H10 - Beta lactams

# Het werkingsmechanisme van beta-lactam antibiotica Dit onderwerp beschrijft hoe beta-lactam antibiotica werken door te interageren met penicilline-bindende eiwitten, wat leidt tot schade aan de bacteriële celwand. ### 1.1 Introductie tot beta-lactam antibiotica Beta-lactam antibiotica vormen een grote groep medicijnen die een kenmerkende beta-lactam ring in hun moleculaire structuur bevatten. Deze ring is oorspronkelijk ontdekt in penicilline, een antibioticum dat werd geïsoleerd uit de schimmel *Penicillium*. Na de ontdekking van penicilline werden verschillende andere bèta-lactam antibiotica geproduceerd. Een belangrijk aspect van bèta-lactam antibiotica is hun gevoeligheid voor resistentie, met name door de productie van bèta-lactamases door bacteriën. Deze enzymen kunnen de bèta-lactam ring afbreken. Om dit tegen te gaan, worden sommige bèta-lactam antibiotica soms gecombineerd met bèta-lactamase-inhibitoren, zoals clavulaanzuur [1](#page=1). ### 1.2 Werkingsmechanisme Het primaire werkingsmechanisme van bèta-lactam antibiotica is het beschadigen van de integriteit van de bacteriële celwand. Ze bereiken dit door zich te binden aan en de werking te blokkeren van penicilline-bindende eiwitten (PBP's) [2](#page=2). #### 1.2.1 Penicilline-bindende eiwitten (PBP's) PBP's spelen een cruciale rol bij de opbouw en het onderhoud van een sterke bacteriële celwand. Deze eiwitten zijn essentieel voor het 'metselen' van de verschillende lagen van de celwand aan elkaar, waardoor de bacterie zijn structurele integriteit behoudt [2](#page=2). #### 1.2.2 Interactie met PBP's en celwandschade Bèta-lactam antibiotica zullen zich positioneren in het midden van de PBP's en zo hun functie blokkeren. Dit leidt tot een verzwakking en uiteindelijk tot het kapotgaan van de celwand. Wanneer de celwand beschadigd is, wordt de bacterie kwetsbaar en zal deze sterven [2](#page=2). > **Tip:** Het begrijpen van de rol van PBP's is essentieel voor het verklaren waarom bèta-lactam antibiotica specifiek bacteriële celwanden aanvallen en waarom ze relatief weinig toxisch zijn voor menselijke cellen (die geen celwand hebben op deze manier) [2](#page=2). ### 1.3 Bacteriocide versus bacteriostatisch Bèta-lactam antibiotica worden geclassificeerd als bacteriocidisch, wat betekent dat ze bacteriën doden. Dit staat in contrast met bacteriostatische antibiotica, die de groei van bacteriën remmen zonder ze direct te doden [2](#page=2). Vroeger werd er de voorkeur gegeven aan bacteriocidische antibiotica omdat ze de infectie sneller konden elimineren. Echter, de keuze tussen een bacteriocidisch en een bacteriostatisch antibioticum hangt af van de urgentie van de infectie en de locatie ervan. Voor infecties op moeilijk bereikbare plaatsen, zoals in weefsels of het hoofd, kunnen bacteriostatische antibiotica soms de voorkeur hebben vanwege hun betere weefselpenetratie [2](#page=2). Samengevat: * Bij urgente infecties is een bacteriocidisch antibioticum vaak de eerste keuze [2](#page=2). * Bij minder urgente situaties of infecties op specifieke locaties kan een bacteriostatisch antibioticum soms beter geschikt zijn [2](#page=2). --- # Farmacokinetiek en farmacodynamiek van antibiotica Dit onderwerp bespreekt hoe antibiotica zich door het lichaam verspreiden, hoe hun effectiviteit wordt gemeten, en hoe patiëntkenmerken de behandeling beïnvloeden [3](#page=3). ### 2.1 Verloop van antibiotica in het lichaam Het verloop van antibiotica in het lichaam hangt sterk af van de toedieningsweg [3](#page=3). * **Intraveneuze (IV) toediening:** Leidt tot een zeer snelle opname in de bloedbaan [3](#page=3). * **Intramusculaire (IM) toediening:** Resulteert in een snelle opname, maar de concentratie blijft langer in het plasma aanwezig [3](#page=3). * **Orale (PO) toediening:** Leidt tot een lagere plasmaconcentratie in vergelijking met andere toedieningswegen [3](#page=3). De combinatie van farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) is essentieel om de juiste concentratie van een antibioticum in het lichaam te genereren en te handhaven [3](#page=3). ### 2.2 Minimale inhibitorische concentratie (MIC) De **minimale inhibitorische concentratie (MIC)** is een cruciale parameter die wordt gedefinieerd als de minimale concentratie van een antibioticum die nodig is om de groei van een specifieke bacterie te remmen [3](#page=3). ### 2.3 Farmacokinetische/Farmacodynamische (PK/PD) curve PK/PD-curves helpen bij het inschatten van het antibioticumverloop. Door bijvoorbeeld de hoeveelheid te bepalen die over een bepaalde tijd wordt toegediend via een infuus, kan men de concentratie op een bepaald moment in het lichaam voorspellen. Vervolgens kan, rekening houdend met de halfwaardetijd van het antibioticum, worden ingeschat wanneer de patiënt onder de MIC zal komen [3](#page=3). ### 2.4 Invloed van patiëntkenmerken op kinetiek Eigenschappen van de patiënt hebben een significante invloed op de farmacokinetiek van antibiotica. Bijvoorbeeld, bij patiënten met nierinsufficiëntie zal de eliminatie van het antibioticum langer duren, wat resulteert in een langere aanwezigheid van het antibioticum in het lichaam. Dit vereist aanpassingen in de dosering en frequentie om effectiviteit te waarborgen en toxiciteit te voorkomen [3](#page=3). ### 2.5 Tijdsafhankelijkheid van antibiotica Antibiotica kunnen worden ingedeeld op basis van hun tijdsafhankelijkheid, wat bepaalt hoe ze het meest effectief zijn: 1. **Piek-afhankelijk (Trophical):** Voor deze antibiotica is een hoge piekconcentratie na toediening noodzakelijk, waarbij de concentratie daarna minder van belang is [3](#page=3). 2. **Tijd-afhankelijk (Time-dependent):** Bij deze antibiotica is het cruciaal dat de patiënt gedurende een bepaalde tijd wordt blootgesteld aan een concentratie boven de MIC. Dit kan bereikt worden door frequent doseren [3](#page=3). > **Tip:** Voor tijd-afhankelijke antibiotica is het vaak effectiever om een lagere dosis vaker te geven (bijvoorbeeld 4 keer 500 mg) dan een hogere dosis minder vaak (bijvoorbeeld 2 keer 750 mg dagelijks), ondanks dat dit laatste minder praktisch kan zijn voor de patiënt [3](#page=3). 3. **Combinaties:** Sommige antibiotica profiteren van een combinatie van deze principes. Het correct toepassen van deze principes zorgt voor een optimale behandeling met antibiotica, afgestemd op zowel het micro-organisme als de individuele patiënt [3](#page=3). --- # Antibioticaresistentie en bestrijdingsstrategieën Dit deel behandelt diverse vormen van antibioticaresistentie, waaronder MRSA en ESBL, en de bijbehorende bestrijdingsstrategieën zoals dosisverhoging, het toevoegen van bèta-lactamase-inhibitoren en de keuze voor non-bèta-lactam antibiotica. ### 3.1 Vormen van resistentie Verschillende bacteriële stammen kunnen resistent zijn tegen antibiotica, aangeduid met specifieke acroniemen: * **PRSA**: Penicilline Resistente S. aureus [5](#page=5). * **MRSA**: Methicillin Resistant S. aureus [5](#page=5). * **VRE**: Vancomycin Resistente Enterokokken [5](#page=5). * **VISA**: Vancomycin Intermediate S. aureus [5](#page=5). * **VRSA**: Vancomycin Resistant S. aureus [5](#page=5). * **PRSP**: Penicillin Resistant S. pneumoniae [5](#page=5). * **ESBL**: Extended Spectrum Beta Lactamases [5](#page=5). * **CPE**: Carbapenemase Producerende Enterobacteriaceae [5](#page=5). Stafylokokken die het `mecA`-gen dragen zijn resistent tegen methicilline. Het `mecA`-gen is een resistentiegen tegen methicilline, waardoor de antibiotica door een verandering in het uiterlijk van de bacterie niet meer kunnen binden [5](#page=5). ### 3.2 Strategieën bij resistentie Wanneer er sprake is van antibioticaresistentie, kunnen de volgende strategieën worden toegepast: #### 3.2.1 Hogere dosis Het verhogen van de dosis van het antibioticum kan effectief zijn, mits de bacterie nog steeds gevoelig is voor hogere blootstelling. Dit principe wordt toegepast om de 'tijd boven de minimale remmende concentratie' (T/MIC) te verhogen [5](#page=5). * Bij een lage MIC van de bacterie maakt de dosering minder uit [5](#page=5). * Bij een hoge MIC is er weinig blootstelling aan het antibioticum bij standaarddoseringen [5](#page=5). * Het verlengen van de toedieningstijd, bijvoorbeeld door continue toediening of infusie over vier uur in plaats van dertig minuten, kan de curve van de concentratie/dosis verbreden en ronder maken [5](#page=5). * Praktische bezwaren, zoals een molecule die niet krachtig genoeg is of de onpraktischheid van permanente infusies voor patiënten, kunnen het toepassen van deze strategie beperken [5](#page=5). #### 3.2.2 Bèta-lactamase-inhibitor toevoegen Het toevoegen van een bèta-lactamase-inhibitor aan een bèta-lactam antibioticum kan de effectiviteit herstellen. De inhibitor beschermt het bèta-lactam antibioticum door bèta-lactamasen te inhiberen [6](#page=6). * Voorbeelden van bèta-lactamase-inhibitoren zijn clavulaanzuur en tazobactam. Sulbactam en avibactam zijn eveneens voorbeelden [5](#page=5) [6](#page=6). * Amoxicilline-clavulaanzuur is een combinatie waarbij amoxicilline het werkzame bestanddeel is en clavulaanzuur de beschermende inhibitor [6](#page=6). * Deze combinatie is effectief, zelfs bij een lage dosis van de inhibitor [6](#page=6). * Het gelijktijdig toedienen van alleen het antibioticum of alleen de inhibitor heeft geen effect [6](#page=6). * Het verhogen van de dosis van dergelijke combinaties heeft beperkt nut en kan leiden tot toxiciteit, zoals misselijkheid en braken [6](#page=6). #### 3.2.3 Een non-bèta-lactam antibioticum kiezen In gevallen van resistentie kan het noodzakelijk zijn om te kiezen voor een antibioticum dat geen bèta-lactam structuur heeft. Het is echter belangrijk om alert te zijn op resistentieontwikkeling bij het frequenter gebruiken van breed-spectrum antibiotica [5](#page=5) [6](#page=6). ### 3.3 Specifieke resistentiemechanismen #### 3.3.1 Extended Spectrum Beta Lactamase (ESBL) ESBL's zijn enzymen die bèta-lactam medicatie kunnen vernietigen. Cefepime en carbapenems, zoals meropenem, zijn uitzonderingen die effectief kunnen zijn tegen ESBL-producerende bacteriën [7](#page=7). ### 3.4 Bijwerkingen van bèta-lactam antibiotica Hoewel effectief, kunnen bèta-lactam antibiotica bijwerkingen veroorzaken. Deze omvatten [7](#page=7): * Nausea [7](#page=7). * Rash [7](#page=7). * Anaphylaxie [7](#page=7). * Diarree [7](#page=7). * Leverfunctiestoornissen [7](#page=7). #### 3.4.1 Classificatie van penicilline allergische reacties Penicilline allergische reacties kunnen op verschillende manieren worden geclassificeerd: 1. Onmiddellijk (IgE-gemedieerd) [7](#page=7). 2. Cytotoxisch (IgG, IgM-gemedieerd) [7](#page=7). 3. Immuuncomplex [7](#page=7). 4. T-cel gemedieerd (vertraagd) [7](#page=7). Ernstige allergische reacties, zoals uitgebreide huidreacties, kunnen optreden. Daarom is het cruciaal om grondig de voorgeschiedenis van allergieën te peilen voordat penicilline wordt toegediend. Hoewel slechts een klein percentage van de patiënten een allergie heeft, kunnen deze reacties ernstig zijn [7](#page=7). ### 3.5 Voorbeeld: Ceftriaxone Ceftriaxone is een antibioticum met een brede werking dat goed door de hersenvliezen dringt [7](#page=7). --- # Bijwerkingen en classificatie van allergische reacties op antibiotica Dit onderwerp behandelt de mogelijke bijwerkingen van bèta-lactam antibiotica en de verschillende types allergische reacties die kunnen optreden [7](#page=7). ### 4.1 Bijwerkingen van bèta-lactam antibiotica Bèta-lactam antibiotica kunnen diverse bijwerkingen veroorzaken, waaronder [7](#page=7): * Misselijkheid [7](#page=7). * Huiduitslag (rash) [7](#page=7). * Diarrhee [7](#page=7). * Leverfunctie stoornissen [7](#page=7). * Anaphylaxie, een potentieel levensbedreigende allergische reactie [7](#page=7). ### 4.2 Classificatie van penicilline allergische reacties Allergische reacties op penicilline kunnen worden geclassificeerd in de volgende vier types, gebaseerd op het onderliggende mechanisme [7](#page=7): 1. **Onmiddellijke reacties:** Deze reacties zijn IgE-gemedieerd en treden snel op na blootstelling aan het antibioticum [7](#page=7). 2. **Cytotoxische reacties:** Deze worden veroorzaakt door IgG- of IgM-gemedieerde mechanismen [7](#page=7). 3. **Immuuncomplex-gemedieerde reacties:** Hierbij vormen antigenen en antilichamen immuuncomplexen die weefselschade kunnen veroorzaken [7](#page=7). 4. **T-cel gemedieerde reacties (vertraagd):** Deze reacties ontwikkelen zich langzamer, na een langere periode na blootstelling, en worden gemedieerd door T-cellen [7](#page=7). Deze classificatie omvat ook uitgebreide brandwond-achtige allergische reacties [7](#page=7). > **Tip:** Het is cruciaal om grondig te informeren naar de voorgeschiedenis van allergieën voordat een antibioticum wordt toegediend. Hoewel 99% van de patiënten geen allergie heeft, kan de 1% die wel een allergie heeft, een ernstige reactie doormaken [7](#page=7). ### 4.3 Specifieke antibiotica en weerstand * **Ceftriaxon:** Dit antibioticum heeft een brede werking en dringt goed door in de hersenvliezen [7](#page=7). * **Extended Spectrum Beta Lactamase (ESBL):** Dit zijn enzymen die bèta-lactam medicatie kunnen vernietigen [7](#page=7). #### 4.3.1 Uitzonderingen op ESBL-resistentie Bepaalde antibiotica zijn effectief ondanks de aanwezigheid van ESBL-producerende bacteriën [7](#page=7): * Cefepime [7](#page=7). * Carbapenems, bijvoorbeeld Meropenem [7](#page=7). --- # Impact van antibioticagebruik op het menselijk lichaam Antibiotica (AB) hebben een breder effect op het menselijk lichaam dan alleen het bestrijden van ziekteverwekkers, met name door de verstoring van het darmmicrobioom en de bevordering van resistentie-uitwisseling [8](#page=8). ### 5.1 Verstoorde darmflora en verminderde bescherming Het gebruik van antibiotica leidt tot de vernietiging van zowel schadelijke pathogenen als nuttige bacteriën in de darmflora, ook wel het microbioom genoemd. Dit resulteert in een verminderde natuurlijke bescherming van het lichaam tegen gevaarlijke pathogenen [8](#page=8). ### 5.2 Bevordering van resistentie-uitwisseling Een significant gevolg van antibioticagebruik is de opslag en uitwisseling van resistentiegenen. Dit fenomeen kan een vicieuze cirkel creëren, waarbij een toename in het gebruik van bepaalde antibiotica, zoals carbapenems, leidt tot meer selectie van resistente bacteriën. Een voorbeeld hiervan zijn Carbapenemase Producing Enterobacteriaceae (CPE). De mate waarin dit optreedt, varieert tussen verschillende soorten antibiotica [8](#page=8). > **Tip:** Begrip van deze mechanismen is cruciaal om het rationele gebruik van antibiotica te bevorderen en de opkomst van antibioticaresistentie tegen te gaan. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beta-lactam ring | Een chemische structuur die kenmerkend is voor de beta-lactam klasse van antibiotica en cruciaal is voor hun werkingsmechanisme door de synthese van de bacteriële celwand te remmen. | | Beta-lactamase | Enzymen geproduceerd door bacteriën die in staat zijn de beta-lactam ring van antibiotica te openen, waardoor deze hun antibacteriële activiteit verliezen en resistentie ontstaat. | | Beta-lactamase inhibitor | Een stof die wordt toegevoegd aan een beta-lactam antibioticum om het te beschermen tegen de afbraak door bacteriële beta-lactamasen, waardoor de effectiviteit van het antibioticum wordt hersteld. Voorbeelden zijn clavulaanzuur en tazobactam. | | Bacteriocide | Een antibioticum dat bacteriën doodt. Dit staat in contrast met bacteriostatische antibiotica die de groei van bacteriën remmen. | | Bacteriostatisch | Een antibioticum dat de groei en reproductie van bacteriën remt, maar ze niet direct doodt. Het immuunsysteem van de patiënt ruimt de bacteriën vervolgens op. | | Penicilline binding proteins (PBPs) | Enzymen in bacteriën die betrokken zijn bij de cross-linking van peptidoglycaanlagen, een essentieel onderdeel van de synthese van de bacteriële celwand. Beta-lactam antibiotica binden aan PBPs en remmen zo de celwandsynthese. | | Minimum Inhibitory Concentration (MIC) | De laagste concentratie van een antibioticum die nodig is om zichtbare groei van een specifieke bacterie in vitro te remmen na een bepaalde incubatietijd. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van hoe het lichaam met een geneesmiddel omgaat, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME). | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van de effecten van een geneesmiddel op het lichaam, inclusief het werkingsmechanisme en de relatie tussen concentratie en effect. | | Resistentie gen | Een gen dat codeert voor een eiwit dat bacteriën beschermt tegen de werking van een antibioticum, bijvoorbeeld door het antibioticum af te breken of de toegang ervan tot de cel te blokkeren. | | MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus) | Een stam van de bacterie Staphylococcus aureus die resistent is geworden tegen methicilline en andere gerelateerde bèta-lactam antibiotica. | | ESBL (Extended Spectrum Beta Lactamases) | Een groep bèta-lactamase enzymen die een breed spectrum aan bèta-lactam antibiotica, inclusief penicillines, cefalosporines en monobactams, kunnen afbreken. | | Darmflora (microbioom) | De gemeenschap van micro-organismen die in het spijsverteringskanaal leven. Deze micro-organismen spelen een belangrijke rol in de gezondheid, waaronder spijsvertering en immuunfunctie. | | Spirocheten | Een klasse van bacteriën met een spiraalvormige cel. Voorbeelden zijn Treponema pallidum (syfilis) en Borrelia burgdorferi (ziekte van Lyme). |