06 celadhesie 25-26 slides & notes-1.pdf

# Structuur en functie van intercellulaire juncties Celleven is zelden solitair; cellen interageren continu met hun omgeving, wat essentieel is voor de vorming van functionele weefsels. Deze interacties vinden plaats via directe cel-cel contacten, gevormd door gespecialiseerde structuren genaamd intercellulaire juncties, en via cel-matrix contacten. Dit studieonderwerp focust op de structuur en functie van deze intercellulaire juncties [1](#page=1) [2](#page=2). ## 1. Structuur en functie van intercellulaire juncties Intercellulaire juncties zijn moleculaire verbindingen tussen naburige cellen die essentieel zijn voor weefselvorming en -onderhoud. Ze variëren in morfologie en functie, van het creëren van impermeabele barrières tot het faciliteren van directe communicatie tussen cellen. Gepolariseerde epitheelcellen, met hun duidelijke apicale, laterale en basale zijden, zijn een uitstekend model om de verschillende typen juncties te bestuderen [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5) [9](#page=9). ### 1.1 Overzicht van de belangrijkste intercellulaire juncties De belangrijkste intercellulaire juncties omvatten tight junctions (zonula occludens), adherens junctions (zonula adherens), desmosomen (macula adherens) en gap junctions [2](#page=2) [3](#page=3). * **Tight junctions (zonula occludens, ZO):** Deze vormen een ondoordringbare barrière die de apicale en basolaterale compartimenten van gepolariseerde cellen scheidt. Ze zijn cruciaal voor het handhaven van transepitheliale resistentie (TER) en beletten de diffusie van membraaneiwitten en lipiden tussen de compartimenten. De sleutelmoleculen zijn transmembranaire eiwitten zoals occludine, claudines en junctie-adhesiemoleculen (JAMs), ondersteund door cytoplasmatische eiwitten zoals ZO-1 en ZO-2. De dichtheid en het aantal rijen tight junctions bepalen de stringente barrière. Zonder tight junctions is de TER meetbaar, wat aantoont dat kleine ionen de epitheellaag kunnen passeren. De vorming van tight junctions is calcium-afhankelijk [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12) [7](#page=7). * **Adherens junctions (zonula adherens, ZA):** Deze juncties spelen een centrale rol bij intercellulaire adhesie, met name in de laterale wanden van epitheelcellen. Ze bevatten transmembranaire E-cadherines die homotypische celbinding mediëren via homofiele interacties. Cadherine-gemedieerde adhesie is belangrijk voor cel-uitsortering tijdens embryonale ontwikkeling en voor het onderdrukken van invasie in goedaardige tumoren. Het extracellulaire deel van E-cadherine heeft Ca2+-afhankelijke repetities, met specifieke bindingssequenties in de eerste repetitie (EC1). De versterking van de intercellulaire binding wordt bereikt door de koppeling van het cytoplasmatische cadherine-domein aan een actine-gordel via catenines (zoals β-catenine en α-catenine). α-catenine verbindt direct of indirect met F-actine. De vorming van cel-cel adhesies omvat cis-interacties (intracellulaire laterale interacties van CAMs) en trans-interacties (intercellulaire adhesieve interacties) die elkaar versterken [13](#page=13) [17](#page=17) [19](#page=19) [20](#page=20) [21](#page=21). * **Desmosomen (macula adherens):** Deze spot-vormige juncties, typerend voor epitheliale cellen zoals in de epidermis, zorgen voor sterke cel-cel adhesie en zijn geassocieerd met intermediaire filamenten. Ze omvatten desmosomale cadherines (desmogleïnes en desmocollines) die intracellulair in een "plaque" associëren met diverse eiwitten en de intermediaire filamenten (cytokeratine-cytoskelet). Pathologische auto-antilichamen tegen desmogleïnes kunnen leiden tot huidziekten zoals pemphigus vulgaris en pemphigus foliaceus, gekenmerkt door blaarvorming. Verschillende celagen in bijvoorbeeld de epidermis kunnen verschillende desmosomale eiwitten tot expressie brengen, wat invloed heeft op de aard van de ziektebeelden [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27) [28](#page=28) [29](#page=29) [30](#page=30) [31](#page=31). * **Gap junctions (GJs):** Deze juncties faciliteren elektrische en chemische uitwisseling tussen cellen door hydrofiele, transmembranaire poriën te vormen. Ze bestaan uit tegenover elkaar gelegen connexons, elk opgebouwd uit een hexameer van connexines. De centrale porie, met een diameter van ongeveer 1,5 nm, laat een weinig-selectieve passage toe van moleculen met een laag moleculair gewicht (tot 1000 dalton), zoals secundaire boodschappers (cAMP), metabolieten (suikers, aminozuren, coënzymes) en ionen (Ca2+). Gap junctions zijn essentieel voor gesynchroniseerde reacties in weefsels en voor metabole coöperatie [32](#page=32) [33](#page=33) [34](#page=34) [35](#page=35). ### 1.2 Gedetailleerde functionaliteit en componenten #### 1.2.1 Tight junctions (zonula occludens) Tight junctions vormen een continue band rondom de cel, vergelijkbaar met een gordel. Ze definiëren de scheiding tussen de apicale en basolaterale wanden van epitheelcellen. In enterocyten van de darm kan de apicale zijde uitgebreid zijn, terwijl deze bij hepatocyten, die contact maken met galkanaaltjes, beperkter kan zijn. De ondoordringbaarheid van tight junctions creëert een transepitheliale resistentie (TER), meetbaar als een elektrische weerstand over de epitheellaag. Hoe meer rijen tight junctions er zijn, hoe stringenter de junctie en hoe hoger de TER [10](#page=10) [11](#page=11) [3](#page=3) [7](#page=7) [8](#page=8). * **Sleutelmoleculen:** * **Transmembranaire eiwitten:** Occludine, claudines, en junctie-adhesiemoleculen (JAMs). Deze eiwitten interageren met elkaar over de intercellulaire ruimte en vormen de structurele basis van de barrière [10](#page=10) [7](#page=7). * **Cytoplasmatische eiwitten:** ZO-1 en ZO-2 eiwitten. Deze eiwitten associëren met de transmembranaire componenten en verbinden de junctie met het cytoskelet [10](#page=10) [7](#page=7). * **Transportregulatie:** Tight junctions verhinderen paracellulair transport (tussen de cellen door). Transport van de apicale naar de basale zijde moet daarom transcellulair gebeuren, via specifieke membraaneiwitten aan zowel de apicale als basale zijde van de cel [11](#page=11). * **Transepitheliale resistentie (TER) meting:** De TER wordt gemeten door cellen te kweken op een filter in een groeimedium dat calciumionen bevat. Wanneer een confluente monolaag ontstaat met gevormde tight junctions, kan de weerstand gemeten worden met elektrodes boven en naast de celmonolaag [12](#page=12). #### 1.2.2 Adherens junctions (zonula adherens) Adherens junctions vormen ook een continue band rondom de cel, specifiek in de laterale wanden van epitheelcellen. Ze zijn essentieel voor cel-cel adhesie en spelen een rol bij de organisatie van het cytoskelet [13](#page=13) [17](#page=17). * **Structuur en functie:** * **Cadherines:** De transmembranaire component is voornamelijk E-cadherine (epitheliaal cadherine). Cadherines zijn Ca2+-afhankelijk en mediëren homotypische celbinding, wat betekent dat gelijke cadherines van naburige cellen met elkaar interageren [13](#page=13) [20](#page=20). * **Extracellulaire domeinen:** De extracellulaire delen van cadherines bestaan uit repetitieve cadherine-specifieke domeinen (EC1-EC5) die Ca2+ binden en de conformatie voor adhesie regelen [17](#page=17) [19](#page=19) [20](#page=20). * **Intracellulaire koppeling:** Het cytoplasmatische deel van cadherine bindt aan een complex van adaptereiwitten, de catenines (zoals β-catenine en α-catenine). β-catenine kan ook worden vervangen door plakoglobine [17](#page=17) [19](#page=19). * **Actine cytoskelet:** α-catenine koppelt, direct of indirect, aan F-actine filamenten, waardoor een "actine-gordel" ontstaat die stevigheid biedt aan de cel-cel verbinding [17](#page=17) [19](#page=19). * **Rol in weefselvorming:** Cadherine-gemedieerde adhesie is cruciaal voor weefseldifferentiatie en helpt bij het voorkomen van ongecontroleerde celmigratie in tumoren [13](#page=13). * **Vorming van adhesies:** Cel-cel adhesie ontstaat door cis-interacties (intracellulaire laterale interacties binnen het membraan) en trans-interacties (intercellulaire bindingen). Deze interacties versterken elkaar om stevige "klittenbandachtige" adhesies te vormen [21](#page=21). #### 1.2.3 Desmosomen (macula adherens) Desmosomen zijn gelokaliseerde, spot-vormige juncties die een sterke mechanische weerstand bieden aan epitheliale cellen. Ze zijn vooral prominent in weefsels die mechanische stress moeten weerstaan, zoals de huid [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27). * **Morfologie en componenten:** * **Uiterlijk:** Ze verschijnen als discrete, ronde of ovale spots op de celoppervlakken, met een karakteristieke dikke cytoplasmatische plaque. De intercellulaire ruimte is ongeveer 25 nm breed [25](#page=25). * **Transmembranaire eiwitten:** Desmosomale cadherines, waaronder desmogleïnes (Dsg) en desmocollines (Dsc), vormen de verbinding tussen de membranen van aangrenzende cellen [25](#page=25) [28](#page=28). * **Cytoplasmatische plaque:** Deze plaque bevat een complex van eiwitten, waaronder desmoplakines, die een ankerpunt vormen voor intermediaire filamenten [25](#page=25) [27](#page=27). * **Intermediaire filamenten:** In tegenstelling tot adherens junctions, koppelen desmosomen aan intermediaire filamenten, typisch cytokeratines (keratines) in epitheelcellen. Deze filamenten stralen uit naar de desmosomale plaque en zorgen voor mechanische versteviging van het hele epitheelnetwerk [25](#page=25) [27](#page=27). * **Ziektebeelden:** * **Pemphigus:** Auto-antilichamen gericht tegen desmogleïnes (Dsg1 en/of Dsg3) leiden tot de afbraak van desmosomen en blaarvorming (pemphigus vulgaris en pemphigus foliaceus) [25](#page=25) [30](#page=30). * **Dsg3:** Vooral aanwezig in mucosale epithelia en diepere huidlagen. Auto-antilichamen tegen Dsg3 veroorzaken mucosale blaren en soms diepere huidblaren [31](#page=31). * **Dsg1:** Meer geconcentreerd aan het oppervlak van de huid en in epidermis van de mond. Auto-antilichamen tegen Dsg1 veroorzaken oppervlakkige huidletsels en geen blaren in de mond [31](#page=31). #### 1.2.4 Gap junctions (GJs) Gap junctions maken directe communicatie en transport van kleine moleculen tussen aangrenzende cellen mogelijk [32](#page=32) [33](#page=33). * **Structuur:** * **Connexons:** Gap junctions bestaan uit groepen van transmembranaire kanalen genaamd connexons [32](#page=32) [35](#page=35). * **Connexines:** Elk connexon is opgebouwd uit zes identieke of complementaire connexine-eiwitten die een cilindrische structuur vormen [32](#page=32) [35](#page=35). * **Poriën:** Twee tegenover elkaar liggende connexons vormen een doorlopende porie tussen de twee cellen, met een intermembranaire ruimte van slechts 2-4 nm. De diameter van de centrale porie (annulus) is ongeveer 1,5 nm [32](#page=32) [34](#page=34) [35](#page=35). * **Functie en transport:** * **Moleculair gewichtsgrens:** De GJ-poriën laten moleculen met een laag moleculair gewicht (tot 1000 dalton) door. Voorbeelden zijn secundaire boodschappers zoals cAMP, metabolieten zoals suikers en aminozuren, ionen zoals Ca2+, en experimenteel gebruikte fluorescerende moleculen zoals lucifer yellow [32](#page=32) [34](#page=34). * **Communicatie:** Gap junctions zijn essentieel voor "gap junctional intercellular communication" (GJIC), wat bijdraagt aan gesynchroniseerde reacties in weefsels (bv. spiercontractie) en metabole coöperatie. Ze maken zowel elektrische als chemische signalering tussen cellen mogelijk [32](#page=32). * **Regulatie:** De doorgankelijkheid van gap junctions kan worden gereguleerd door veranderingen in de intracellulaire ionenconcentratie of door fosforylering van connexines [33](#page=33). > **Tip:** Begrijp de specifieke cytoskelet-associatie voor elke junctietype: tight junctions en adherens junctions met actinefilamenten, en desmosomen met intermediaire filamenten. Dit is een veelvoorkomend toetsharnas. --- # Cel-cel adhesiemoleculen en hun rol Cel-cel adhesiemoleculen zijn essentieel voor celherkenning, weefselvorming en immuunrespons door het faciliteren van interacties tussen cellen [37](#page=37). ### 2.1 Inleiding tot cel-cel adhesie Cel-cel adhesie is het proces waarbij cellen zich aan elkaar hechten, wat cruciaal is voor de vorming en het behoud van weefsels, evenals voor cellulaire processen zoals differentiatie en migratie. Deze interacties kunnen plaatsvinden tussen cellen van hetzelfde type (homotypisch) of van verschillende typen (heterotypisch), en ze kunnen worden gemedieerd door moleculen van dezelfde soort (homofiel) of verschillende soorten (heterofiel) [14](#page=14) [38](#page=38). ### 2.2 Families van cel-cel adhesiemoleculen Er zijn vier belangrijke families van celadhesiemoleculen (CAMs) die betrokken zijn bij cel-cel en cel-matrix interacties. Deze moleculen zijn vaak transmembraaneiwitten die verspreid over het celmembraan voorkomen of geclusterd zijn om celjuncties te vormen. Alleen cadherines kunnen stabiele intercellulaire adhesie in goed gedifferentieerde structuren bewerkstelligen; de adhesie van andere moleculen is eerder zwak of voorbijgaand, maar desalniettemin belangrijk [37](#page=37) [38](#page=38). #### 2.2.1 Cadherines Cadherines zijn verantwoordelijk voor stabiele intercellulaire adhesie en spelen een cruciale rol bij celherkenning en weefselvorming tijdens de embryonale ontwikkeling. Ze staan doorgaans in voor homotypische, homofiele interacties [15](#page=15) [39](#page=39) [6](#page=6). * **Rol bij embryonale ontwikkeling:** Cadherine-gemedieerde celadhesie is essentieel voor uitsortering van celtypen, zoals tijdens de gastrulatie waar epitheliale cellen differentiëren tot mesenchymale cellen (EMT) en omgekeerd (MET). Veranderingen in de expressie van cadherines gaan gepaard met deze transities [15](#page=15). * **Orgaan-specifieke adhesie:** Verschillende typen cadherines worden specifiek tot expressie gebracht in bepaalde weefsels. Zo wordt E-cadherine gevonden in het ectoderm en de epidermis, terwijl N-cadherine wordt uitgedrukt in de neurale buis [16](#page=16) [18](#page=18). * **Invasie-suppressor rol:** E-cadherine fungeert als een invasie-suppressor molecuul. Inactivering ervan, bijvoorbeeld door blokkade met antilichamen of mutaties, kan leiden tot invasie en uitzaaiing van epitheliale tumoren. Verlies van E-cadherine-expressie wordt gezien in verschillende carcinomen [22](#page=22) [23](#page=23). * **Carcinogenese:** Cadherines zijn betrokken bij de stapsgewijze ontwikkeling van kanker. Tijdens EMT, een proces dat optreedt bij de vorming van invasieve carcinomen, vindt er een verlies van E-cadherine-expressie en inductie van mesenchymale cadherines plaats [24](#page=24) [25](#page=25). #### 2.2.2 Immunoglobuline-achtige adhesiemoleculen (Ig-CAMs) Ig-CAMs vormen een grote familie van transmembraaneiwitten, gekenmerkt door extracellulaire domeinen die lijken op die van immunoglobulinen [39](#page=39). * **Structuur:** Ze bezitten extracellulaire Ig-domeinen van ongeveer 100 aminozuren, die compact zijn vanwege een disulfidebinding. Prototypes hiervan komen voor in de H- en L-ketens van antilichamen. Een voorbeeld is L1, dat Ig-modules en fibronectine-modules bevat [39](#page=39) [40](#page=40). * **Functie:** Ig-CAMs staan doorgaans in voor heterotypische celbinding tussen verschillende celtypen. De binding kan homofiel of heterofiel zijn en is onafhankelijk van divalente kationen. Ze kunnen interageren met zowel andere Ig-CAMs als met integrines, wat bijdraagt aan cel-cel adhesie [39](#page=39) [43](#page=43). * **Axonale uitgroei:** Verschillende Ig-CAMs, zoals N-CAM en Ng-CAM, spelen een rol bij de axonale uitgroei van neuronen [41](#page=41). #### 2.2.3 Integrines Integrines zijn een grote eiwitfamilie die voornamelijk bekend staat om cel-substraat adhesie, maar ook meerdere cel-cel adhesiemoleculen omvat [42](#page=42). * **Structuur:** Integrines zijn transmembranaire heterodimeren, bestaande uit een $\alpha$-monomeer en een $\beta$-monomeer. Er zijn minstens 18 bekende $\alpha$-genen en 8 $\beta$-genen. De $\alpha$-subeenheid bindt divalente ionen zoals $\text{Mg}^{2+}$, $\text{Mn}^{2+}$, en $\text{Ca}^{2+}$. De binding met het ligand vindt plaats aan de extracellulaire amino-termini. De cytoplasmatische domeinen zijn kort maar interageren met signaalmoleculen en zijn gekoppeld aan het actine-cytoskelet [42](#page=42) [44](#page=44) [45](#page=45). * **Functie:** Ze zijn betrokken bij cel-cel adhesie, vaak tussen witte bloedcellen en endotheelcellen. Integrines kunnen binden aan eiwitten uit de ECM, Ig-CAMs, of via een extracellulair linker molecule zoals fibrinogeen. Ze spelen ook een rol in cel-substraat interacties [42](#page=42) [43](#page=43) [47](#page=47). #### 2.2.4 Selectines Selectines zijn drie $\text{Ca}^{2+}$-afhankelijke, transmembranaire moleculen met een extracellulair lectine-domein dat suikers op membraaneiwitten van andere celtypen bindt [48](#page=48). * **Structuur en functie:** Het lectine-domein bindt specifiek aan bepaalde suikers, zoals het gesialyleerde Lewis-X antigen. De herkenning van suikerstructuren is essentieel, waarbij het voorkomen van N-acetylneuraminezuur (siaalzuur) cruciaal is. Liganden van selectines zijn doorgaans transmembraaneiwitten met veel O- en N-glycosylaties [48](#page=48) [49](#page=49) [50](#page=50). * **Expressie en rol:** Er zijn drie typen selectines: L-selectine (leukocyten), E-selectine (geactiveerde endotheelcellen), en P-selectine (endotheelcellen en bloedplaatjes). Ze zijn essentieel voor leukocytenmigratie naar ontstekingshaarden. Selectine-binding wordt gekenmerkt door een hoge aviditeit (snelle binding) maar lage affiniteit (snel verbroken binding), wat leidt tot 'leukocyte rolling' [48](#page=48) [52](#page=52). ### 2.3 Illustratie van cel-cel adhesie: Inflammatie Inflammatie is een uitstekend voorbeeld van de gecombineerde rol van verschillende adhesiemoleculen [51](#page=51) [52](#page=52). * **Rekrutering van leukocyten:** Bij ontsteking worden leukocyten (bv. neutrofiele granulocyten) gerekruteerd naar de ontstekingshaard via de vaatwand (endotheelcellen) [52](#page=52). * **Stapsgewijze extravasatie:** 1. **Rusttoestand:** Zowel leukocyten als endotheelcellen zijn in rust [55](#page=55). 2. **Geactiveerd endotheel:** Signalen van beschadigd weefsel activeren endotheelcellen, wat leidt tot expressie van ICAM-1, E- en P-selectine, en PAF [55](#page=55). 3. **Initiële herkenning en rolling:** Selectines zorgen voor een initiële, snelle maar zwakke herkenning van leukocyten (bv. neutrofielen), wat hen remt in de bloedbaan en 'trapping' en 'rolling' veroorzaakt [55](#page=55). 4. **Activering en immobilisatie:** Binding van PAF aan de PAF-receptor op de leukocyt activeert $\beta_2$-integrines (bv. LFA-1). Deze geactiveerde integrines binden met lage aviditeit maar hoge affiniteit aan geïnduceerde ICAM-1 op het geactiveerd endotheel, waardoor de leukocyten geïmmobiliseerd worden [53](#page=53) [54](#page=54) [55](#page=55). 5. **Transmigratie (extravasatie):** Immobilisatie maakt transmigratie door het endotheel mogelijk, deels via homofiele binding tussen CD31 (een Ig-CAM) op endotheelcellen en leukocyten [53](#page=53) [55](#page=55). * **Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD):** Patiënten met LAD hebben mutaties in de integrine-$\beta_2$-keten en lijden aan terugkerende zware bacteriële infecties, wat het belang van dit adhesieproces benadrukt [53](#page=53) [55](#page=55). ### 2.4 Celherkenning en uitsortering Cel-cel adhesie is fundamenteel voor de herkenning van gelijkaardige of verschillende celtypen, wat leidt tot uitsortering van cellen. Dit proces is met name belangrijk in de vroege embryonale ontwikkeling. Experimenten met het mengen van gedissocieerde embryonale weefsels tonen aan dat cellen zich na verloop van tijd sorteren op type, een fenomeen dat sterk afhankelijk is van cadherines. Deze uitsortering is essentieel voor de juiste aanleg van embryo's, waar cellen zich organiseren volgens hun uiteindelijke bestemming [15](#page=15) [6](#page=6). --- # Toepassingen en pathologieën gerelateerd aan celadhesie Celadhesie speelt een cruciale rol in diverse biologische processen, waaronder embryonale ontwikkeling, weefselvorming, kanker en immuunresponsen zoals inflammatie. ### 3.1 Celadhesie in embryonale ontwikkeling en weefselvorming Cel-cel adhesie is fundamenteel voor de herkenning en interactie tussen cellen, wat essentieel is voor de vorming van specifieke weefsels tijdens de embryonale ontwikkeling. Experimenten tonen aan dat wanneer verschillende celtypen worden gemengd, ze zich na verloop van tijd sorteren, waarbij gelijke celtypen aggregeren. Dit sorteerproces is mede mogelijk gemaakt door de familie van cadherine-eiwitten [6](#page=6). #### 3.1.1 Uitsortering van cellen Celadhesiemoleculen, met name cadherines, sturen de uitsortering van cellen op basis van hun type. Dit principe is zichtbaar in de gastrulatie, waarbij epitheelcellen een epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) ondergaan om te migreren als mesenchymale cellen. Later kunnen deze mesenchymale cellen weer aggregeren en een mesenchymale-epitheliale transitie (MET) ondergaan om structuren zoals somieten te vormen. Tijdens deze ontwikkelingsprocessen vinden er wisselingen plaats in de expressie van verschillende cadherine-moleculen [15](#page=15) [6](#page=6). * **EMT (Epitheliale-mesenchymale transitie):** Epitheliale cellen verliezen hun cel-cel adhesie, worden mobieler en nemen een mesenchymale morfologie aan [15](#page=15). * **MET (Mesenchymale-epitheliale transitie):** Mesenchymale cellen herwinnen cel-cel adhesie en differentiëren naar een epitheliale morfologie [15](#page=15). > **Tip:** Het begrip EMT en MET is cruciaal voor het begrijpen van zowel embryonale ontwikkeling als de invasie van kankercellen. ### 3.2 Celadhesie en kanker (carcinogenese, invasie, metastase) Veranderingen in celadhesie, met name in de expressie van cadherines, spelen een sleutelrol in het ontstaan en de progressie van kanker [22](#page=22). #### 3.2.1 E-cadherine als invasie-suppressor E-cadherine wordt beschouwd als een invasie-suppressor molecuul. Het is essentieel voor de adhesie van epitheliale cellen en het handhaven van weefselintegriteit. Een verlies of inactivering van E-cadherine, bijvoorbeeld door mutaties of de aanwezigheid van blokkerende antilichamen, kan leiden tot verlies van cel-cel adhesie. Dit verlies kan resulteren in veranderingen in celmorfologie en verhoogde celmigratie door bijvoorbeeld collageenlagen in vitro [22](#page=22) [23](#page=23). In vivo studies met transgene muizen tonen aan dat een verlies van E-cadherine expressie geassocieerd is met de ontwikkeling van kwaadaardige carcinomen uit goedaardige adenomen. Deze observatie wordt ondersteund door in vitro experimenten die laten zien dat het toevoegen van E-cadherine-cDNA de transformatie kan omkeren [22](#page=22). > **Voorbeeld:** In epitheliale tumoren kan een verminderde E-cadherine expressie leiden tot invasie en uitzaaiing van kankercellen [22](#page=22) [23](#page=23). #### 3.2.2 Carcinogenese als multi-stap proces Carcinogenese is een complex proces dat meerdere stappen omvat, waarbij celadhesie een belangrijke rol speelt [24](#page=24). 1. **Ongecontroleerde celgroei:** Epitheliale cellen beginnen ongecontroleerd te delen, wat leidt tot accumulatie en veranderingen in morfologie (dysplasie, goedaardig adenoom, carcinoma in situ) [24](#page=24). 2. **Invasie (EMT):** Cellulaire veranderingen, waaronder een verlies van E-cadherine en de inductie van mesenchymale cadherines, faciliteren EMT. Dit stelt tumorcellen in staat om te migreren en door de basaalmembraan te breken, wat leidt tot een invasief carcinoma [24](#page=24) [25](#page=25). 3. **Intravasatie en metastase:** Losgekomen tumorcellen kunnen bloed- of lymfevaten binnendringen (intravasatie) [24](#page=24). 4. **Extravasatie en vorming van metastase:** Overlevende tumorcellen in de circulatie kunnen zich buiten de bloedvaten vestigen in een ander orgaan (extravasatie) en daar uitgroeien tot een metastase. Dit proces gaat vaak gepaard met een MET [24](#page=24). #### 3.2.3 Desmosomen en huidziekten Desmosomen, ook wel macula adherens genoemd, zijn typische contactpunten in epitheliale cellen, met name in de epidermis. Ze bevatten desmosomale cadherines zoals desmogleïnen (Dsg) en desmocollines (Dsc) die intracellulair interageren met eiwitten en intermediaire filamenten (cytokeratine) [26](#page=26). Pathologische aandoeningen kunnen ontstaan door auto-antilichamen tegen desmogleïnen, wat leidt tot blaarvorming in de huid en muceuze membranen. Twee belangrijke voorbeelden zijn [26](#page=26): * **Pemphigus vulgaris (PV):** Veroorzaakt door auto-antilichamen tegen Dsg3 en/of Dsg1. Kan blaren in de mond en diepe blaren in de huid veroorzaken, met een verhoogd risico op levensbedreigende infecties door aantasting van de barrièrefunctie van de huid [30](#page=30). * **Pemphigus foliaceus (PF):** Veroorzaakt door auto-antilichamen tegen Dsg1. Dit leidt tot blaren en zweren die beperkt zijn tot de huid, meestal oppervlakkig en milder van aard, zonder betrokkenheid van de mond [30](#page=30). Het klinische beeld van pemphigus wordt bepaald door het specifieke anti-desmogleïne auto-antilichaamprofiel [31](#page=31): * **Anti-Dsg1:** Veroorzaakt PF, wat resulteert in oppervlakkige huidletsels zonder mondblaren [31](#page=31). * **Alleen anti-Dsg3:** Veroorzaakt mucosale pemphigus, met beperkte huidletsels [31](#page=31). * **Zowel anti-Dsg1 als anti-Dsg3:** Veroorzaakt mucosale erosies en diepe huidblaren, kenmerkend voor PV [31](#page=31). ### 3.3 Celadhesie in immuunresponsen (inflammatie) Celadhesiemoleculen spelen een cruciale rol in het immuunsysteem, met name bij het rekruteren van leukocyten naar ontstoken weefsels. Dit proces illustreert de synergetische interactie tussen verschillende adhesiemoleculen [52](#page=52). #### 3.3.1 Extravasatie van leukocyten De rekrutering van leukocyten, zoals neutrofiele granulocyten, naar ontstoken gebieden is een complex proces dat plaatsvindt ter hoogte van de vaatwand (endotheelcellen). Wanneer endotheelcellen geactiveerd worden door mediatoren (bv. bacteriële endotoxines, TNF, IL-1, zuurstofradicalen), induceren zij de expressie van adhesiemoleculen zoals ICAM-1 en P-selectine [52](#page=52). Het proces van leukocytenextravasatie verloopt stapsgewijs: 1. **Initiële herkenning en rolling:** Selectines mediëren een binding met een hoge *aviditeit* (snelheid van binding, te wijten aan de lengte van de moleculen) maar een lage *affiniteit* (binding is snel omkeerbaar). Dit leidt tot 'leukocyte rolling' langs het geïnflammeerde endotheel. Het selectine-ligand op de leukocyt is typisch een sterk O-geglyceerd sialomucine (bv. leukosialine) [52](#page=52) [54](#page=54). 2. **Activatie van integrines:** Het rollingproces faciliteert interactie tussen fosfolipide PAF op het endotheel en de leukocyt. Dit activeert de leukocyt en initieert 'inside-out signaling' naar de $\beta_2$-integrines (bv. LFA-1) op de leukocyt [53](#page=53). 3. **Immobilisatie:** Geactiveerde $\beta_2$-integrines binden met lage aviditeit maar hoge affiniteit aan geïnduceerd ICAM-1 op het geactiveerde endotheel. Hierdoor worden de leukocyten geïmmobiliseerd ter plaatse van de ontsteking [53](#page=53) [54](#page=54). 4. **Transmigratie (extravasatie):** De immobilisatie maakt transmigratie door het endotheel mogelijk, mede door homofiele binding tussen CD31 op zowel endotheelcellen als leukocyten [53](#page=53). > **Tip:** Leukocyte adhesion deficiency (LAD) patiënten, met defecten in de integrine-$\beta_2$-keten, lijden aan terugkerende, ernstige bacteriële infecties, wat het belang van dit adhesieproces benadrukt [53](#page=53) [55](#page=55). #### 3.3.2 Rol van selectines en integrines Selectines en hun liganden zijn lange, gestrekte moleculen die snel herkenning (hoge aviditeit) mogelijk maken, maar met een zwakke binding (lage affiniteit). Dit leidt tot het rollende fenomeen van leukocyten. Integrines, daarentegen, zorgen voor langzamere maar sterkere bindingen (hoge affiniteit) die cruciaal zijn voor immobilisatie en extravasatie. Deze stapsgewijze interactie is essentieel voor een effectieve immuunrespons tegen pathogenen [54](#page=54) [55](#page=55). * **Neutrofiele granulocyten:** Deze fagocyterende cellen vallen pathogenen snel en aspecifiek aan, waarbij ze afhankelijk zijn van deze adhesiemoleculen voor rekrutering [54](#page=54). #### 3.3.3 Selectine-afhankelijke interacties Selectines zijn betrokken bij interacties tussen neutrofiele granulocyten, monocyten, endotheelcellen en bloedplaatjes. Ze dragen ook bij aan de vorming van bloedklonters (thrombi) door aggregatie van bloedplaatjes [51](#page=51). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Celadhesie | Het proces waarbij cellen aan elkaar of aan de extracellulaire matrix (ECM) binden, wat essentieel is voor weefselvorming, ontwikkeling en functioneren. Dit gebeurt via specifieke celadhesiemoleculen. | | Intercellulaire juncties | Gespecialiseerde structuren die cel-cel contacten mogelijk maken en de integriteit van weefsels handhaven. Ze variëren van communicatiekanalen tot mechanische ankers en barrières. | | Tight junction (zonula occludens) | Een type intercellulaire junctie dat de epitheelcellen aan elkaar sluit en zo de doorgang van moleculen tussen de cellen (paracellulair transport) voorkomt, waardoor een barrière wordt gevormd. | | Adherens junction (zonula adherens) | Een cel-cel adhesieverbinding die zorgt voor mechanische stevigheid door de verbinding van het actine cytoskelet van aangrenzende cellen. Dit gebeurt via cadherine moleculen. | | Desmosoom (macula adherens) | Een spotvormige cel-cel adhesieverbinding die cel-cel adhesie verzorgt en de cel verbindt met intermediaire filamenten, wat bijdraagt aan de mechanische weerstand van weefsels zoals de huid en het hart. | | Gap junction | Een kanaalvormige intercellulaire junctie die directe communicatie tussen naburige cellen mogelijk maakt door de passage van kleine moleculen en ionen toe te staan, wat cruciaal is voor gecoördineerde cellulaire activiteit. | | Cadherines | Een familie van transmembraan eiwitten die essentieel zijn voor calcium-afhankelijke cel-cel adhesie. Ze spelen een sleutelrol bij weefselvorming, celuitsortering tijdens de embryonale ontwikkeling en stabiliteit van epithelia. | | Intermediaire filamenten | Een type cytoskeletdraad dat structurele ondersteuning biedt aan cellen en celkernen. In epithelia zijn keratinen de meest voorkomende intermediaire filamenten, die verbonden zijn met desmosomen. | | Actinefilamenten (microfilamenten) | Dunne, flexibele filamenten die een belangrijk onderdeel vormen van het cytoskelet. Ze zijn betrokken bij celbeweging, spiercontractie en zijn verbonden aan adherens junctions. | | Transepitheliale resistentie (TER) | Een maat voor de elektrische weerstand over een epitheel heen, die aangeeft hoe goed de tight junctions de paraceullulaire doorgang van ionen en kleine moleculen belemmeren. | | Epitheel | Een weefsel dat de inwendige en uitwendige oppervlakken van het lichaam bedekt. Epitheelcellen zijn dicht op elkaar gepakt en vormen barrières, secreteren stoffen of nemen ze op. | | Extracellulaire matrix (ECM) | Een complex netwerk van macromoleculen, waaronder collageen, proteoglycanen en glycoproteïnen, dat buiten de cellen in weefsels wordt aangetroffen en ondersteuning, structuur en signalen biedt. | | Embryonale ontwikkeling | Het proces van groei en differentiatie van de bevruchte eicel tot een complex organisme. Celadhesie en cel-cel interacties zijn hierbij fundamenteel voor weefselvorming en orgaangenetwerkvorming. | | Carcinogenese | Het proces waarbij normale cellen veranderen in kankercellen. Dit omvat ongecontroleerde celgroei, verlies van differentiatie, en het vermogen om te invaseren en te metastaseren. | | Epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) | Een cellulair proces waarbij epitheelcellen hun epitheliale kenmerken verliezen en meer mesenchymale eigenschappen verkrijgen, zoals verhoogde mobiliteit en invasiviteit. Cruciaal voor embryonale ontwikkeling en metastase. | | Mesenchymale-epitheliale transitie (MET) | Het omgekeerde proces van EMT, waarbij mesenchymale cellen weer epitheliale kenmerken aannemen. Dit is belangrijk voor de vorming van structuren tijdens de ontwikkeling en de vorming van metastasen. | | Immunoglobuline-achtige adhesiemoleculen (Ig-CAMs) | Een grote familie van celadhesiemoleculen die vaak betrokken zijn bij heterotypische celbinding en immunologische interacties, zoals de interactie tussen leukocyten en endotheelcellen. | | Integrines | Transmembraan eiwitten die fungeren als receptoren voor de extracellulaire matrix en als cel-cel adhesiemoleculen. Ze spelen een rol bij celmigratie, adhesie en signaaltransductie. | | Selectines | Een familie van Ca2+-afhankelijke adhesiemoleculen die betrokken zijn bij de initiële herkenning en binding van leukocyten aan endotheelcellen tijdens inflammatie, wat leidt tot leukocyte rolling. | | Leukocyte rolling | Het proces waarbij leukocyten langs de geïnflammeerde endotheelwand rollen, wat wordt gemedieerd door selectines en hun liganden, en een voorwaarde is voor verdere immobilisatie en extravasatie. | | Extravasatie | Het proces waarbij leukocyten vanuit de bloedbaan door de vaatwand heen migreren naar het omringende weefsel, met name bij ontstekingshaarden. | | Pemphigus vulgaris | Een auto-immuun blaarziekte waarbij autoantilichamen gericht zijn tegen desmogleïnes, wat leidt tot het verlies van cel-cel adhesie in de huid en/of slijmvliezen, en de vorming van blaren. | | Desmogleïnes (Dsg) | Een subtype van cadherines die specifiek deel uitmaken van desmosomen en essentieel zijn voor de cohesie van epitheelcellen. Mutaties of autoantilichamen hiertegen kunnen tot blaarziekten leiden. |