FGG 1ste Ba Les 3 Interventionele studies RCT_21112025.pdf

# Basisprincipes van gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT) Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) vormen de gouden standaard voor het vaststellen van causale verbanden tussen interventies en gezondheidsuitkomsten door middel van experimenteel design [4](#page=4). ### 1.1 Plaats in de bewijshiërarchie RCT's bevinden zich hoog in de bewijshiërarchie van klinische en epidemiologische studies, boven observationele studies, wat hun sterke rol in het aantonen van causaliteit onderstreept [3](#page=3) [8](#page=8). ### 1.2 Fasen van klinische studies Klinische studies, inclusief RCT's, doorlopen verschillende fasen: * **Preklinische fase:** Studies in celculturen, weefsels en dieren om de basisprincipes te onderzoeken [5](#page=5). * **Fase I:** Studies met een klein aantal vrijwilligers om de veiligheid van een interventie te testen [5](#page=5). * **Fase II:** Kleine gerandomiseerde studies om de verdraagbaarheid en optimale dosering van een interventie op biomarkers of klinische uitkomsten te evalueren [5](#page=5). * **Fase III:** Grote, gerandomiseerde en geblindeerde studies die de effectiviteit van een therapie op klinische uitkomsten en bijwerkingen definitief testen [5](#page=5). * **Fase IV:** Grote studies of observationele onderzoeken die worden uitgevoerd nadat een therapie is goedgekeurd. Ze beoordelen zeldzame ernstige bijwerkingen en evalueren aanvullende therapeutische toepassingen of 'real-life' effectiviteit [6](#page=6). ### 1.3 Essentiële componenten van RCT's RCT's zijn experimenten die specifieke methoden gebruiken om de validiteit van hun bevindingen te maximaliseren. De kerncomponenten zijn [8](#page=8) [9](#page=9): #### 1.3.1 Randomisatie Randomisatie is het proces waarbij deelnemers willekeurig worden toegewezen aan een interventiegroep of een controlegroep [10](#page=10) [21](#page=21). * **Doel:** Het primaire doel van randomisatie is om te garanderen dat op de lange termijn de behandelingsgroepen gebalanceerd zijn wat betreft zowel gekende als ongekende prognostische factoren. Dit elimineert *confounding* door baseline variabelen [11](#page=11) [18](#page=18) [19](#page=19). > **Tip:** Randomisatie is cruciaal om te voorkomen dat systematische verschillen tussen groepen die niet verband houden met de interventie, de resultaten beïnvloeden. #### 1.3.2 Blinderen (masking) Blinderen is het proces waarbij deelnemers, onderzoekers en/of beoordelaars niet weten welke behandeling de deelnemer ontvangt [10](#page=10) [21](#page=21) [4](#page=4). * **Functie:** Blinderen voorkomt *confounding* door co-interventies en minimaliseert het risico op een bevooroordeelde beoordeling van uitkomsten. Het is niet altijd mogelijk, vandaar "± Blinding" [10](#page=10) [19](#page=19) [21](#page=21). > **Tip:** Blinderen is een belangrijke strategie om bias in de beoordeling van uitkomsten te minimaliseren. ### 1.4 Pragmatische trials Pragmatische RCT's verschillen van klassieke RCT's door hun focus op de effectiviteit in de 'echte wereld' onder minder strikte omstandigheden en met bredere patiëntselectie [4](#page=4). ### 1.5 Voordelen en nadelen van RCT's RCT's zijn krachtig voor het vaststellen van causale verbanden [8](#page=8). * **Voordelen:** * Sterkte in het aantonen van causaliteit [8](#page=8). * Eliminatie van *confounding* door randomisatie en blinderen [18](#page=18) [19](#page=19). * **Nadelen:** * Kunnen ethische bezwaren hebben wanneer een behandeling potentieel schadelijk is voor de controlegroep [8](#page=8). * Vaak duur en tijdrovend. * Niet altijd toepasbaar voor zeldzame ziekten of langetermijnuitkomsten. > **Tip:** Een slecht ontworpen studie kan nooit worden hersteld, terwijl een slecht geanalyseerde studie meestal opnieuw kan worden geanalyseerd. Zorg dus voor een robuust design [9](#page=9). ### 1.6 Belang van gelijktijdige behandelingen Het is cruciaal dat de interventie en de controlebehandeling gelijktijdig plaatsvinden, zodat ze gedurende dezelfde periode actief zijn. Dit helpt bij het creëren van vergelijkbare omstandigheden voor beide groepen [11](#page=11). --- # Verschillende designs van RCTs Dit gedeelte bespreekt de diverse ontwerpen die worden gebruikt in gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs), met een focus op parallelle groepstudies en crossoverstudies, en plaatst deze in contrast met observationele studies. ### 2.1 Parallelle groepstudies In een parallelle groepstudie worden deelnemers toegewezen aan verschillende behandelgroepen, waarbij elke groep een specifieke interventie of controleconditie ontvangt [12](#page=12). * **Toewijzing:** Behandeling en controle worden aan verschillende individuen toegewezen [12](#page=12). * **Controle:** De controle kan bestaan uit een placebo, een actief controle (een bestaande behandeling), of geen interventie [12](#page=12). * **Blindering:** Studies kunnen open (niemand weet wie welke behandeling krijgt), single-blind (deelnemers weten het niet), double-blind (deelnemers en onderzoekers weten het niet) of triple-blind zijn [12](#page=12). > **Tip:** Het gebruik van een actieve controle in plaats van een placebo is gebruikelijk wanneer het ethisch niet verantwoord is om geen behandeling te geven, of wanneer de vergelijking tussen twee bestaande effectieve behandelingen relevant is [12](#page=12) [37](#page=37). ### 2.2 Crossoverstudies Bij een crossoverstudie worden twee of meer behandelingen sequentieel aan dezelfde persoon toegewezen. Dit betekent dat elke deelnemer als zijn of haar eigen controle dient, wat de noodzaak voor een groot aantal deelnemers kan verminderen [13](#page=13). * **Mechanisme:** Elke persoon ontvangt achtereenvolgens de verschillende behandelingen [13](#page=13). * **Voordeel:** Vereist minder participanten omdat elke persoon meerdere "behandelingen" ondergaat [13](#page=13). * **Wash-out periode:** Een cruciale component van crossoverstudies is de "wash-out" periode tussen de behandelperiodes. Deze periode is essentieel om eventuele resterende effecten van de vorige behandeling te laten uitwerken en zo "carry-over" effecten te voorkomen [13](#page=13). > **Voorbeeld:** Een patiënt ontvangt eerst medicijn A gedurende vier weken, gevolgd door een wash-out periode van twee weken, en daarna medicijn B gedurende vier weken. ### 2.3 Pragmatische trials Pragmatische trials zijn ontworpen om de real-world effectiviteit van interventies te evalueren onder omstandigheden die zo veel mogelijk lijken op de dagelijkse klinische praktijk [37](#page=37). * **Kenmerken:** * Randomisatie wordt toegepast, net als bij klassieke RCTs [37](#page=37). * Ze worden uitgevoerd in real-world settings, zoals met patiënten in de eerstelijnszorg die onder de zorg van hun gebruikelijke arts vallen [37](#page=37). * Rekening wordt gehouden met real-world (non-)adherentie aan de behandeling [37](#page=37). * Ze maken vaak gebruik van open-label therapie, wat betekent dat zowel de deelnemers als de zorgverleners weten welke behandeling wordt gegeven [37](#page=37). * Meestal worden twee verschillende actieve behandelingen vergeleken, zonder het gebruik van een placebo [37](#page=37). > **Voorbeeld:** Een pragmatische trial kan onderzoeken hoe goed twee verschillende inhalatiemedicijnen voor astma werken in een grote, diverse groep patiënten die hun medicijnen thuis gebruiken, met aandacht voor hoe trouw zij aan de medicatie zijn [38](#page=38). * **Beperkingen van pragmatische trials:** * Mogelijk crossover tussen behandelgroepen (deelnemers kunnen onbedoeld overschakelen) [39](#page=39). * Gebrek aan een placebo-groep, wat de interpretatie van resultaten kan bemoeilijken [39](#page=39). * Ze zijn vaak open studies, wat kan leiden tot bias [39](#page=39). ### 2.4 Vergelijking: Klassieke RCT versus Pragmatische RCT Klassieke RCTs zijn doorgaans ontworpen om de causale relatie tussen een specifieke interventie en een uitkomst te onderzoeken onder gecontroleerde omstandigheden. Pragmatische RCTs daarentegen richten zich op de effectiviteit en generaliseerbaarheid van interventies in de praktijk [40](#page=40). * **Klassieke RCT:** * Vaak in gespecialiseerde centra. * Strikte inclusie- en exclusiecriteria. * Vaak met placebo controle. * Focus op interne validiteit (kunnen we de oorzaak-gevolg relatie met zekerheid vaststellen?). * **Pragmatische RCT:** * In algemene klinische settings. * Bredere inclusiecriteria. * Vergelijking van actieve behandelingen. * Focus op externe validiteit (gelden de resultaten in de echte wereld?). * Houdt rekening met therapietrouw en andere praktijkfactoren [40](#page=40). --- # Werkzaamheid versus doeltreffendheid in klinische studies Dit onderwerp onderscheidt de concepten van werkzaamheid (efficacy) en doeltreffendheid (effectiveness) door de verschillen te belichten tussen klassieke RCTs voor registratiedoeleinden en pragmatische RCTs die real-world effectiviteit evalueren. ### 3.1 Definitie van werkzaamheid en doeltreffendheid Werkzaamheid (efficacy) en doeltreffendheid (effectiveness) zijn twee cruciale, maar verschillende, concepten die worden beoordeeld in klinische studies [31](#page=31). * **Werkzaamheid (Efficacy):** Verwijst naar de vraag of een interventie kan werken onder optimale omstandigheden. Dit wordt doorgaans onderzocht in klassieke Randomized Controlled Trials (RCTs) die bedoeld zijn voor registratiedoeleinden [34](#page=34). * **Doeltreffendheid (Effectiveness):** Verwijst naar de vraag of een interventie werkt in de echte wereld, onder normale omstandigheden (usual care). Dit wordt geëvalueerd in meer pragmatische RCTs of observationele studies [34](#page=34). ### 3.2 Registratiestudies (klassieke RCTs) Registratiestudies, zoals klassieke RCTs, zijn primair ontworpen om de werkzaamheid en korte-termijn veiligheid van een geneesmiddel aan te tonen, met als doel registratie door regelgevende instanties zoals de EMA of FDA [32](#page=32). #### 3.2.1 Kenmerken van registratiestudies Deze studies hebben specifieke kenmerken die hen onderscheiden van studies in de klinische praktijk [32](#page=32) [34](#page=34): * **Patiëntenpopulatie:** Deelnemers zijn sterk geselecteerd. Dit betekent dat er vele inclusie- en exclusiecriteria worden gehanteerd. Voorbeelden van exclusiecriteria kunnen zijn: obesitas, comorbiditeiten, polyfarmacie, en een rookverleden [34](#page=34) [35](#page=35). > **Voorbeeld:** In astmastudies kunnen inclusiecriteria leeftijd, geslacht, therapietrouw, specifieke niveaus van luchtobstructie, en reversibiliteit van de obstructie omvatten. Exclusiecriteria kunnen obesitas, comorbiditeiten, polyfarmacie en een rookgeschiedenis uitsluiten. Studies tonen aan dat slechts een klein percentage van de patiëntenpopulatie voldoet aan strikte inclusiecriteria [35](#page=35) [36](#page=36). * **Adherentie:** De therapietrouw van patiënten is doorgaans uitstekend [34](#page=34). * **Duur:** De follow-up periode is kort, variërend van weken tot maanden [34](#page=34). * **Comparator:** De interventie wordt vergeleken met een placebo [34](#page=34). * **Follow-up:** De follow-up is zeer strikt [34](#page=34). * **Eindpunten:** Er worden zowel surrogaat-uitkomsten als klinische uitkomsten gebruikt [34](#page=34). ### 3.3 Klinische praktijk (real-life studies) Studies die in de klinische praktijk worden uitgevoerd, zoals pragmatische RCTs of observationele studies, richten zich op het evalueren van de doeltreffendheid van een geneesmiddel. Deze studies zijn essentieel voor artsen, apothekers en patiënten om een geneesmiddel optimaal te kunnen gebruiken [33](#page=33). #### 3.3.1 Kenmerken van real-life studies Deze studies weerspiegelen de werkelijkheid beter dan registratiestudies [33](#page=33) [34](#page=34): * **Patiëntenpopulatie:** Er worden alle patiënten meegenomen, ongeacht comorbiditeiten of polyfarmacie. Dit betekent dat de patiëntenpopulatie representatiever is voor de dagelijkse praktijk [31](#page=31) [33](#page=33) [34](#page=34). * **Adherentie:** De therapietrouw van patiënten kan wisselend zijn [34](#page=34). * **Duur:** De follow-up periode is lang, variërend van jaren tot levenslang [34](#page=34). * **Comparator:** De interventie wordt vergeleken met andere geneesmiddelen of andere therapieën [34](#page=34). * **Follow-up:** De follow-up is de gebruikelijke zorg ('usual care') [34](#page=34). * **Eindpunten:** Er worden voornamelijk klinische uitkomsten gemeten [34](#page=34). ### 3.4 Vergelijking tussen registratiestudies en klinische praktijk | Kenmerk | Registratiestudies (cRCT) | Klinische praktijk (real-life) | | :------------------ | :---------------------------------------- | :------------------------------------------ | | **Vraagstelling** | Efficacy: Can it work? | Effectiveness: Does it work in real life? | | **Patiënten** | Sterk geselecteerd | Alle patiënten (incl. comorbiditeit, polyfarmacie) | | **Adherentie** | Uitstekend | Wisselend | | **Duur** | Korte termijn (weken - maanden) | Lange termijn (jaren - levenslang) | | **Comparator** | Placebo | Andere geneesmiddelen, andere therapieën | | **Follow-up** | Zeer strikt | Gewoon (Usual care) | | **Eindpunten** | Surrogaat of Klinisch | Klinisch | | **Representativiteit** | Niet representatief voor de echte wereld | Representatief voor de echte wereld | > **Tip:** Het is cruciaal om het verschil te begrijpen tussen werkzaamheid en doeltreffendheid, omdat dit directe implicaties heeft voor de interpretatie van studieresultaten en de toepassing ervan in de klinische praktijk. Registratiestudies informeren over het potentieel van een therapie, terwijl real-life studies informeren over de daadwerkelijke impact ervan op patiënten. --- # De rol van placebo en andere factoren in studie-uitkomsten Dit onderwerp onderzoekt de invloed van diverse niet-medicamenteuze factoren, zoals het placebo-effect, spontaan herstel en het Hawthorne-effect, op de uitkomsten van klinische studies en benadrukt het belang van controlegroepen [28](#page=28). ### 4.1 Invloed van placebo en andere factoren op studie-uitkomsten In klinische studies, met name die met een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde opzet (RCT), kunnen patiënten verbetering ervaren om verschillende redenen. Deze verbeteringen kunnen optreden zowel in de groep die de actieve behandeling ontvangt als in de placebo-groep [28](#page=28). #### 4.1.1 Factoren die bijdragen aan verbetering in studies Verschillende factoren kunnen bijdragen aan waargenomen verbeteringen bij patiënten die deelnemen aan klinische studies: 1. **Spontaan herstel:** Dit verwijst naar de natuurlijke progressie van een ziekte, waarbij verbetering optreedt zonder specifieke interventie. Soms kunnen ziektebeelden vanzelf verbeteren, wat losstaat van de behandeling [28](#page=28). 2. **Placebo-effect:** Dit is de psychologische en fysiologische respons die optreedt bij een patiënt na het ontvangen van een inerte substantie of behandeling, puur gebaseerd op de verwachting van herstel [28](#page=28). > **Tip:** Het placebo-effect kan zowel subjectieve (door de patiënt gerapporteerde) als objectieve (meetbare) uitkomsten beïnvloeden [23](#page=23) [24](#page=24). 3. **Hawthorne-effect:** Dit effect treedt op wanneer deelnemers aan een studie hun gedrag of responsen aanpassen simpelweg omdat ze weten dat ze geobserveerd worden. De wetenschap deel te nemen aan een onderzoek kan leiden tot veranderingen in de ervaring van de patiënt [28](#page=28). 4. **Actieve geneesmiddel:** In de groep die het daadwerkelijke medicijn ontvangt, draagt ook het farmacologische effect van het geneesmiddel bij aan de verbetering [28](#page=28). Een patiënt kan dus verbeteren dankzij een combinatie van deze factoren [28](#page=28). ### 4.2 Noodzaak van een controlegroep Het correct evalueren van de effectiviteit van een behandeling vereist een vergelijking met een controlegroep [29](#page=29). #### 4.2.1 Vergelijking met een placebo-groep In een placebo-gecontroleerde studie wordt de interventiegroep vergeleken met een groep die een placebo ontvangt. Dit helpt om het specifieke effect van het actieve geneesmiddel te onderscheiden van de effecten van het placebo-effect, spontaan herstel en het Hawthorne-effect [29](#page=29). * **Objectieve uitkomsten:** Onderzoek heeft aangetoond dat placebobehandelingen objectieve fysiologische uitkomsten kunnen beïnvloeden [23](#page=23). * **Subjectieve uitkomsten:** Placebobehandelingen hebben een significant effect op subjectieve, door de patiënt gerapporteerde uitkomsten [24](#page=24). Zonder een placebo-controlegroep is het moeilijk om vast te stellen of de waargenomen verbetering te wijten is aan het medicijn zelf of aan deze andere, niet-specifieke factoren. > **Voorbeeld:** Als een nieuw medicijn voor hoofdpijn leidt tot een vermindering van de hoofdpijn bij 80% van de patiënten, maar een placebo-groep rapporteert ook een vermindering van de hoofdpijn bij 50% van de patiënten, dan is het specifieke effect van het medicijn naar schatting 30% (80% - 50%). Dit illustreert waarom een controlegroep essentieel is voor de interpretatie van studie-uitkomsten. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) | Een type klinische studie waarbij deelnemers willekeurig worden toegewezen aan een behandelingsgroep of een controlegroep, om de werkzaamheid en veiligheid van een interventie te evalueren. | | Randomisatie | Het proces waarbij deelnemers willekeurig worden toegewezen aan verschillende behandelingsarmen van een studie, wat helpt bij het creëren van vergelijkbare groepen en het verminderen van bias. | | Blinderen (Maskeren) | Een procedure waarbij deelnemers, onderzoekers, of beide, niet weten welke behandeling een deelnemer ontvangt, om subjectieve beoordelingen te voorkomen en de objectiviteit van de resultaten te waarborgen. | | Placebo | Een inactieve stof of behandeling die qua uiterlijk lijkt op de actieve interventie, gebruikt in gecontroleerde studies om het placebo-effect te onderscheiden van het effect van de actieve behandeling. | | Observationele studie | Een studie waarbij onderzoekers geen interventie uitvoeren, maar observationele gegevens verzamelen over deelnemers, zoals cohortstudies of case-control studies, om associaties te onderzoeken. | | Werkzaamheid (Efficacy) | De mate waarin een interventie werkt onder gecontroleerde, optimale omstandigheden, zoals typisch vastgesteld in registratiestudies (classical RCTs). | | Doeltreffendheid (Effectiveness) | De mate waarin een interventie werkt in de klinische praktijk, onder reële omstandigheden met typische patiëntenpopulaties en gebruikelijke zorg (usual care). | | Fase I studie | De eerste fase van klinische studies bij mensen, waarbij de veiligheid en tolerantie van een nieuwe behandeling worden getest in een kleine groep gezonde vrijwilligers of patiënten. | | Fase II studie | Klinische studies die de werkzaamheid en bijwerkingen van een experimentele behandeling evalueren bij een kleine groep patiënten die de betreffende aandoening hebben, vaak om de optimale dosering te bepalen. | | Fase III studie | Grootschalige, gerandomiseerde en geblindeerde studies die de effectiviteit van een nieuwe behandeling vergelijken met een placebo of een standaardbehandeling bij een grote groep patiënten, om de definitieve werkzaamheid en veiligheid vast te stellen. | | Fase IV studie | Post-marketing studies die worden uitgevoerd na goedkeuring van een behandeling om de langetermijnveiligheid, effectiviteit in diverse populaties en ongebruikelijke bijwerkingen te beoordelen in een "real-world" setting. | | Confounding (Verstorende variabele) | Een externe variabele die zowel geassocieerd is met de blootstelling (interventie) als met de uitkomst, wat een schijnbare relatie kan creëren of verbergen, of de sterkte ervan kan vertekenen. | | Parallelle groepstudie | Een RCT-design waarbij deelnemers gedurende de gehele studie aan één specifieke behandeling (actief of controle) worden toegewezen. | | Crossover studie | Een RCT-design waarbij elke deelnemer opeenvolgend meerdere behandelingen ontvangt, waarbij elke deelnemer als zijn eigen controle fungeert na een wash-out periode. | | Pragmatische trial | Een studie die is ontworpen om de doeltreffendheid van interventies in reële klinische praktijkinstellingen te evalueren, vaak met minder strikte inclusiecriteria en vergelijkingen met andere actieve behandelingen. |