18_fungi

# Inleiding tot fungi: gisten en schimmels 1 Inleiding tot fungi: gisten en schimmels Fungi, waaronder gisten en schimmels, zijn eukaryote organismen met specifieke celwandcomponenten en zijn belangrijke doelwitten voor antimycotica. Dit gedeelte introduceert de algemene kenmerken van fungi, hun classificatie als gisten of schimmels, en hun verschillende vermenigvuldigingsmethoden [3](#page=3). ### 1.1 Algemene kenmerken van fungi Fungi zijn eukaryoten die een celkern, mitochondriën en andere organellen bezitten. Ze hebben specifieke celwandbestanddelen zoals chitines, glucanen en ergosterolen, en bezitten specifieke receptoren, waaronder Toll-like receptoren (TLR) en dectines, bij de gastheer. Deze specifieke kenmerken maken fungi tot geschikte doelwitten voor antimycotica, en ze zijn ongevoelig voor klassieke antibiotica [3](#page=3). ### 1.2 Vermenigvuldiging van fungi Fungi vermenigvuldigen zich zowel aseksueel als seksueel [3](#page=3). #### 1.2.1 Aseksuele vermenigvuldiging * **Gisten:** Vermenigvuldigen zich door knopvorming [3](#page=3). * **Schimmels:** Vermenigvuldigen zich door de groei van mycelia en sporeproductie. De mycelia worden ook wel hyfen genoemd [3](#page=3). #### 1.2.2 Seksuele voortplanting Seksuele voortplanting is eveneens mogelijk, hoewel aseksuele methoden hier centraal staan [3](#page=3). ### 1.3 Gisten versus schimmels Het onderscheid tussen gisten en schimmels is biologisch, klinisch en therapeutisch van belang [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.3.1 Gisten Gisten zijn rond tot ovaal van vorm en vermenigvuldigen zich door knopvorming. Hun kolonies lijken op die van bacteriën. Ze zijn talrijk in de natuur en worden door de mens gebruikt, bijvoorbeeld \_Saccharomyces species (bier- en bakkersgist). Op en in het menselijk lichaam komen \_Candida albicans en andere \_Candida soorten voor. Lipofiele gisten, zoals \_Malassezia (vroeger \_Pityrosporum species), bevinden zich op de huid en kunnen bij woekering leiden tot bepaalde huidletsels en schilfers. Een pathogene gekapselde gist is \_Cryptococcus neoformans, die aanwezig is in de krop van duiven en waarvan sporen in de omgeving voorkomen; infectie treedt op bij immuunsuppressie [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** Hoewel gisten knopvorming vertonen, kunnen ze onder bepaalde omstandigheden uitlopers produceren die pseudomycelia worden genoemd. Deze verschillen van echte mycelia doordat de cellen niet samensmelten tot een syncytium [5](#page=5). #### 1.3.2 Schimmels (myceliale fungi) Myceliale schimmels hebben de vorm van steeds verder groeiende meerkernige 'draden' of hyfen. Ze vermenigvuldigen zich door sporen (conidia) die ontstaan op sporendragers en via de lucht worden verspreid. Schimmels zijn talrijk in de natuur, en paddestoelen zijn ook schimmels. Ze worden ook door de mens gebruikt, zoals \_Penicillium roqueforti [4](#page=4) [5](#page=5). \_Aspergillus species zijn omgevingsschimmels en opportunistische pathogenen bij mens en dier, en zijn de belangrijkste vertegenwoordigers van dit type. Op het lichaam kunnen dermatofyten en keratinofiele schimmels infecties van haar, nagels en huidoppervlak veroorzaken bij mens en dier [5](#page=5). > **Tip:** De term 'hyfen' is een synoniem voor zowel mycelia als pseudomycelia [5](#page=5). ### 1.4 Dimorfe fungi Dimorfe fungi hebben twee groeistadia: een intracellulair gist-stadium in de weefsels van de mens en een 'schimmel'-stadium in de omgeving. Deze schimmels zijn de verwekkers van ziekten zoals coccidioidomycose en histoplasmose. Ze komen nauwelijks voor in Europa [6](#page=6). * * * # Candidiase: infecties veroorzaakt door Candida sp. Candidiase, veroorzaakt door infecties met soorten van het geslacht \_Candida, treedt op wanneer deze normaal gesproken commensale organismen de overhand krijgen en invasief worden. ### 2.1 Algemeen voorkomen en pathofysiologie \_Candida soorten komen wijdverbreid voor in de omgeving en zijn in kleine aantallen aanwezig op de mucosae van het menselijk lichaam. Deze kolonisatie wordt normaal gesproken in bedwang gehouden door de lokale microflora, de intactheid van normale anatomische en fysiologische barrières, en het immuunsysteem. Wanneer deze afweermechanismen falen, kan de \_Candida-populatie toenemen van kolonisatie naar infectie. Het populaire woord "spruw" wordt vaak gebruikt voor candidiase van de mond, maar kan ook verwijzen naar infecties op andere locaties. \_Candida albicans is verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de infecties, terwijl andere \_Candida species vaker voorkomen bij iatrogene oorzaken. Infecties met \_Candida kunnen niet met antibiotica worden behandeld; integendeel, antibiotica kunnen de kans op infectie vergroten doordat ze de weerstand van de normale microflora tegen kolonisatie verminderen. Behandeling vindt plaats met antimycotica [8](#page=8). ### 2.2 Immuunrespons tegen \_Candida Bacteriën en fungi activeren weefselmacrofagen en dendritische cellen, wat leidt tot de productie van inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en IL-23, die het Th17-fenotype induceren. Bij virale infecties zorgen plasmacytoïde dendritische cellen voor een overmaat aan interferon type I, wat de Th17-differentiatie kan verhinderen. Mucocutane oppervlakkige infecties, waaronder die veroorzaakt door fungi, worden tegengegaan door de mucosale immuniteit die bestaat uit IL-22, wat de productie van defensines verhoogt en de epitheliale barrière versterkt, en IL-17, dat neutrofielen rekruteert [9](#page=9). Neutrofielen vormen een cruciale verdedigingslinie tegen invasieve schimmelinfecties. De eliminatie van \_Candida na fagocytose vindt plaats in het lysosoom en wordt voornamelijk geactiveerd door interferon-gamma. Mycosen door \_Candida komen dan ook vaker voor bij patiënten met weinig of niet-functionele neutrofielen [9](#page=9). ### 2.3 Manifestaties van \_Candida-infecties \_Candida-infecties kunnen zich op verschillende manieren manifesteren: * **Oppervlakkige infecties:** * Vaginitis [10](#page=10) [12](#page=12). * Intertrigo (huidplooiinfecties) [10](#page=10). * Nagel- en huidinfecties [10](#page=10). * Perleche (hoek van de mond) [10](#page=10). * Stomatitis (ontsteking van de tong en mondslijmvlies) [10](#page=10). * **Diepe infecties:** * Deze treden voornamelijk op bij patiënten met een sterk verminderde weerstand [10](#page=10). * Ook bij patiënten met langdurig aanwezige vaatkatheters is er een verhoogd risico [10](#page=10). ### 2.4 Diagnostiek Een gramkleuring van een uitstrijkje (bijvoorbeeld uit de mond of vagina) bij een \_Candida albicans infectie kan knopvorming en pseudomycelium vertonen. Het is belangrijk om pseudomycelium niet te verwarren met echt mycelium van filamenteuze fungi. Soms worden er geen pseudomycelia gevormd, wat de diagnostiek bemoeilijkt [11](#page=11). ### 2.5 Predisponerende risicofactoren voor candidiase Verschillende factoren kunnen de vatbaarheid voor \_Candida-infecties vergroten: * **Barrière-factoren:** * Abnormale huid, zoals maceratie door vochtigheid [12](#page=12). * Tandprothesen [12](#page=12). * Droge mond door onvoldoende speekselproductie (bijvoorbeeld na radiotherapie, bepaalde ziekten of medicatie) [12](#page=12). * Verstoorde microflora, bijvoorbeeld na antibiotherapie [12](#page=12). * Vaginitis is een frequente vorm van candidiase die kan worden uitgelokt door antibiotherapie, hoewel in veel gevallen van vaginitis geen aantoonbare oorzaak te vinden is, in tegenstelling tot andere uitingen van candidiase [12](#page=12). * **Fysiologische afwijkingen:** * Diabetes mellitus en andere endocriene ziekten [12](#page=12). * Chronische malnutritie en ijzertekort [12](#page=12). * **Immunologische aspecten:** * Zeer jonge en oude leeftijd (gerelateerd aan onvolledige immuniteit) [12](#page=12). * Immuunsuppressie (congenitaal, iatrogeen of veroorzaakt door infecties zoals HIV) [12](#page=12). * **Combinaties van risicofactoren:** * Vaak treden infecties op door een combinatie van factoren. Een voorbeeld hiervan is katheter-gerelateerde candidemie, waarbij meerdere risicofactoren aanwezig kunnen zijn, zoals een klein huiddefect, de aanwezigheid van een vreemd lichaam in de bloedbaan, antibioticagebruik, corticosteroïdtherapie, parenterale voeding en een ernstige onderliggende ziekte [12](#page=12). > **Tip:** Begrijp dat \_Candida opportunistisch is; de infectie treedt op wanneer de afweer van de gastheer verzwakt is of de normale ecologische balans verstoord is [12](#page=12) [8](#page=8). > > **Voorbeeld:** Een patiënt met diabetes mellitus die langdurig antibiotica gebruikt, heeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van orale spruw (candidiase van de mond) [12](#page=12). * * * # Aspergillose: infecties veroorzaakt door Aspergillus spp. Aspergillose is een infectie die wordt veroorzaakt door schimmels van het geslacht \_Aspergillus, die zich manifesteert in verschillende vormen, van oppervlakkige infecties tot levensbedreigende invasieve ziekten, afhankelijk van de weerstand van de gastheer [13](#page=13) [14](#page=14). ### 3.1 Biologie van \_Aspergillus spp. \_Aspergillus is een saprofytische schimmel die overal in de natuur voorkomt en dood organisch materiaal, inclusief voedsel, afbreekt. De schimmel produceert grote aantallen sporen die in de lucht worden verspreid. Normaal gesproken leiden deze sporen, die ook op ons lichaam terechtkomen en worden ingeademd, niet tot problemen. Aspergillose treedt op wanneer lokale barrières verzwakt zijn of bij een sterk verminderde immuniteit via de longen [13](#page=13). > **Tip:** Het onderscheid tussen infectie en kolonisatie is cruciaal bij de interpretatie van diagnostische bevindingen, met name bij patiënten met verminderde weerstand. ### 3.2 Vormen van aspergillose Aspergillose kan worden onderverdeeld in oppervlakkige/lokale infecties en diepe/invasieve infecties. #### 3.2.1 Lokale/oppervlakkige aspergillose Lokale of oppervlakkige aspergillose wordt gekenmerkt door infectie van weefsels die direct in contact komen met de omgeving, vaak als gevolg van verstoorde natuurlijke barrières [14](#page=14). **Risicofactoren voor lokale/oppervlakkige aspergillose:** * **Buitenoor en middenoor:** Maceratie van de gehoorgang door chronische oorloop [14](#page=14). * **Luchtwegen:** Kolonisatie van bronchusletsels (zoals bronchiectasieën bij chronische bronchitis) en holtes in de long na bijvoorbeeld tuberculose (TBC). Dit kan leiden tot de vorming van een aspergiloom of fungusbal [14](#page=14) [16](#page=16). * **Sinussen:** Infectie van de sinussen bij chronische sinusitis, vaak geassocieerd met slechte aëratie, mucuspluggen en veranderingen in het epitheel [14](#page=14). * **Huid:** Infectie van (uitgebreide) brandwonden [14](#page=14). #### 3.2.2 Diepe/invasieve aspergillose Diepe of invasieve aspergillose is doorgaans een ernstige aandoening die meestal uitgaat van een longaspergillose. Deze vorm van aspergillose komt vooral voor bij patiënten met een sterk verminderde immuniteit, met name bij afwezigheid van neutrofielen of functionele neutrofielen. De prognose is vaak slecht, mede doordat de diagnose laat wordt gesteld; kweken van bronchusaspiraten blijven vaak lang negatief [14](#page=14) [15](#page=15). **Risicofactoren voor diepe/invasieve aspergillose:** * **Immuunsuppressie:** Sterk verminderde immuniteit, met name neutropenie [14](#page=14). * **Beenmergtransplantatie:** Dit is een belangrijke bevorderende factor voor aspergillose en andere opportunistische infecties [14](#page=14). > **Voorbeeld:** Een patiënt die een chemokuur ondergaat voor leukemie en hierdoor ernstig neutropenisch wordt, loopt een verhoogd risico op invasieve longaspergillose na het inademen van \_Aspergillus sporen. * * * # Diagnostiek en behandeling van mycosen Dit deel beschrijft de methoden voor het diagnosticeren van schimmelinfecties, zoals microscopie en kweek, en de diverse antimycotische middelen die gebruikt worden voor de behandeling. ### 4.1 Diagnostiek van mycosen De diagnostiek van mycosen vertoont sterke gelijkenissen met de detectie van bacteriën, met enkele specifieke karakteristieken [17](#page=17). #### 4.1.1 Microscopische methoden * **Gramkleuring**: Gisten en schimmels hebben een specifiek uitzicht bij gramkleuring, maar de verschillende soorten kunnen hierdoor niet van elkaar onderscheiden worden [17](#page=17). * **Wet-stain**: Vanwege hun grootte kunnen schimmels ook zonder specifieke kleuring worden waargenomen onder de microscoop. Een uitstrijkje of huidschilfer direct bekijken zonder fixeren en kleuren wordt een wet-stain genoemd, wat gemakkelijk door de behandelend arts kan worden uitgevoerd. Bij huidstalen kan kaliumhydroxide (KOH) gebruikt worden om de gewone cellen doorzichtig te maken, wat de schimmels beter zichtbaar maakt. Deze methode vereist geen verdere kleuring, eventueel aangevuld met een beetje blauwe inkt. Microscopie kan ook 'chairside' worden uitgevoerd. Voor vaginale infecties maakt de wet-stain een 'chairside' diagnose mogelijk van de drie belangrijkste verwekkers van vaginitis: Trichomonas, bacteriële vaginose en candidiase [17](#page=17) [18](#page=18). > **Voorbeeld:** Een vaginaal uitstrijkje met Candida en epitheelcellen of huidschilfers met gekeratiniseerde epitheelcellen en mycelia van een dermatofyt [18](#page=18). * **Calcofluor kleuring**: Dit is een specifieke kleuring voor fungi waarbij een fluorescerende stof bindt aan de chitine-achtige moleculen van de celwand. De schimmel wordt vervolgens bekeken met een fluorescentiemicroscoop. Calcofluor is een fluorescerende molecule die onder andere in waspoeders wordt gebruikt om textiel 'witter dan wit' te laten lijken. Het bindt aan chitine en andere celwandbestanddelen van fungi. Deze kleuring is geen immunofluorescentie, maar maakt het mogelijk om bijvoorbeeld gisten in een klinisch monster te detecteren: ronde cellen en knoppen die fluoresceren, terwijl bacteriën en lichaamscellen dit niet doen [17](#page=17) [19](#page=19). #### 4.1.2 Kweek De meeste fungi groeien snel en gemakkelijk op selectieve bodems, zoals Sabouraud agar of varianten, die specifiek zijn voor de detectie van fungi in monsters. Net als bij bacteriën betekent de aanwezigheid van een fungus in een monster niet automatisch dat er sprake is van een infectie; het kan ook gaan om commensalen of contaminatie [17](#page=17). #### 4.1.3 Andere diagnostische methoden Voor specifieke gevallen zijn ook antigen-, probe- en andere moleculaire testen beschikbaar, evenals serologische tests. De detectie van galactomannan (een oppervlakte-antigeen van Aspergillus) in serum en BAL-vocht is een succesvolle methode die een gevoeliger detectie mogelijk maakt dan het opsporen van de schimmel zelf [17](#page=17). ### 4.2 Behandeling van mycosen: antimycotische middelen Antimycotica zijn recenter ontwikkeld dan antibiotica en er zijn actieve klassen, moleculen en nieuwe formuleringen beschikbaar gekomen voor de behandeling van mycosen. Deze middelen hebben specifieke moleculaire aangrijpingspunten. De eerste antimycotica waren afkomstig van micro-organismen [20](#page=20). #### 4.2.1 Aangrijpingspunten van antimycotica * **Celmembraan**: * **Verstoring van ergosterol**: Azolen, zoals miconazol, fluconazol en voriconazol, verstoren de ergosterolsynthese, wat leidt tot een gestoorde celmembraanstructuur [20](#page=20). * **Polyenen**: Middelen zoals amphotericine binden direct aan het celmembraan. Ze zijn toxisch en worden vooral in ziekenhuizen gebruikt [20](#page=20). * **Celwand**: Echinocandines, zoals micafungine en caspofungine, verstoren de glucaansynthese in de celwand van de schimmel. Deze zijn duur en worden voornamelijk in ziekenhuizen ingezet [20](#page=20). * **DNA**: 5-fluorocytosine verstoort direct het DNA van de schimmel [20](#page=20). > **Tip:** De selectiviteit van antimycotische middelen is minder goed dan die van antibiotica, wat kan leiden tot meer bijwerkingen en interacties [20](#page=20). #### 4.2.2 Keuze van antimycoticum en complicaties Net als bij antibiotica is er een groot verschil in activiteit tegen verschillende genera en species van fungi. De keuze van een antimycoticum is afhankelijk van de (vermoedelijke) verwekker, maar ook van het type infectie (locatie). Gisten zijn doorgaans gemakkelijker te behandelen dan schimmels, en oppervlakkige mycosen zijn gemakkelijker te behandelen dan diepe infecties [21](#page=21). * **Oppervlakkige mycosen**: De meeste artsen komen in aanraking met oppervlakkige mycosen, zoals Candida-infecties van huid en slijmvliezen (behandeld met een azool voor 10-14 dagen, voor Candida vaginitis volstaat één toediening) en dermatophytosen. Voor deze infecties kan topische of orale toediening worden gebruikt. Bij zwangeren wordt geen systemische behandeling met azolen gegeven; alleen kortdurende lokale behandeling is toegestaan [21](#page=21). * **Diepe mycosen**: Deze komen voornamelijk voor bij immuungecompromitteerde patiënten. De behandeling is complex door de trage uitschakeling van de fungus, de slechte algemene toestand van de patiënt en de late diagnose, mede door de lage gevoeligheid van detectietechnieken. Er zijn tevens problemen met toxiciteit, interferentie met medicatie en voedsel, en de noodzaak voor spiegelbepalingen. Echinocandines en polyenen zijn erg duur in gebruik [21](#page=21). * **Resistentie**: Net als bij antibiotica kan resistentie ontstaan door antimicrobiële selectie, wat leidt tot een verschuiving naar minder gevoelige soorten. Het gebruik van sommige middelen in de landbouw draagt hieraan bij [21](#page=21). > **Tip:** Begrijpen van de verschillende aangrijpingspunten van antimycotica helpt bij het maken van de juiste behandelkeuze en het anticiperen op mogelijke bijwerkingen [20](#page=20).

| Term | Definition | |------|------------| | Fungi | Een groep micro-organismen die eukaryoot zijn en een celwand bezitten met specifieke bestanddelen zoals chitines en glucanen; ze omvatten gisten en schimmels. | | Gisten | Eencellige fungi die zich vermenigvuldigen door knopvorming en vaak ronde tot ovale vormen hebben; kolonies kunnen lijken op die van bacteriën. | | Schimmels (myceliale fungi) | Fungi die zich voortplanten door groei van mycelia, ook wel hyfen genoemd, en sporeproductie; ze vormen draden of structuren die zich verder uitbreiden. | | Mycelium (Hyfen) | Een verzameling van filamenten of draden die de vegetatieve structuur van een schimmel vormen; bij sommige gisten kunnen pseudomycelia worden gevormd. | | Pseudomycelium | Een structuur die lijkt op een mycelium, maar bestaat uit verlengde gistcellen die nog niet volledig gescheiden zijn na knopvorming; het verschilt van echt mycelium doordat de cellen niet versmelten tot een syncytium. | | Candida Albicans | Een veelvoorkomende gistsoort die een opportunistisch pathogeen is en infecties kan veroorzaken zoals candidiase, ook bekend als spruw, vooral bij verminderde weerstand. | | Aspergillus spp. | Een veelvoorkomende schimmelsoort in de natuur die opportunistische infecties, zoals aspergillose, kan veroorzaken bij mens en dier, vooral bij een verzwakt immuunsysteem. | | Mycose | Een algemene term voor een schimmelinfectie, die oppervlakkig of diep kan zijn, afhankelijk van de locatie en de immuniteit van de gastheer. | | Candidiase (Candidose) | Een infectie veroorzaakt door gisten van het geslacht Candida, vaak voorkomend op de slijmvliezen (mond, vagina) of de huid, maar ook invasieve infecties kunnen optreden. | | Aspergillose | Een infectie veroorzaakt door schimmels van het geslacht Aspergillus, die kan variëren van oppervlakkige infecties (bv. in de gehoorgang) tot invasieve ziekten, vooral bij immuungecompromitteerde patiënten. | | Predisponerende risicofactoren | Omstandigheden of factoren die de vatbaarheid voor een infectie verhogen, zoals een verstoorde microflora, diabetes, of immuunsuppressie. | | Immuunsuppressie | Een verzwakking van het immuunsysteem, waardoor het lichaam minder goed in staat is infecties te bestrijden; dit kan veroorzaakt worden door medicatie, ziekten of infecties zoals HIV. | | Opportunistisch pathogeen | Een micro-organisme dat normaal gesproken geen ziekte veroorzaakt bij een gezonde gastheer, maar wel kan leiden tot infecties wanneer de afweer van de gastheer is verzwakt. | | Antimycotische middelen | Geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmelinfecties te behandelen door de groei van schimmels te remmen of ze te doden. | | Ergoterol | Een sterol dat een essentieel bestanddeel is van de celmembranen van veel fungi; het is een belangrijk aangrijpingspunt voor antimycotische middelen zoals azolen. | | Celwand | De buitenste laag van de schimmelcel, die structuur en bescherming biedt en vitale moleculen bevat zoals chitine en glucanen; deze is een doelwit voor sommige antimycotica. | | Gramkleuring | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om bacteriën te classificeren op basis van hun celwandstructuur; ook gisten en schimmels kunnen hiermee zichtbaar worden gemaakt, hoewel de soortspecifieke identificatie beperkt is. | | Wet stain | Een microscopische techniek waarbij een niet-gefixeerd uitstrijkje direct wordt bekeken, vaak met toevoeging van KOH om weefselcellen doorzichtig te maken, wat nuttig is voor snelle identificatie van fungi. | | Calcofluor | Een fluorescerende kleurstof die zich bindt aan chitine en andere bestanddelen van de schimmelcelwand, waardoor fungi zichtbaar worden onder een fluoresgentiemicroscoop. | | Sabouraud agar | Een speciaal selectief voedingsmedium dat wordt gebruikt voor de kweek van fungi, inclusief gisten en schimmels, in laboratoriumomstandigheden. | | Galactomannan | Een oppervlakte-antigeen van Aspergillus-schimmels dat kan worden gedetecteerd in serum en BAL-vocht om invasieve aspergillose vroegtijdig op te sporen. |