5. MPD 2025.pdf

# Myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve ziekten (MPN's) zijn een groep chronische of acute aandoeningen die gekenmerkt worden door de overmatige productie van bloedcellen vanuit het beenmerg [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). ### 1.1 Indeling van myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve ziekten kunnen grofweg worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30): * **Chronische myeloproliferatieve ziekten:** Dit zijn langzaam progressieve aandoeningen. De belangrijkste vormen zijn: * Polycythemia vera Vacquez [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Idiopathische myelofibrose (IMF), ook wel primaire myelofibrose genoemd, of myeloïde metaplasie met myelofibrose [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Essentiële trombocytose [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Chronisch myeloïde leukemie [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * **Acute myeloproliferatieve ziekten:** Deze omvatten acute myeloïde leukemie (AML) en dysplasieën [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). Dit studieoverzicht focust zich voornamelijk op de chronische varianten, zoals gespecificeerd in de documentatie. --- # Polycythemia vera Polycythemia vera is een chronische myeloproliferatieve ziekte gekenmerkt door een verhoogd aantal rode bloedcellen, wat leidt tot symptomen gerelateerd aan verhoogde bloedviscositeit en orgaancongestie [4](#page=4). ### 2.1 Definitie en classificatie Polycythemia wordt gedefinieerd door een verhoogd aantal rode bloedcellen (RBC). Het wordt primair veroorzaakt door myeloproliferatie (polycythemia vera) of secundair door stimulatie van een normaal beenmerg door verhoogde erytropoëtine (Epo) niveaus. Secundaire oorzaken van Epo-stimulatie omvatten een gedaalde zuurstofsaturatie (cardiaal, pulmonaal, hoogte, arteriovenus aneurysmata), normale zuurstofsaturatie (carboxyhemoglobine, methemoglobine, androgenen, Cushing syndroom) en inadequate Epo-stijging (renalisstenose, Epo-secreterende tumoren) [3](#page=3). ### 2.2 Kliniek van polycythemia rubra vera Vacquez De ziekte heeft vaak een sluipend begin door de toenemende bloedviscositeit. Patiënten kunnen klagen over hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen en visusstoornissen. Een karakteristiek klinisch teken is 'plethora', een rode verkleuring van de huid. Jeuk, met name na het baden of douchen, is een veelvoorkomend symptoom. Er is een verhoogde neiging tot trombose. Gastro-intestinale klachten zoals meteorisme, een zwaar gevoel en ulcera kunnen ook voorkomen [4](#page=4). #### 2.2.1 Klinische tekens en evolutie Klinische tekens omvatten naast plethora ook roodblauwe acrocyanose en soms erythromelalgie. Conjunctivale injectie is een ander veelvoorkomend teken. Hepatosplenomegalie wordt bij 75% van de patiënten gezien, en leververgroting bij 50%. Hartdecompensatie en cerebrovasculaire accidenten (CVA) treden op bij ongeveer 10% van de patiënten. Hyperuricemie met jicht kan zich ontwikkelen. De ziekte kan evolueren naar myelofibrose in 35% van de gevallen en naar acuteMyeloïde Leukemie (AML) in 5-10% [5](#page=5). #### 2.2.2 Hepatomegalie, splenomegalie en erythromelalgie Hepatomegalie wordt in 40% van de gevallen waargenomen, en splenomegalie in 70%. Erythromelalgie, gekenmerkt door warmte, branderige pijn en roodheid, is een specifiek symptoom [6](#page=6). ### 2.3 Laboratoriumbevindingen bij polycythemia rubra vera Vacquez Het perifere bloedonderzoek (PBO) toont een gestegen aantal rode bloedcellen (RBC) met een toename van de totale red cell mass. Het hematocriet (Hct) kan oplopen tot meer dan 70%. Er is een secundaire toename van reticulocyten. Trombozyten kunnen soms stijgen tot meer dan 10 miljoen per microliter. Het totale bloedvolume is verhoogd. De sedimentatiesnelheid is zeer laag. Het beenmerg is hyperplastisch. Het Philadelphia chromosoom is afwezig. Recent is een JAK-2 mutatie geïsoleerd, die met PCR (Polymerase Chain Reaction) te volgen is en geassocieerd is met polycythemia vera [8](#page=8). ### 2.4 Diagnostische criteria van polycythemia vera De diagnostische criteria voor polycythemia vera omvatten major- en minor-criteria [11](#page=11) [12](#page=12). #### 2.4.1 Major criteria * Hemoglobine (Hb) > 18.5 gram per deciliter bij mannen, of > 16.5 gram per deciliter bij vrouwen, of een aantoonbare toename van de red cell mass [11](#page=11) [12](#page=12). * Aanwezigheid van een JAK-2 mutatie [11](#page=11) [12](#page=12). #### 2.4.2 Minor criteria * Beenmergonderzoek passend bij polycythemia vera [11](#page=11) [12](#page=12). * Laag Epo niveau [11](#page=11) [12](#page=12). * Endogene colony-forming units of erythroid (CFU-E) in vitro [11](#page=11) [12](#page=12). ### 2.5 Therapie van polycythemia rubra vera Vacquez De behandeling van polycythemia vera is gericht op het verminderen van de viscositeit en het voorkomen van complicaties [13](#page=13). * **Aderlating:** Dit wordt toegepast om ijzertekort uit te lokken en heeft als doel het Hct te reduceren tot onder de 45%. Aderlating kan echter leiden tot een verdere stijging van de plaatjes en witte bloedcellen [13](#page=13). * **Aspirine profylaxie:** Lage dosis aspirine wordt ingezet om cardiovasculaire (CV) events te voorkomen en de overleving te verlengen [13](#page=13). * **Celremmende therapie:** Hydroxy-ureum is een veelgebruikt middel om de celproductie te remmen [13](#page=13). * **JAK-2 inhibitoren:** Recent zijn JAK-2 inhibitoren, zoals ruxolitinib, ontwikkeld voor de behandeling [13](#page=13). * **Behandeling van hyperuricemie:** Allopurinol wordt voorgeschreven bij patiënten met hyperuricemie [13](#page=13). * **Behandeling van jeuk:** Jeuk reageert over het algemeen niet goed op antihistaminica, maar kan effectief behandeld worden met selectieve serotonine heropname remmers (SSRI's) zoals fluoxetine [13](#page=13). > **Tip:** Bij de interpretatie van de diagnostische criteria is de aanwezigheid van een JAK-2 mutatie, samen met een verhoogd Hb of red cell mass, een zeer sterke indicator voor polycythemia vera [11](#page=11) [12](#page=12). > **Voorbeeld:** Een patiënt presenteert zich met hoofdpijn, jeuk na douchen, en een Hct van 72%. Naast deze klinische symptomen, is er een JAK-2 mutatie gedetecteerd. Dit voldoet aan de major criteria voor de diagnose polycythemia vera [11](#page=11) [12](#page=12). --- # Idiopathische myelofibrose Idiopathische myelofibrose (IMF) is een chronische myeloproliferatieve neoplasma gekenmerkt door de proliferatie van aberrante megakaryocytaire precursoren die fibroblastgroeifactoren afscheiden, wat leidt tot de ontwikkeling van bindweefsel in het beenmerg [15](#page=15). ### 3.1 Beschrijving en pathogenese * **Ontstaanswijze:** De ziekte ontstaat door de overmatige afscheiding van fibroblastgroeifactoren, met name b-FGF, door clonale megakaryocytaire precursoren. Dit proces resulteert in een toenname van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg [15](#page=15). * **Kenmerken:** Een prominent kenmerk van IMF is extramedullaire hematopoëse, wat betekent dat bloedaanmaak plaatsvindt buiten het beenmerg, met name in de lever en de milt [15](#page=15). ### 3.2 Klinische presentatie De presentatie van idiopathische myelofibrose is variabel en kan gedomineerd worden door de fibrose zelf, leidend tot bot sclerose en cytopenie (tekort aan bloedcellen), of door de extramedullaire hematopoëse, die zich manifesteert als splenomegalie (vergrote milt) en eventueel hypersplenisme. Secundair jicht kan ook voorkomen [15](#page=15). * **Algemene kenmerken:** IMF heeft vaak een sluipend begin en treft patiënten van middelbare leeftijd [16](#page=16). * **Splenomegalie:** Patiënten kunnen extreem vergrote milten hebben [16](#page=16). * **Hypermetabole of B-symptomen:** Deze symptomen kunnen onder andere jeuk, bloedingen, botpijn en jicht omvatten [16](#page=16). * **Transformatie:** Er is een risico op transformatie naar acute leukemie, met een frequentie van 10-20% [16](#page=16). ### 3.3 Laboratoriumkenmerken De laboratoriumwaarden bij IMF zijn variabel [17](#page=17). * **Meest frequent voorkomende afwijkingen:** * Anemie (bloedarmoede) * Leukocytose (verhoogd aantal witte bloedcellen) * Trombopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes) * **Leuko-erythroblastaire formule:** Dit duidt op de aanwezigheid van jonge, onrijpe witte bloedcellen en rode bloedcellen in het perifere bloed, wat wijst op een gestoorde hematopoëse [17](#page=17). * **Moleculaire afwijkingen:** * Janus kinase 2 (JAK2) mutatie: Gedetecteerd in ongeveer 50% van de gevallen [17](#page=17). * Thrombopoëtine receptor (MPL) mutatie: Aanwezig in 5-10% van de gevallen [17](#page=17). * Calreticuline mutatie: Gevonden in 30-35% van de gevallen, deze interfereert met de JAK-STAT pathway [17](#page=17). * **Beenmergonderzoek:** * **Dry tap:** Het beenmerg kan "droog" aanvoelen bij aspiratie, wat wijst op significante fibrose [17](#page=17). * **Botbiopt:** Toont de karakteristieke vervezeling (fibrose) in het merg [17](#page=17). * **Leverbiopt:** Kan extramedullaire hematopoëse aantonen [17](#page=17). * **Radiografie (RX) bot:** Soms kan osteosclerose (toegenomen botdichtheid) zichtbaar zijn [17](#page=17). ### 3.4 Prognose De prognose van idiopathische myelofibrose varieert [21](#page=21). * **Mediaan overleving:** De mediane overleving is ongeveer 5 jaar vanaf de diagnose, en ongeveer 10 jaar vanaf het begin van de ziekte. De prognose kan echter ook afhangen van het feit of IMF het eindstadium is van polycythemia vera (PRV) of essentiële trombocytemie [21](#page=21). * **Terminale fase:** In de terminale fase kunnen complicaties optreden zoals infecties, cardiale decompensatie (hartfalen), leverdecompensatie met ascites (vochtophoping in de buik), en transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML) [21](#page=21). ### 3.5 Behandelingsmogelijkheden De behandeling van IMF is gericht op ondersteuning en het beheersen van symptomen [21](#page=21). * **Ondersteunende therapie:** Dit omvat algemene ondersteuning voor de patiënt [21](#page=21). * **Hydroxyureum:** Kan worden ingezet in de celrijke fase van de ziekte om de bloedcelproductie te verminderen [21](#page=21). * **JAK-2 inhibitoren:** Medicatie zoals ruxolitinib kan worden gebruikt om de activiteit van de gemuteerde JAK2-enzymen te remmen [21](#page=21). * **Miltbestraling:** Kan worden overwogen om splenomegalie en gerelateerde symptomen te verminderen [21](#page=21). * **Stamceltransplantatie (SCT):** Dit is een optie voor jonge patiënten en wordt beschouwd als de enige curatieve behandelingsmogelijkheid [21](#page=21). --- # Essentiële trombocytose Essentiële trombocytose is een hematologische maligniteit die gekenmerkt wordt door een aanhoudend verhoogd aantal bloedplaatjes in het bloed [23](#page=23). ### 4.1 Kliniek De klinische presentatie van essentiële trombocytose kan variëren. Vaak wordt de aandoening toevallig ontdekt tijdens routinebloedonderzoek. Patiënten kunnen klachten ervaren die gerelateerd zijn aan microcirculatiestoornissen, zoals een brandend gevoel in handen of voeten, en hoofdpijn. Daarnaast kunnen symptomen optreden die wijzen op arterieel trombotische gebeurtenissen of een verhoogde bloedingsneiging. Splenomegalie (vergrote milt) is zeldzaam bij deze aandoening [23](#page=23). ### 4.2 Diagnose De diagnose van essentiële trombocytose wordt gesteld bij een persisterende trombocytose zonder aanwijzingen voor inflammatie, waarbij het aantal bloedplaatjes soms kan oplopen tot meer dan 3.10e6/µl [23](#page=23). #### 4.2.1 Uitsluitingscriteria Voor het stellen van de diagnose essentiële trombocytose is het cruciaal om andere oorzaken van trombocytose uit te sluiten. Dit omvat de exclusie van [24](#page=24): * Polycythemia vera [24](#page=24). * Chronische myeloïde leukemie (CML) [24](#page=24). * Myelofibrose (CIMF) [24](#page=24). * Myelodysplastische syndromen (MDS) [24](#page=24). * Reactieve trombocytose, die kan voorkomen bij bloedingen, trauma, postoperatief, chronisch ijzertekort, of na splenectomie [24](#page=24). Er is overlap in de onderliggende mutaties, waarbij ongeveer 60% van de patiënten JAK2-mutaties en ongeveer 20% CALR-mutaties vertonen [24](#page=24). ### 4.3 Therapie De behandeling van essentiële trombocytose is gericht op het voorkomen van trombotische complicaties en het beheersen van symptomen [26](#page=26). * **Aspirine:** Vroeger werd aspirine routinematig voorgeschreven bij patiënten zonder bloedingen, zelfs bij aantallen tot 1 miljoen bloedplaatjes per microliter. De rol van aspirine ter preventie staat echter ter discussie [26](#page=26). * **Hydroxyureum:** Bij patiënten met een leeftijd boven de 60 jaar, cardiovasculaire antecedenten, of bloedplaatjesaantallen boven de 1.5 miljoen per microliter, wordt hydroxyureum als therapie aanbevolen [26](#page=26). * **Anagrelide:** Indien hydroxyureum onvoldoende effectief is, kan anagrelide worden ingezet [26](#page=26). * **Trombocytenaferese:** Bij extreem hoge bloedplaatjeswaarden kan soms trombocytenaferese worden toegepast [26](#page=26). Het is belangrijk om te weten dat transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML) kan optreden [26](#page=26). --- # Chronische myeloïde leukemie Chronische myeloïde leukemie (CML) is een myeloproliferatieve aandoening die primair wordt gekenmerkt door een genetische afwijking, leidend tot overmatige productie van myeloïde voorlopercellen [31](#page=31) [39](#page=39). ### 5.1 Moleculaire basis De moleculaire basis van CML is de reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22, wat resulteert in het Philadelphia-chromosoom. Dit chromosoom veroorzaakt de vorming van een fusie-eiwit, het BCR-ABL-eiwit. Dit fusie-eiwit bezit constitutionele activiteit van een tyrosinekinase, wat leidt tot voortdurende groeistimulatie in de getroffen cellen [31](#page=31). ### 5.2 Klinische presentatie CML presenteert zich in het beginstadium vaak indolent en wordt frequent ontdekt tijdens routinematig onderzoek. De aandoening treft meestal personen tussen de 40 en 60 jaar oud en zelden kinderen. Symptomen in een symptomatische fase kunnen anemie, koorts, nachtzweten en gewichtsverlies omvatten. Splenomegalie is aanwezig in ongeveer 90% van de gevallen. Bij extreem hoge celgetallen kan leukostase optreden [38](#page=38). ### 5.3 Diagnose De diagnose van CML wordt gesteld op basis van een verhoogd aantal witte bloedcellen (leukocytose) met een breed spectrum aan myeloïde voorlopers in het perifeer bloedonderzoek (PBO). Vaak is er ook sprake van trombocytose. Cytogenetisch onderzoek van het beenmerg, zoals de detectie van het Philadelphia-chromosoom, of technieken zoals BCR-ABL PCR of FISH (fluorescentie in-situ hybridisatie) zijn diagnostisch. Beenmergonderzoek biedt tevens het voordeel dat het de bepaling van het stadium van de ziekte toelaat [39](#page=39). ### 5.4 Stadia van CML CML evolueert doorgaans in drie fasen: 1. **Chronische fase**: Dit is het initiële, indolente stadium van de ziekte [38](#page=38) [40](#page=40). 2. **Acceleratiefase**: Kenmerkt zich door een stijging van het aantal witte bloedcellen ondanks dezelfde therapie, met mogelijke anemie, trombopenie, significante hepatosplenomegalie, en toenemende eosinofilie en basofilie [40](#page=40). 3. **Blastencrisis**: Dit is de transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML) die therapieresistent is. Vroeger trad dit op in ongeveer 25% van de gevallen, soms zonder voorafgaande acceleratie [40](#page=40). ### 5.5 Therapie en behandeldoelen De behandeling van CML is significant geëvolueerd [41](#page=41). #### 5.5.1 Historische en huidige therapieën * **Vroegere therapieën**: Hydroxyureum en interferon werden vroeger toegepast [41](#page=41). * **Moderne therapieën**: Momenteel worden tyrosinekinaseremmers (TKI's) ingezet, zoals imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib. Deze behandelingen leiden tot zeer goede moleculaire remissies [41](#page=41). #### 5.5.2 Curatieve intentie en andere opties * **Curatie**: Genezing is mogelijk in een subgroep van patiënten [41](#page=41). * **Allogene stamceltransplantatie (SCT)**: Bij refractaire en evolutieve beelden blijft allogene SCT een optie. De risico's van SCT zijn afhankelijk van factoren zoals leeftijd, beschikbaarheid van een familiale donor en het stadium van de ziekte op het moment van transplantatie [41](#page=41). #### 5.5.3 Streefdoelen in de behandeling De behandeldoelen bij CML omvatten: * **Hematologische remissie**: Normalisatie van de bloedbeelden [43](#page=43). * **Complete cytogenetische respons**: Detectie van afwezigheid van het Philadelphia-chromosoom met behulp van FISH [43](#page=43). * **Moleculaire remissie**: Een reductie van de BCR-ABL transcripten met 2 logaritmische eenheden (PCR) [43](#page=43). * **Major Molecular Remission (MMR)**: De BCR-ABL transcripten zijn negatief bij PCR, wat overeenkomt met een 4 logaritmische reductie [43](#page=43). Het uiteindelijke doel is om genezing te bewerkstelligen [43](#page=43). > **Tip:** De ontwikkeling van tyrosinekinaseremmers heeft de prognose en levenskwaliteit van CML-patiënten drastisch verbeterd, waardoor de ziekte vaak chronisch beheersbaar is geworden. > **Tip:** Het nauwkeurig monitoren van moleculaire remissie met PCR is cruciaal om de effectiviteit van de therapie te evalueren en mogelijke resistentie vroegtijdig op te sporen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Myeloproliferatieve Ziekten | Een groep van beenmergaandoeningen waarbij er een abnormale proliferatie is van één of meer van de bloedcelcomponenten: rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. | | Polycythemia vera | Een chronische myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een overmatige productie van rode bloedcellen, wat leidt tot een verhoogde bloedviscositeit en een verhoogd risico op trombose. | | Idiopathische myelofibrose | Een chronische myeloproliferatieve ziekte waarbij er een woekering van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg optreedt, wat de normale bloedcelproductie verstoort en leidt tot extramedullaire hematopoëse. | | Essentiële thrombocytose | Een chronische myeloproliferatieve ziekte gekenmerkt door een aanhoudend verhoogd aantal bloedplaatjes in het bloed, zonder duidelijke oorzaak en zonder de kenmerken van andere myeloproliferatieve aandoeningen. | | Chronisch myeloïde leukemie | Een chronische myeloproliferatieve ziekte veroorzaakt door een specifieke genetische afwijking (het Philadelphia-chromosoom) die leidt tot de productie van een abnormaal tyrosinekinaseremmer die de groei van witte bloedcellen stimuleert. | | Rode bloedcellen (RBC) | Cellen in het bloed die zuurstof transporteren van de longen naar de weefsels en kooldioxide terug naar de longen. | | Beenmerg | Het sponsachtige weefsel binnenin botten dat verantwoordelijk is voor de productie van bloedcellen, waaronder rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. | | Extramedullaire hematopoëse | De vorming van bloedcellen buiten het beenmerg, meestal in de lever en milt, als compensatiemechanisme bij bepaalde beenmergaandoeningen. | | Trombose | Het ontstaan van een bloedstolsel (trombus) in een bloedvat, dat de bloedstroom kan belemmeren of blokkeren. | | Hematopoëse | Het proces van de vorming en ontwikkeling van bloedcellen. | | Myeloïde precursor | Een onrijpe cel in het beenmerg die zich zal ontwikkelen tot een volwassen myeloïde cel, zoals een neutrofiel, monocyt, eosinofiel of basofiel. | | Jak-2 mutatie | Een genetische mutatie in het Januskinase 2 (JAK2) gen die vaak voorkomt bij myeloproliferatieve neoplasmata en leidt tot ongecontroleerde celgroei. | | Philadelphia-chromosoom | Een afwijkend chromosoom dat ontstaat door een translocatie tussen chromosoom 9 en 22, en dat kenmerkend is voor chronische myeloïde leukemie. | | Tyrosine kinase | Een enzym dat een fosfaatgroep overdraagt van ATP naar een tyrosine-residu op een eiwit, wat een belangrijke rol speelt in celgroei- en differentiatieprocessen. | | Cytopenie | Een tekort aan één of meer typen bloedcellen in het bloed, zoals anemie (tekort aan rode bloedcellen), leukopenie (tekort aan witte bloedcellen) of trombocytopenie (tekort aan bloedplaatjes). | | Leuko-erythroblastaire formule | Een bloedbeeld dat zowel onrijpe witte bloedcellen (leukoblasten) als onrijpe rode bloedcellen (erythroblasten) bevat, wat duidt op ernstige beenmergpathologie. |