt verstoord en de cel afsterft. Ze zijn gericht tegen de membraanstructuur en induceren daarom weinig resistentie. * **Productie:** Afgescheiden door neutrofielen en epitheelcellen. #### 2.4.5 Interferonen (IFNs) Interferonen zijn cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale afweer. * **Type I Interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ):** Geproduceerd door viraal geïnfecteerde cellen. Ze binden aan een gemeenschappelijke receptor en activeren Interferon-Stimulated Genes (ISGs). * **ISGs:** Genen die eiwitten produceren die virusreplicatie blokkeren (bv. door eiwitsynthese stil te leggen, virusbinding te remmen, of virusloslating te voorkomen). * **Type II Interferon (IFN-γ):** Geproduceerd door NK-cellen en T-cellen. Belangrijk voor de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen en activeert fagocyten. * **Gripaal Syndroom:** De symptomen die geassocieerd worden met interferontherapie (vroeger) lijken op griepachtige symptomen, wat de aard van de gastheerrespons tegen virussen illustreert. #### 2.4.6 Celautonoom mechanisme: autofagie Autofagie is een proces waarbij cellen hun eigen componenten afbreken, maar het speelt ook een rol in de immuunrespons. * **Pathogeenbestrijding:** Intracellulaire pathogenen kunnen worden opgeruimd via autofagie, waarbij ze worden omgeven door membranen en afgebroken in lysosomen. * **Modulatie van inflammatie:** Autofagie kan inflammasoomactivatie en IFN-respons remmen, mogelijk door DAMPs en pathogenen op te ruimen. Deficiënties in autofagie zijn geassocieerd met ziekten zoals de ziekte van Crohn. #### 2.4.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) en APOBEC-eiwitten zijn enzymen die cytidine omzetten in uridine, wat leidt tot mutaties in RNA/DNA. * **Rol bij B-cellen:** Cruciaal voor de vorming van antistoffen (somatische hypermutatie en klasseschakeling). * **Antivirale rol:** Sommige APOBEC-eiwitten kunnen virale nucleïnezuren beschadigen, wat de virale replicatie remt. Virussen kunnen dit tegengaan met specifieke eiwitten (bv. HIV Vif). > **Tip:** Het onderscheid tussen PAMPs en DAMPs is fundamenteel voor het begrijpen van hoe het aangeboren immuunsysteem zowel externe bedreigingen (pathogenen) als interne waarschuwingssignalen (schade) detecteert. > **Tip:** Cytokines zijn sleutelmoleculen in de communicatie binnen het immuunsysteem. Het kennen van de belangrijkste cytokines en hun effecten (bv. IL-1, IL-6, TNF-α, interferonen, chemokines) is essentieel voor het begrijpen van inflammatie en immuunregulatie. > **Voorbeeld:** De respons op een bacteriële infectie kan verschillende PAMPs betrekken (bv. LPS van gramnegatieve bacteriën gedetecteerd door TLR4). Dit leidt tot de productie van inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-6, die lokale ontstekingsreacties opwekken en systemische effecten zoals koorts veroorzaken. Tegelijkertijd kunnen complementfragmenten zoals C5a de aantrekking van neutrofielen versterken en de fagocytose faciliteren. --- # Effectormechanismen van het aangeboren immuunsysteem en hun rol in inflammatie Het aangeboren immuunsysteem (AIS) vormt de eerste verdedigingslinie tegen pathogenen en schade, gebruikmakend van een reeks receptoren en effector mechanismen om dreigingen te herkennen en te neutraliseren, wat vaak leidt tot inflammatie. ### 3.1 Het aangeboren immuunsysteem versus het specifieke immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) omvat cellen zoals macrofagen en neutrofielen, en opereert met een standaard arsenaal aan receptoren en effector mechanismen die gericht zijn op algemene moleculaire patronen van pathogenen. In tegenstelling tot het specifieke immuunsysteem (SIS), dat gespecialiseerde B- en T-cellen kent en een immunologisch geheugen opbouwt, heeft het AIS geen geheugen cellen (hoewel epigenetisch geheugen aanwezig kan zijn). Het SIS heeft doorgaans zeven dagen nodig om volledig actief te worden bij een eerste contact, terwijl het AIS direct de eerste verdediging biedt. De immuunrespons kan in drie fasen worden onderverdeeld, afhankelijk van de ernst van de infectie: 1. **Eerste barrière:** Huid, slijmvliezen (mechanisch, chemisch, microbiëel). 2. **Tweede barrière:** Aangeboren immuniteit (macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, interferon, complement). Deze linie ruimt pathogenen op voordat we ziek worden. 3. **Derde barrière:** Adaptieve immuunrespons (B- en T-cellen), vaak nodig voor pathogeenklaring en genezing. Een defect in het aangeboren immuunsysteem (bv. neutropenie door chemotherapie) kan leiden tot snelle ontwikkeling van septische shock. Een defect in het specifieke immuunsysteem (bv. SCID) resulteert in recidiverende, moeilijk te genezen infecties. ### 3.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het AIS detecteert of er een immuunreactie, met name een inflammatoire respons, moet plaatsvinden. Het SIS is afhankelijk van de inflammatoire respons om effectief te kunnen reageren. #### 3.2.1 Positieve herkenning Het AIS herkent direct pathogenen op basis van **pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)**. Deze PAMPs worden gedetecteerd door **pattern-recognition receptors (PRRs)**. Deze herkenning activeert effector mechanismen die leiden tot vernietiging van het pathogeen. Voorbeelden van PRRs zijn **Toll-like receptors (TLRs)** en de **mannose receptor**, die fagocytose mediëren. * **PAMPs** zijn specifieke structuren die voorkomen op bacteriën en virussen, zoals: * Lipopolysacchariden (LPS) op gramnegatieve bacteriën. * Peptidoglycanen in de celwand van bacteriën. * Mannose-bevattende glycanen. * Viraal enkel- en dubbelstrengs RNA. * Bacterieel DNA met ongemethyleerde CpG-motieven. #### 3.2.2 Negatieve herkenning Het AIS kan ook "niet-zelf" herkennen op basis van de *afwezigheid* van eigen moleculen. NK-cellen detecteren bijvoorbeeld cellen die de expressie van HLA-eiwitten onderdrukken (wat veel virussen en tumorcellen doen). Daarnaast herkennen cellen de afwezigheid van eigen **complement-blokkerende eiwitten** zoals Decay Accelerating Factor (DAF). Lichaamseigen cellen hebben DAF, wat complementactivatie op hun membraan afremt, terwijl bacteriën dit missen. #### 3.2.3 "Don't eat me" signalen Sommige lichaamscellen, zoals macrofagen en rode bloedcellen, dragen het **CD47 eiwit**. Dit eiwit bindt aan **SIRPα** op fagocyten en geeft een "don't eat me" signaal af, waardoor fagocytose wordt geïnhibeerd. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47 en worden vervolgens gefagocyteerd. #### 3.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen (DAMPs) Weefselschade, veroorzaakt door bijvoorbeeld een infectie of trauma, leidt tot de vrijlating van **damage-associated molecular patterns (DAMPs)**. Deze moleculen, zoals lekkend ATP, DNA, urinezuur en lysosomale enzymen, activeren het AIS en starten een inflammatoire respons. * Bij **apoptose** (geprogrammeerde celdood) produceren cellen een "eat me" signaal (fosfatidylserine op het buitenoppervlak) dat onmiddellijke fagocytose zonder inflammatie induceert. * Bij **necrose** (pathologische celdood) komen DAMPs vrij, wat leidt tot inflammatie. ### 3.3 Inflammatie: meer dan alleen infectie Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreigingen, met als doel de schade te beperken en effectormechanismen in te zetten. Het wordt gevolgd door weefselherstel. Echter, inflammatie zelf kan ook schade veroorzaken, vooral wanneer deze chronisch wordt. #### 3.3.1 Kenmerken van inflammatie Lokale kenmerken zijn: * **Roodheid:** Door vasodilatatie. * **Warmte:** Door verhoogde bloeddoorstroming. * **Zwelling:** Door verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie. * **Pijn:** Door celdood (ATP, protonen), prostaglandineproductie en activering van pijnneuronen. Cytokines zoals TNF kunnen de pijnovergevoeligheid verhogen. Systemische kenmerken omvatten: * **Koorts:** Geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6 en TNF-α. Koorts kan de replicatie van pathogenen remmen en de adaptieve respons verhogen. * **Cardiovasculaire shock:** Bij ernstige systemische inflammatie. * **Granulocytose:** Verhoging van neutrofielen in het bloed. * **Verhoogde acute fase eiwitten:** Eiwitten die door de lever worden geproduceerd in reactie op inflammatie, zoals C-reactief proteïne (CRP) en mannan-bindend lectine (MBL). #### 3.3.2 Cytokines en chemokines * **Cytokines:** Kleine eiwitten die door immuuncellen worden gesecreteerd en diverse responsen induceren door binding aan specifieke receptoren. Belangrijke pro-inflammatoire cytokines zijn IL-1, IL-6 en TNF-α. * **Chemokines:** Een subgroep van cytokines die chemotaxis mediëren, d.w.z. de migratie van leukocyten naar de plaats van infectie of ontsteking. CC-chemokines werken voornamelijk op monocyten (bv. CCL2), CXC-chemokines op neutrofielen (bv. CXCL8). #### 3.3.3 Cytokine storm, septische shock en inflammatie Een **cytokine storm** is een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, vaak fataal. Dit kan optreden bij virale infecties (bv. griep) of iatrogeen (bv. na celtherapie). De cascade van cytokine-afgifte (bv. IL-1, TNF, IL-6) leidt tot hypotensie, temperatuurschommelingen, leukopenie/leukocytose en trombocytopenie. **Septische shock** is een levensbedreigende aandoening veroorzaakt door een systemische immuunreactie op een infectie. Lipopolysaccharide (LPS) van gramnegatieve bacteriën is een krachtige activator van immuunmechanismen en de bloedstolling. #### 3.3.4 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn nauw verweven. Geactiveerde monocyten en bloedplaatjes kunnen **tissue factor (TF)** tot expressie brengen, wat de stolling initieert. Stolling helpt pathogenen in te perken, maar overmatige activering kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en tromboses. Sommige bacteriën scheiden proteases af die de stolling remmen (bv. streptokinase). #### 3.3.5 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie wordt de RANK-RANKL interactie versterkt, wat leidt tot differentiatie van monocyten tot osteoclasten. Dit resulteert in verhoogde botresorptie. #### 3.3.6 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Wondgenezing is een immuunrespons die begint met inflammatie (verwijdering van dood materiaal) en gevolgd wordt door weefselherstel, gemedieerd door o.a. M2 macrofagen die herstelbevorderende factoren produceren. Chronische inflammatie kan echter leiden tot weefselschade, botverlies en fibrose (versterking van bindweefsel). ### 3.4 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het AIS beschikt over diverse mechanismen om pathogenen en schade aan te pakken. #### 3.4.1 Het complementsysteem Het complementsysteem is een reeks van ongeveer 30 eiwitten die in de lever worden geproduceerd en in de bloedbaan circuleren. Het speelt een cruciale rol in de humorale immuunrespons. * **Activatie:** Via drie paden: klassiek (antistoffen/CRP), lectine (MBL), en alternatief (spontane C3-activatie). * **Centrale factor C3:** Vormt na activatie C3b, dat zich covalent aan het oppervlak van pathogenen kan binden (complementfixatie). Dit opsoniseert pathogenen en markeert ze voor fagocytose. * **Effectorfuncties:** * **Opsonisatie:** Vergemakkelijkt fagocytose door binding aan complementreceptoren (CR) op macrofagen. * **Anafylatoxines (C3a, C5a):** Veroorzaken vasodilatatie, verhoogde capillaire permeabiliteit en chemoattractie van neutrofielen en monocyten. C5a is een krachtige chemoattractant en pro-trombotisch. Hoge concentraties C5a kunnen leiden tot circulatoire shock. * **Membrane Attack Complex (MAC):** Vormt poriën in de celmembraan van pathogenen, leidend tot celdood. Deficiënties in C5-C9 verhogen de gevoeligheid voor *Neisseria* bacteriën. * **Controlemechanismen:** Proteasen zoals factor H en I, en membraan-gebonden DAF, remmen complementactivatie op lichaamseigen cellen. Bacteriën met specifieke celwandcomponenten (bv. sialinezuur) kunnen deze controlemechanismen ontwijken. #### 3.4.2 Toll-like receptoren (TLRs) TLRs zijn PRRs die op het celoppervlak of in membranen van endosomen zitten. Ze herkennen diverse PAMPs en activeren cellen tot secretie van cytokines en interferonen. * **Locatie en functie:** * **Celmembraan:** Herkennen bacteriële componenten (bv. TLR4 voor LPS). * **Endosomen/Lysosomen:** Herkennen viraal RNA en DNA (bv. TLR3 voor dsRNA). * **Signaaltransductie:** Activatie leidt tot NF-κB translocatie naar de nucleus, wat transcriptie van pro-inflammatoire cytokines medieert. Ook inductie van Interferon Regulatory Factors (IRFs) leidt tot productie van type I interferonen. #### 3.4.3 Cytoplasmatische receptoren * **NOD-like receptoren (NLRs):** Intracellulaire receptoren die bacteriële componenten (peptidoglycanen) herkennen. Ze kunnen ook geactiveerd worden door DAMPs (bv. lysosomale lekkage). * **Inflammasomen:** Grote eiwitcomplexen gevormd door NLRs, die pro-inflammatoire cytokines (bv. pro-IL-1β) omzetten in inflammatoire cytokines via caspase-activiteit. Dit proces is cruciaal voor de respons op PAMPs en DAMPs. Voorbeelden zijn pyrofosfaat-kristallen (jicht) en cholesterol (atherosclerose). * **RNA en DNA sensors:** Cytoplasmatische sensoren (bv. RIG-I, MDA5, cGAS-STING) detecteren viraal RNA en DNA of vrijgekomen endogeen DNA (DAMPs), leidend tot interferonproductie en inflammatie. #### 3.4.4 Macrofagen (Monocyt/macrofaag) Macrofagen zijn langlevende cellen in weefsels, afkomstig van monocyten. Ze zijn gespecialiseerde fagocyten en spelen een sleutelrol in inflammatie, het opruimen van dode cellen en het initiëren van de adaptieve immuniteit. Ze bezitten scavenger receptoren en TLRs. #### 3.4.5 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar inflammatoire sites gemigreerd worden. * **Effector mechanismen:** * **Fagocytose:** Opname en vernietiging van pathogenen. * **Respiratory burst:** Productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) via NADPH-afhankelijke oxidases in fagolysosomen, die microben doden. * **Neutrophil Extracellular Traps (NETs):** Uitstoten van hun kernmateriaal om pathogenen te immobiliseren en te doden. #### 3.4.6 Natural Killer (NK) cells en Innate Lymphoid Cells (ILCs) NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die een vroege respons bieden tegen virusinfecties en intracellulaire pathogenen. Ze doden geïnfecteerde cellen, vaak door apoptose te induceren. NK-cellen kunnen ook IFN-γ produceren, wat macrofagen activeert. #### 3.4.7 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die actief zijn tegen bacteriën, virussen en schimmels. Ze verstoren de microbiële membranen. Ze worden afgescheiden door neutrofielen en epitheelcellen. #### 3.4.8 Interferonen (IFNs) * **Type I interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ):** Geproduceerd door virus-geïnfecteerde cellen als reactie op virale PAMPs (gedetecteerd door o.a. TLR3, RIG-I). Ze induceren een antivirale staat in naburige cellen door de expressie van Interferon-Stimulated Genes (ISGs), die virusreplicatie remmen. Het "griepaal syndroom" is vaak een gevolg van de door interferonen geïnduceerde gastheerrespons. * **Type II interferon (IFN-γ):** Geproduceerd door NK-cellen en T-cellen. Belangrijk voor de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen en activeert macrofagen voor verbeterde fagocytose. #### 3.4.9 Celautonoom mechanisme: Autofagie Autofagie is een cellulair proces waarbij cytoplasmatische componenten, waaronder intracellulaire pathogenen, worden omgeven door een membraan en afgebroken in lysosomen. Autofagie kan de inflammasoomactivatie en IFN-respons remmen en heeft een anti-inflammatoire rol. #### 3.4.10 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen AID/APOBEC-eiwitten zijn betrokken bij DNA/RNA-mutaties. Sommige virussen (bv. HIV) gebruiken hun eiwitten om deze cellulaire enzymen te neutraliseren. Ze kunnen ook nucleïnezuren van virussen beschadigen tijdens infectie. ### 3.5 Rol in inflammatie en complicaties De effector mechanismen van het AIS, met name de herkenning van PAMPs en DAMPs, leiden direct tot inflammatie. Deze reactie is essentieel voor het bestrijden van infecties, maar kan, met name bij overmatige of chronische activatie, leiden tot aanzienlijke weefselschade en systemische complicaties zoals septische shock, bloedstollingsstoornissen en botverlies. De complexe interactie tussen pathogenen, weefselherstel en het immuunsysteem bepaalt de uiteindelijke uitkomst van infectie en ontsteking. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een complexe biologische respons van weefsels op schadelijke stimuli, zoals pathogenen of beschadigde cellen, gekenmerkt door roodheid, warmte, zwelling en pijn. Het doel is het verwijderen van de oorzaak van celschade, het opruimen van dode cellen en weefselresten, en het initiëren van weefselherstel. | | Aangeboren immuun systeem (AIS) | De eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen infecties. Het reageert snel maar niet-specifiek op een breed scala aan pathogenen met behulp van voor gedefinieerde receptoren en effector mechanismen. Het omvat onder andere fagocyten, NK-cellen en het complementsysteem. | | Specifiek immuun systeem (SIS) | Een immuunsysteem dat pathogenen specifiek herkent en een adaptieve respons opbouwt die geheugencellen produceert voor toekomstige blootstelling. Dit systeem, bestaande uit B- en T-cellen, is langzamer om zich te ontwikkelen maar biedt langdurige bescherming. | | PAMPs (Pathogeen geassocieerde moleculaire patronen) | Gemeenschappelijke moleculaire structuren die voorkomen op pathogenen, zoals lipopolysacchariden (LPS) op bacteriën of viraal dubbelstrengs RNA. Deze worden herkend door receptoren van het aangeboren immuunsysteem. | | PRRs (Pattern-recognition receptors) | Receptoren op immuuncellen die specifiek binden aan PAMPs. Door de herkenning van PAMPs worden immuunreacties geactiveerd, zoals de productie van cytokines en de rekrutering van immuuncellen naar de infectiehaard. | | DAMPs (Damage-associated molecular patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamscellen. Deze signalen worden herkend door het aangeboren immuunsysteem en triggeren een ontstekingsreactie, zelfs in afwezigheid van een infectie. | | Fagocytose | Een proces waarbij immuuncellen, zoals macrofagen en neutrofielen, pathogenen, celresten of andere deeltjes omvatten en vernietigen door ze in te sluiten in een vacuole (fagosoom) die vervolgens fuseert met lysosomen. | | Cytokines | Kleine signaalmoleculen die door immuuncellen en andere celtypen worden geproduceerd en afgegeven. Ze spelen een cruciale rol in de communicatie tussen cellen en reguleren ontstekingsreacties, immuunrespons en hematopoëse. | | Chemokines | Een specifieke klasse van cytokines die verantwoordelijk zijn voor chemotaxis, het aantrekken van immuuncellen naar specifieke locaties in het lichaam, zoals een infectiehaard. Ze spelen een sleutelrol bij de rekrutering van neutrofielen en monocyten. | | Complementsysteem | Een cascade van eiwitten in het bloed die helpt bij de eliminatie van pathogenen. Het kan pathogenen direct lysiseren, opsonisatie (het markeren van pathogenen voor fagocytose) bevorderen en inflammatoire reacties versterken. | | Toll-like receptors (TLRs) | Een familie van PRRs die op de celmembraan of in intracellulaire vesikels zitten. Ze herkennen diverse PAMPs en initiëren signaleringscascades die leiden tot de productie van cytokines en interferonen. | | Inflammasomen | Intracellulaire eiwitcomplexen die worden gevormd als reactie op pathogenen of DAMPs. Ze activeren het enzym caspase-1, wat leidt tot de rijping en secretie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1β en IL-18. | | Interferonen (IFNs) | Een groep cytokines die voornamelijk worden geproduceerd door geïnfecteerde cellen als reactie op virussen. Ze induceren een antivirale toestand in naburige cellen en activeren andere immuuncellen, zoals NK-cellen. | | Autofagie | Een cellulair proces waarbij de cel zichzelf "opruimt" door beschadigde organellen of eiwitten af te breken en te recyclen. Het speelt ook een rol in de afweer tegen intracellulaire pathogenen en kan inflammatie remmen. | | Septische shock | Een levensbedreigende aandoening die ontstaat als gevolg van een wijdverspreide infectie die leidt tot een ernstige ontregeling van de bloedsomloop en orgaanfalen. Een cytokinestorm speelt hierbij vaak een centrale rol. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde productie van cytokines die het immuunsysteem extreem kan activeren. Dit kan leiden tot ernstige weefselschade, orgaandisfunctie en is een belangrijke oorzaak van mortaliteit bij ernstige infecties. | | Blutstolling | Een complex proces waarbij bloedplaatjes en stollingsfactoren samenwerken om bloedingen te stoppen door de vorming van een bloedstolsel. Bij systemische infecties kan overmatige stolling leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC). | | Botresorptie | Het proces waarbij botweefsel wordt afgebroken. Dit wordt normaal gesproken uitgevoerd door osteoclasten en is essentieel voor botmetabolisme en -onderhoud. Chronische inflammatie kan leiden tot verhoogde botresorptie. | | Weefselherstel | Het proces waarbij beschadigd weefsel wordt gerepareerd. Dit omvat celproliferatie, angiogenese en de aanmaak van extracellulaire matrix. Het wordt vaak gevolgd na een inflammatoire reactie. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten waarvan de concentratie in het bloed snel toeneemt tijdens inflammatie. Voorbeelden zijn C-reactief proteïne (CRP) en mannan-bindend lectine (MBL), die helpen bij de pathogenenherkenning en complementactivatie. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel (granulocyt) dat een cruciale rol speelt in de vroege immuunrespons tegen bacteriële en schimmelinfecties. Ze zijn gespecialiseerde fagocyten die pathogenen opnemen en doden. | | Macrofagen | Grote fagocyterende immuuncellen die ontstaan uit monocyten. Ze spelen een sleutelrol in het opruimen van pathogenen, celresten en het presenteren van antigenen aan T-cellen. Ze zijn ook betrokken bij weefselherstel en inflammatie. | | Natural Killer (NK) cellen | Een type lymfocyt dat deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem. NK-cellen kunnen geïnfecteerde cellen of tumorcellen herkennen en doden zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Defensines | Kleine antimicrobiële peptiden die een belangrijke rol spelen in de aangeboren immuniteit. Ze kunnen de membranen van bacteriën, virussen en schimmels verstoren, waardoor deze gedood worden. | | Interferonen (Type I) | Geproduceerd door vrijwel alle celtypen na infectie met virussen, of na stimulatie van specifieke receptoren. Ze induceren een antivirale toestand in naburige cellen en activeren andere immuuncellen. | | Autofagie | Een cellulaire "zelfopruimings" functie waarbij beschadigde componenten worden afgebroken en gerecycled. Dit proces is ook betrokken bij de afweer tegen intracellulaire pathogenen en kan de inflammatie moduleren. | | AID/APOBEC | Een familie van cytidine-deaminasen die betrokken zijn bij DNA/RNA-modificatie. Bij het immuunsysteem spelen ze een rol bij de vorming van antistoffen (B-cel receptor) en kunnen ze ook virale genomen beïnvloeden. |