Hoofdstuk VII.pptx

# Structuur en opslag van glycogeen Glycogeen is de polymere opslagvorm van glucose, die voornamelijk wordt opgeslagen in de lever en spieren in de vorm van korrels in het cytosol. ### 1.1 De structuur van glycogeen Glycogeen is een polysacharide bestaande uit glucose-eenheden die covalent aan elkaar zijn gebonden. * **Lineaire ketens:** De glucose-eenheden zijn voornamelijk verbonden via $\alpha$-1,4-glycosidische bindingen, wat resulteert in lineaire ketens. * **Vertakkingen:** Om de compactheid en oplosbaarheid te vergroten, bevat glycogeen ook vertakkingen. Deze vertakkingen worden gevormd door $\alpha$-1,6-glycosidische bindingen. Elke 10 glucose-eenheden is er typisch een vertakking. * **Glycogeenkorrels:** Glycogeen slaat op in de vorm van korrelige structuren in het cytosol van cellen, met een diameter van ongeveer 100 tot 400 Ångström. Deze korrels zijn complexe macromoleculaire aggregaten. * **Glycogenine:** In het centrum van elke glycogeenkorrel bevindt zich een eiwit genaamd glycogenine. Glycogenine fungeert als een "primer" voor de synthese van glycogeen, waarbij de eerste vier glucose-eenheden aan dit eiwit worden gebonden via $\alpha$-1,4-verbindingen. Vervolgens kunnen andere glucosemoleculen hieraan worden gehecht. Een volledige glycogeenkorrel kan ongeveer 30.000 glucose-eenheden bevatten. ### 1.2 Opslaglocaties van glycogeen Glycogeen wordt opgeslagen in twee belangrijke weefsels: * **Lever:** Leverglycogeen dient als een buffer voor de bloedglucosespiegel. Wanneer de bloedglucosespiegel daalt, kan de lever glucose vrijgeven door de afbraak van glycogeen, waardoor de bloedsuikerspiegel op peil wordt gehouden. De lever kan deze glucose via de bloedcirculatie beschikbaar stellen aan andere organen en weefsels, waarbij voorrang wordt gegeven aan spieren en hersenen. De lever bevat het enzym glucose-6-fosfatase, wat nodig is om gefosforyleerde glucose om te zetten in vrije glucose die de cel kan verlaten. * **Spieren:** Spierglycogeen dient primair als energiebron voor de spiercellen zelf, met name tijdens fysieke inspanning. Spierglycogeen kan niet direct worden vrijgegeven in de bloedbaan omdat spiercellen het enzym glucose-6-fosfatase missen. ### 1.3 Rol van glycogeenkorrels Glycogeenkorrels zijn niet slechts passieve opslagplaatsen van glucose. Ze bevatten ook de enzymen die nodig zijn voor zowel de synthese (glycogenese) als de afbraak (glycogenolyse) van glycogeen. Deze georganiseerde structuur zorgt voor efficiënte regulatie van het glycogeenmetabolisme. De aanwezigheid van deze enzymen binnen de korrel bevordert de lokaliteit van de reacties en voorkomt interferentie met andere cellulaire processen. > **Tip:** Denk aan glycogeen als een snel toegankelijke energiereserve, vergelijkbaar met een voorraadkast, die cruciaal is voor het handhaven van de energiebalans van het lichaam, vooral bij piekmomenten van vraag of dalende glucoselevels. ### 1.4 Enzymen betrokken bij glycogeen metabolisme in de korrels De glycogeenkorrels huisvesten een complex van enzymen die essentieel zijn voor de regulatie van glycogeenopslag en -afbraak. Hoewel niet alle enzymen hier specifiek worden beschreven in de context van hun locatie, is het belangrijk te weten dat de enzymen van de glycogeen synthese en afbraak zich in nauwe nabijheid bevinden, vaak geïntegreerd in of geassocieerd met de glycogeenkorrels. Dit optimaliseert de flux van substraten en producten tussen de verschillende reactiestappen. ### 1.5 Synthese en degradatie via verschillende wegen Glycogenese en glycogenolyse verlopen via verschillende biochemische routes, wat een nauwkeurige regulatie mogelijk maakt. Dit wordt voornamelijk hormonale regulatie genoemd via signaleringscascades zoals cAMP en fosforylering. Erfelijke enzymdefecten in het glycogeenmetabolisme kunnen leiden tot ernstige gezondheidsproblemen, wat het belang van een goed functionerend systeem benadrukt. --- # Glycogeenafbraak (glycogenolyse) Glycogeenafbraak is het proces waarbij opgeslagen glycogeen wordt afgebroken om glucose vrij te maken, essentieel voor het handhaven van de bloedglucosespiegel en het voorzien van energie aan cellen. ### 2.1 Het proces van glycogeenafbraak Glycogeenafbraak vindt plaats via een fosforolytische splitsing, waarbij orthofosfaat ($\text{P}_i$) wordt gebruikt om glucose-eenheden van de glycogeenketen af te splitsen, resulterend in glucose-1-fosfaat. Dit proces is energetisch gunstig omdat de glucose direct in gefosforyleerde vorm in de cel blijft en geen extra fosforylering nodig heeft. * **Reactie:** $$ (\text{glycogeen})_n + \text{P}_i \rightleftharpoons (\text{glycogeen})_{n-1} + \text{glucose-1-fosfaat} $$ * **Enzym:** Glycogeenfosforylase katalyseert deze reactie. De reactie heeft een standaard vrije energie ($\Delta G^\circ{}'$) van ongeveer nul, maar de hoge concentratie van anorganisch fosfaat ($\text{[P}_i]$) in de cellen drijft de reactie richting glucose-1-fosfaatvorming. ### 2.2 De rol van glycogeenfosforylase Glycogeenfosforylase werkt sequentieel door glucose-eenheden van de glycogeenketen te verwijderen. Het stopt echter ongeveer driekwart van de plaatsen voor een vertakkingspunt. ### 2.3 Verwerking van vertakkingen Bij het tegenkomen van een vertakkingspunt ($\alpha$-1,6-binding), komen speciale enzymen in actie: * **Transferase:** Dit enzym verplaatst drie glycosylresten van een vertakte keten naar een naburige, lineaire keten. * **$\alpha$-1,6-glucosidase (debranching enzym):** Dit enzym hydrolyseert de $\alpha$-1,6-vertakkingsbinding, waardoor de laatste glucose-eenheid van de vertakking vrijkomt. Dit maakt de keten weer toegankelijk voor glycogeenfosforylase. ### 2.4 Omzetting naar glucose-6-fosfaat en glucose Het gevormde glucose-1-fosfaat wordt vervolgens omgezet naar glucose-6-fosfaat door het enzym **fosfoglucomutase**. Dit proces verloopt via een glucose-1,6-bisfosfaat intermediair, vergelijkbaar met de fosfoglyceromutase in de glycolyse. In levercellen kan glucose-6-fosfaat verder worden omgezet naar vrije glucose door het enzym **glucose-6-fosfatase**. Deze vrije glucose kan vervolgens via de bloedcirculatie naar andere weefsels en organen, zoals spieren en hersenen, worden getransporteerd om de bloedglucosespiegel te handhaven. Spiercellen beschikken niet over glucose-6-fosfatase en gebruiken glucose-6-fosfaat voornamelijk voor hun eigen energieproductie via glycolyse. ### 2.5 Verhouding van producten Ongeveer 90% van de glycogeenafbraak resulteert in glucose-1-fosfaat (dat vervolgens naar glucose-6-fosfaat wordt omgezet). De overige 10% van de vertakte ketens wordt hydrolytisch gesplitst. Deze vrijgekomen glucose moet door hexokinase of glucokinase in glucose-6-fosfaat worden omgezet, aangezien het niet direct door fosforolytische weg wordt afgebroken. > **Tip:** Het is belangrijk om te onthouden dat levercellen glucose vrijmaken voor het hele lichaam, terwijl spiercellen glucose-6-fosfaat vooral voor eigen gebruik omzetten. ### 2.6 Hormonale controle van glycogeenafbraak De activiteit van de enzymen betrokken bij glycogeenafbraak wordt streng gereguleerd door hormonen, met name insuline, adrenaline en glucagon. Deze regulatie vindt plaats via fosforyleringscascades. * **Adrenaline en glucagon:** Deze hormonen binden aan receptoren, wat leidt tot de activatie van adenylaatcyclase en de productie van cyclisch AMP (cAMP). cAMP activeert proteïnekinase A (PKA). * **PKA:** PKA fosforyleert het synthase-fosforylase kinase (SPK). Gefosforyleerd SPK fosforyleert vervolgens glycogeenfosforylase, waardoor het actief wordt (van fosforylase b naar fosforylase a). Tegelijkertijd inactiveert PKA glycogeen synthase door fosforylering. * **Inhibitor-1:** PKA fosforyleert ook Inhibitor-1, wat de activiteit van fosforylase fosfatase remt. Dit zorgt ervoor dat fosforylase a langer actief blijft. ### 2.7 Regulatie van leverfosforylase versus spierfosforylase * **Leverfosforylase:** Bestaat in twee conformaties: R (relaxed, actief) en T (tense, inactief). Alleen de T-vorm wordt gefosforyleerd/gedefosforyleerd. Fosforylase a is in de R-vorm het meest aanwezig en dus actief. Leverfosforylase wordt specifiek door de fosforylatietoestand van SPK gereguleerd. Bovendien fungeert leverfosforylase als een bloedglucosesensor: glucose kan binden aan fosforylase a en de R-vorm naar de T-vorm verschuiven, wat de activiteit stopt en fosfatase in staat stelt het fosfaat te verwijderen. * **Spierfosforylase:** Naast fosforylering wordt spierfosforylase ook allosterisch gereguleerd. In rust is de inactieve b-vorm dominant. Tijdens spiercontractie verhoogt AMP de activiteit allosterisch. Adrenaline en spierstimulatie leiden tot de actieve a-vorm. ### 2.8 Omkering van fosforylase activiteit De inactivatie van fosforylase wordt bewerkstelligd door fosfatase enzymen die de fosfaatgroepen verwijderen. Wanneer cAMP-niveaus dalen, wordt PKA niet meer geactiveerd, Inhibitor-1 gedephosforyleerd en kan fosfatase fosforylase a omzetten naar het inactieve fosforylase b. * **Rol van fosfatase:** Fosfatase kan fosforylase a inactiveren, SPK deactiveren en glycogeen synthase activeren door deze te defosforyleren. ### 2.9 Omzetting van glucose-1-fosfaat na stopzetting afbraak * **Spiercellen:** G-1-P wordt omgezet naar glucose-6-fosfaat voor de glycolyse. * **Levercellen:** Glucose-6-fosfaat wordt omgezet naar glucose voor afgifte aan het bloed. > **Tip:** Het snelle herstel van de bloedglucosespiegel door de lever bij hoge bloedglucosewaarden wordt ondersteund door glucokinase, een enzym met een hoge $\text{K}_{\text{M}}$ (lage affiniteit) dat pas actief wordt bij hogere glucoseconcentraties, wat de synthese van glycogeen stimuleert. Fosforylase daarentegen bepaalt de drempelwaarde waar de afbraak van glycogeen stopt. ### 2.10 Glycogeenstapelingsziekten Erfelijke enzymdefecten in het glycogeenmetabolisme kunnen leiden tot ernstige symptomen of zelfs letaal zijn. --- # Glycogeenopbouw (glycogensynthese) Glycogeenopbouw is het proces waarbij glucosemoleculen worden samengevoegd om glycogeen te vormen, een opslagvorm van glucose voornamelijk in de lever en spieren. ### 3.1 Rol van UDP-glucose De synthese van glycogeen vereist een "geactiveerde" vorm van glucose, aangezien glucose zelf niet reactief genoeg is om gemakkelijk te worden overgedragen. De universele donor van geactiveerd glucose is uridine difosfaat-glucose (UDP-glucose). UDP-glucose is een molecuul waarbij glucose covalent gebonden is aan uridine difosfaat. $$ \text{UDP-glucose} $$ De structuur van UDP-glucose kan worden voorgesteld als: $$ \text{Uridine} - \text{difosfaat} - \text{glucose} $$ ### 3.2 De rol van glycogeen synthase Het belangrijkste enzym dat betrokken is bij de vorming van de lineaire $\alpha$-1,4-bindingen in glycogeen is glycogeen synthase. Dit enzym koppelt glucosemoleculen van UDP-glucose aan een groeiende glycogeenketen. #### 3.2.1 Vereisten voor glycogeen synthase activiteit * **Primer:** Glycogeen synthase kan niet met een lege keten beginnen. Er moet een "primer" aanwezig zijn, bestaande uit minimaal vier glucose-eenheden, die covalent gebonden zijn aan een eiwit genaamd glucogenine. Dit proces wordt ook wel "priming" genoemd. * **UDP-glucose:** Dit is de substraat die de glucose-eenheid levert voor de elongatie van de glycogeenketen. Tijdens de reactie wordt UDP afgesplitst van UDP-glucose, en de glucose-eenheid wordt via een $\alpha$-1,4-binding aan de niet-reducerende uiteinden van de groeiende glycogeenketen gehecht. #### 3.2.2 De rol van het branching enzyme Hoewel glycogeen synthase voornamelijk $\alpha$-1,4-bindingen vormt, wat leidt tot lineaire ketens, is glycogeen sterk vertakt. Het "branching enzyme" (ook wel amylo-1,4-glucaan-6-glucosyltransferase genoemd) is verantwoordelijk voor het creëren van deze vertakkingen. Dit enzym verwijdert een blok van ongeveer zeven glucose-eenheden van een lineaire keten en hecht dit vervolgens aan een ander deel van de keten via een $\alpha$-1,6-binding. Dit nieuwe $\alpha$-1,6-vertakkingspunt zorgt voor meer niet-reducerende uiteinden, waardoor zowel de afbraak als de opbouw van glycogeen efficiënter kan verlopen. > **Tip:** De vertakkingen in glycogeen verhogen de oplosbaarheid van het molecuul en bieden meer aanhechtingspunten voor de enzymen die betrokken zijn bij zowel de synthese als de afbraak. ### 3.3 Vergelijking met glycogeenafbraak Het is belangrijk op te merken dat glycogeenopbouw niet simpelweg de omgekeerde reactie is van glycogeenafbraak. Bij afbraak wordt orthofosfaat gebruikt (fosforolytische splitsing), wat leidt tot glucose-1-fosfaat. Bij opbouw is UDP-glucose de glycosydendonor. ### 3.4 Regulatie van glycogeenopbouw De glycogeenopbouw wordt nauw gereguleerd door hormonen zoals insuline, adrenaline en glucagon, en is tegengesteld aan de glycogeenafbraak. * **Insuline:** Bevordert glycogeenopbouw door de activiteit van glycogeen synthase te stimuleren. * **Adrenaline en Glucagon:** Bevorderen glycogeenafbraak, wat indirect betekent dat ze glycogeenopbouw remmen door bijvoorbeeld de fosforylering en inactivatie van glycogeen synthase te induceren. De controle gebeurt vaak via fosforylering. Glycogeen synthase is actief in zijn niet-gefosforyleerde vorm en wordt geïnactiveerd door fosforylering. > **Tip:** Wanneer de bloedglucosespiegel hoog is (bijvoorbeeld na een maaltijd), wordt insuline vrijgegeven, wat leidt tot verhoogde glycogeenopslag. Wanneer de bloedglucosespiegel laag is, worden glucagon en adrenaline afgegeven, wat leidt tot glycogeenafbraak en remming van de opbouw. --- # Regulatie van glycogeenmetabolisme Dit hoofdstuk behandelt de hormonale controle van het glycogeenmetabolisme door insuline, adrenaline en glucagon, de rol van fosforyleringscascades en de specifieke controlemechanismen in lever- en spierweefsel. ### 4.1 Introductie tot glycogeenmetabolisme Glycogeen is de polymere opslagvorm van glucose en functioneert als een beperkte energiereserve in het lichaam, voornamelijk in de lever en spieren. Het wordt opgeslagen in het cytosol als korrelvormige structuren en bevat enzymen voor zowel synthese als afbraak. De afbraak van glycogeen kan snel verlopen om de bloedglucosespiegel te handhaven of aan te vullen tijdens stressvolle situaties. ### 4.2 Structuur van glycogeen Glycogeen is opgebouwd uit glucose-eenheden die covalent aan elkaar zijn gebonden. De structuur kenmerkt zich door lineaire $\alpha$-1,4-bindingen en vertakkingen via $\alpha$-1,6-bindingen, die zich ongeveer elke tien glucose-eenheden voordoen. Een glycogeenkorrel kan tot wel dertigduizend glucose-eenheden bevatten, met een centraal eiwit genaamd glucogenine als startpunt voor de synthese. ### 4.3 Glycogeenafbraak (Glycogenolyse) De afbraak van glycogeen vindt plaats via fosforolytische splitsing, waarbij orthofosfaat ($\text{P}_i$) een glucose-eenheid splitst, resulterend in glucose-1-fosfaat ($\text{G}-1\text{P}$). Dit proces wordt gekatalyseerd door glycogeenfosforylase. * **Fosforolytische splitsing**: $$ \text{glycogeen}_n + \text{P}_i \rightleftharpoons \text{glycogeen}_{n-1} + \text{glucose-1-fosfaat} $$ Deze reactie wordt gedreven door de hoge concentratie $\text{P}_i$ in de cel en is gunstig omdat de gesplitste suiker gefosforyleerd blijft en dus in de cel blijft. * **Rol van enzymen bij afbraak**: * **Glycogeenfosforylase**: Splitst sequentieel $\alpha$-1,4-bindingen, maar stopt ongeveer vier glucose-eenheden voor een vertakkingspunt. * **Transferase (debranching enzyme)**: Verplaatst drie glycosylresten van een vertakte keten naar het einde van een aangrenzende lineaire keten. * **$\alpha$-1,6-glucosidase (debranching enzyme)**: Hydrolyseert de $\alpha$-1,6-vertakkingsbinding, waardoor de vrijgekomen glucose-eenheid kan worden afgebroken door fosforylase. * **Fosfoglucomutase**: Zet glucose-1-fosfaat om in glucose-6-fosfaat ($\text{G}-6\text{P}$), met glucose-1,6-bisfosfaat als intermediair. * **Verwerking van glucose-6-fosfaat**: * In **spiercellen**: $\text{G}-6\text{P}$ wordt direct gebruikt voor glycolyse. * In **levercellen**: $\text{G}-6\text{P}$ wordt door glucose-6-fosfatase omgezet in vrije glucose, die vervolgens via de bloedcirculatie beschikbaar wordt gesteld aan andere weefsels. De lever fungeert hier als leverancier. Ongeveer 90% van de glycogeenafbraak verloopt via fosforolytische splitsing tot glucose-1-fosfaat. De resterende 10%, afkomstig van de vertakte ketens, wordt hydrolytisch gesplitst en moet vervolgens door hexokinase of glucokinase naar $\text{G}-6\text{P}$ worden omgezet. ### 4.4 Glycogeen synthese (Glycogenese) De synthese van glycogeen is geen directe omkering van de afbraak en vereist een geactiveerde vorm van glucose. * **UDP-glucose**: Dit is de universele donor van geactiveerd glucose voor de synthese van glycogeen. De structuur omvat uridine, difosfaat en glucose. $$ \text{UDP-glucose} \rightarrow \text{glucose} + \text{UDP} $$ * **Glycogeen synthase**: Dit enzym katalyseert de vorming van $\alpha$-1,4-bindingen door glucose-eenheden van UDP-glucose over te dragen aan een groeiende glycogeenketen. Er is een primer van minimaal vier glucose-eenheden nodig om te starten. * **Vertakkingsenzym (branching enzyme)**: Dit enzym verplaatst een blok van ongeveer zeven suikers van een lineaire keten naar een ander deel van de keten, waarbij een $\alpha$-1,6-binding wordt gevormd. Dit creëert nieuwe aanhechtingspunten voor verdere groei en verhoogt de oplosbaarheid van glycogeen. ### 4.5 Hormonale regulatie van glycogeenmetabolisme De regulatie van glycogeenmetabolisme is cruciaal voor het handhaven van de bloedglucosespiegel en wordt voornamelijk gecoördineerd door de hormonen insuline, glucagon en adrenaline. * **Insuline**: Vrijgegeven door de $\beta$-cellen van de pancreas. Bevordert de opname van glucose uit het bloed, met name in spier- en vetweefsel via de translocatie van glucose-transporters (GLUT's) naar het celmembraan (vooral GLUT-4). Insuline stimuleert de glycogeen synthese en remt de glycogeenafbraak. * **Glucagon**: Een peptidehormoon geproduceerd door de $\alpha$-cellen van de pancreas. Heeft een tegenovergestelde werking van insuline; het stimuleert de vrijgave van glucose uit glycogeen (vooral in de lever) om de bloedglucosespiegel te verhogen. De lever is gevoeliger voor glucagon dan spierweefsel. * **Adrenaline (epinefrine)**: Een catecholamine geproduceerd door het bijniermerg. Het is een stresshormoon dat de glycogeenafbraak stimuleert, met name in de spieren, om energie beschikbaar te maken voor ‘vecht-of-vlucht’-reacties. ### 4.6 Fosforyleringscascades Glucagon en adrenaline werken via intracellulaire signaaltransductiepaden die leiden tot fosforylering en activatie/inactivatie van sleutelenzymen in het glycogeenmetabolisme. 1. **Binding aan receptoren**: Glucagon en adrenaline binden aan hun respectievelijke celmembraanreceptoren. 2. **Activatie van adenylaatcyclase**: Dit enzym zet ATP om in cyclisch AMP (cAMP), een secundaire boodschapper. 3. **Activatie van Proteïnekinase A (PKA)**: cAMP activeert PKA (ook bekend als cAMP-afhankelijk proteïnekinase). 4. **Fosforylering van doelwitenzymen**: PKA fosforyleert twee belangrijke doelwitten: * **Synthase-fosforylase-kinase (SPK)**: Dit kinase wordt geactiveerd door PKA en fosforyleert vervolgens glycogeenfosforylase en glycogeen synthase. * **Inhibitor-1**: Fosforylering van Inhibitor-1 door PKA leidt tot de activatie ervan. Geactiveerde Inhibitor-1 bindt aan en remt de activiteit van fosforylase fosfatase. * **Effect op glycogeenfosforylase**: De niet-gefosforyleerde vorm (fosforylase-b) is inactief. Na fosforylering door SPK wordt het omgezet naar de actieve fosforylase-a vorm, die glycogeen kan afbreken. * **Effect op glycogeen synthase**: Glycogeen synthase wordt door fosforylering (ook door SPK) geïnactiveerd, waardoor de synthese van glycogeen wordt geremd. Deze cascade zorgt er dus voor dat bij de vrijlating van glucagon of adrenaline de glycogeenafbraak wordt geactiveerd en de glycogeen synthese wordt geremd. ### 4.7 Controle van fosforylase-activiteit in lever en spieren De regulatie van glycogeenfosforylase verschilt enigszins tussen lever en spieren. * **Leverfosforylase**: * Komt voor in twee conformaties: T (tense, inactief) en R (relaxed, actief). * De regulatie is primair door fosforylering (SPK) en defosforylering (fosfatase). * Glucose fungeert als allosterische effector: binding van glucose aan fosforylase-a verschuift de conformatie naar de T-vorm, wat de defosforylering door fosfatase bevordert. * Fosfatase kan de fosforylase-a omzetten naar de inactieve fosforylase-b vorm. Glucose bevordert dus de inactivering van fosforylase. * Als de bloedglucosespiegel te hoog wordt, kan de lever glucokinase inschakelen om glucose weer op te bouwen in glycogeen. Glucokinase heeft een hoge $K_M$ (lage affiniteit), wat betekent dat het pas actief wordt bij hogere glucoseconcentraties. * **Spierfosforylase**: * Wordt gereguleerd door zowel fosforylering als allosterische effectoren. * In rust is de inactieve b-vorm dominant, gestabiliseerd door ATP en glucose-6-fosfaat. * Tijdens spiercontractie stijgt de concentratie van AMP, wat een allosterische activatie van fosforylase-b veroorzaakt. * Fosforylase-a is daarentegen onafhankelijk van deze allosterische regulatoren en blijft actief. ### 4.8 Omkering van fosforylase-activiteit De inactivatie van fosforylase vindt plaats wanneer de signaaltransductie wordt gestopt: 1. **Verdwijnen van cAMP**: cAMP wordt afgebroken door fosfodiësterase tot AMP. 2. **Deactivatie van PKA**: Zonder cAMP wordt PKA niet langer geactiveerd. 3. **Defosforylering van Inhibitor-1**: Inhibitor-1 wordt gedefosforyleerd en laat fosforylase fosfatase los. 4. **Activatie van fosforylase fosfatase**: Het vrijgekomen fosfatase kan nu actief fosfaatgroepen verwijderen van fosforylase-a (wat leidt tot inactieve fosforylase-b) en ook van SPK (wat leidt tot inactieve SPK). Daarnaast defosforyleert fosforylase fosfatase ook het glycogeen synthase, waardoor dit enzym geactiveerd wordt en de glycogeen synthese kan plaatsvinden. ### 4.9 Overgang van glycogeenafbraak naar synthese De omzetting van glycogeenafbraak naar synthese wordt gecoördineerd door de relatieve activiteit van fosforylase en synthase, en wordt beïnvloed door de bloedglucosespiegel en hormonale signalen. In de lever fungeert fosforylase-a als een sensor voor de bloedglucosespiegel. De binding van glucose kan de activiteit van fosforylase beïnvloeden en de defosforylering faciliteren. Wanneer de glucoseconcentratie te hoog wordt, kan dit leiden tot een overmaat aan vrijgestelde glucose uit glycogeen. Dit wordt ondervangen door de activatie van lever-glucokinase, dat de glucose weer opslaat in glycogeen. ### 4.10 Rol van PKA in metabole flux Proteïnekinase A (PKA) kan ook indirect het metabolisme van glucose beïnvloeden. Het kan fructose-2,6-bisfosfaat (een belangrijke regulator van glycolyse en gluconeogenese) fosforyleren, wat leidt tot de remming van fosfofructokinase en activatie van fructose-1,6-bisfosfatase. Dit helpt de lever om te stoppen met het verbruiken van glucose en gluconeogeen te worden, waardoor de bloedglucosespiegel wordt hersteld. ### 4.11 Glycogeenstapelingsziekten Erfelijke enzymdefecten in het glycogeenmetabolisme kunnen leiden tot ernstige ziektebeelden of zelfs fataal zijn. Deze ziekten, bekend als glycogeenstapelingsziekten, tonen de cruciale rol van een goed functionerend glycogeenmetabolisme. --- # Glycogeenstapelingsziekten Glycogeenstapelingsziekten zijn een groep erfelijke aandoeningen die worden veroorzaakt door defecten in het metabolisme van glycogeen, wat leidt tot abnormale opslag of afbraak van glycogeen. ### 5.1 Glycogeen: structuur en functie Glycogeen is de polymere opslagvorm van glucose in dieren, voornamelijk opgeslagen in de lever en spieren in cytosolische granules. Het dient als een beperkte, snel beschikbare energievoorraad. * **Structuur:** Glycogeen is een polymeer van glucose-eenheden die covalent aan elkaar zijn gebonden. Het heeft een vertakte structuur met $\alpha$-1,4-verbindingen voor de lineaire ketens en $\alpha$-1,6-verbindingen voor de vertakkingspunten. Elke 10 glucose-eenheden vindt een vertakking plaats. Een glycogeenmolecuul kan wel 30.000 glucose-eenheden bevatten. * **Glycogenine:** In het centrum van elke glycogeenkorrel bevindt zich het eiwit glycogenine, dat fungeert als primer. Er moeten minimaal vier glucose-eenheden aan glycogenine gebonden zijn voordat andere glucosemoleculen kunnen worden aangehecht. * **Functie:** Glycogeenmetabolisme reguleert de bloedglucosespiegel en voorziet cellen van glucose tijdens perioden van verhoogde vraag of lage bloedglucoseconcentraties. ### 5.2 Glycogeenafbraak (Glycogenolyse) De afbraak van glycogeen vindt plaats via een fosforolytische splitsing, niet een hydrolytische. * **Glycogeenfosforylase:** Dit enzym splitst sequentieel glucose-eenheden van de glycogeenketen door de $\alpha$-1,4-glycosidische bindingen te verbreken met orthofosfaat ($P_i$). Dit resulteert in de vorming van glucose-1-fosfaat. $$ (\text{glycogeen})_n + P_i \rightleftharpoons (\text{glycogeen})_{n-1} + \text{glucose-1-fosfaat} $$ De reactie wordt gedreven door de hoge concentratie anorganisch fosfaat ($[P_i]$) in de cel. * **Voordelen van fosforolytische splitsing:** * Het gevormde glucose-1-fosfaat blijft in de cel omdat het gefosforyleerd is. * Er is geen nieuwe fosforylering nodig voor glucose-1-fosfaat om de glycolyse in te gaan. * **Debranching-enzym:** Glycogeenfosforylase stopt met het afbreken van de ketens ongeveer drie glucose-eenheden voor een vertakkingspunt. Het "debranching enzym" (een $\alpha$-1,6-glucosidase) is nodig om de $\alpha$-1,6-vertakkingen te hydrolyseren, waardoor de keten weer lineair wordt en verder kan worden afgebroken door fosforylase. Het debranching enzym verplaatst ook drie glycosylresiduen naar de naburige keten. * **Isomerisatie:** Glucose-1-fosfaat wordt door het enzym fosfoglucomutase omgezet naar glucose-6-fosfaat, via een glucose-1,6-bisfosfaat intermediair. $$ \text{glucose-1-fosfaat} \xrightarrow{\text{fosfoglucomutase}} \text{glucose-6-fosfaat} $$ * **Glucose-6-fosfatase:** In de lever wordt glucose-6-fosfaat verder omgezet naar glucose door het enzym glucose-6-fosfatase. Dit vrije glucose kan vervolgens de cel verlaten en via de bloedcirculatie naar andere weefsels, zoals spieren en hersenen, worden getransporteerd. Spiercellen bezitten geen glucose-6-fosfatase, dus de glucose-6-fosfaat die daar wordt gevormd, blijft in de cel voor gebruik in de glycolyse. > **Tip:** Levercellen functioneren als leveranciers van glucose voor het hele lichaam, terwijl spiercellen verbruikers zijn die hun glucosevoorraad primair voor eigen gebruik opslaan. ### 5.3 Glycogeen synthese (Glycogenese) De synthese van glycogeen is geen simpele omkering van de afbraak en vereist geactiveerde glucosemoleculen. * **UDP-glucose:** De glycosyl-donor is uridine difosfaat-glucose (UDP-glucose), een geactiveerde vorm van glucose. Glucose zelf is niet reactief genoeg om gemakkelijk te worden gekoppeld. * **Glycogeen synthase:** Dit enzym katalyseert de vorming van $\alpha$-1,4-bindingen door glucose-eenheden van UDP-glucose over te dragen aan de groeiende glycogeenketen. Hiervoor is een primer van minimaal vier glucose-eenheden vereist. > **Example:** UDP-glucose wordt gekoppeld aan een groeiende glycogeenketen, waarbij UDP wordt afgesplitst en er een $\alpha$-1,4-binding ontstaat tussen het nieuwe glucosemolecuul en de keten. * **Branching enzym:** Het branching enzym voegt $\alpha$-1,6-bindingen toe door een blok van ongeveer zeven suikers van een lineaire keten te verplaatsen naar een nieuw vertakkingspunt, ongeveer vier groepen verderop. Dit vergroot de oplosbaarheid en het aantal eindpunten voor de afbraak en synthese. ### 5.4 Controle van het glycogeen metabolisme De activiteit van glycogeen synthase en fosforylase wordt strikt gereguleerd door hormonen en intracellulaire signalen, met als doel de bloedglucose homeostase te handhaven. De sleutel is dat glycogeen synthese en afbraak niet tegelijkertijd actief zijn. * **Hormonale regulatie:** * **Insuline:** Vrijgegeven door de pancreas $\beta$-cellen, bevordert insuline de opname van glucose door cellen (vooral spieren en vetweefsel) via GLUT-transporters en stimuleert de glycogeen synthese door glycogeen synthase te activeren (door defosforylering) en glycogeen fosforylase te inhiberen. * **Glucagon:** Vrijgegeven door de pancreas $\alpha$-cellen, stimuleert glucagon de glycogeenafbraak in de lever om de bloedglucoseconcentratie te verhogen. Het werkt via een fosforyleringscascade. * **Adrenaline (Epinefrine):** Vrijgegeven door het bijniermerg, stimuleert adrenaline de glycogeenafbraak (vooral in spieren) via dezelfde fosforyleringscascade als glucagon. * **Fosforyleringscascade (signaaltransductie):** Glucagon en adrenaline activeren adenylaatcyclase, wat leidt tot de productie van cyclisch AMP (cAMP). cAMP activeert proteïne kinase A (PKA). * PKA fosforyleert en activeert de synthase-fosforylase kinase (SPK). * Gestabiliseerd SPK fosforyleert glycogeen fosforylase (van de inactieve b-vorm naar de actieve a-vorm) en inactiveert glycogeen synthase door fosforylering. * PKA fosforyleert ook Inhibitor-1, wat op zijn beurt fosforylase fosfatase (het enzym dat fosforylase defosforyleert) inhibeert. Dit zorgt ervoor dat de actieve fosforylase a-vorm langer actief blijft. * **Regulatie van fosforylase:** * **Leverfosforylase:** Bestaat in actieve (R-vorm) en inactieve (T-vorm) conformaties. Alleen de T-vorm kan worden gefosforyleerd. De activiteit wordt gereguleerd door de fosforylatietoestand, maar ook door de bloedglucoseconcentratie. Glucose bindt aan fosforylase a en verschuift de conformatie naar de T-vorm, wat de defosforylering door fosfatase bevordert en zo de afbraak stopt. * **Spierfosforylase:** Naast fosforylering is het ook allosterisch gereguleerd. In rust is het in de inactieve b-vorm. Tijdens spiercontractie stijgt de concentratie van AMP, wat leidt tot allosterische activatie van fosforylase b. * **Omkering van fosforylase-activiteit:** * De fosforyleringscascade wordt omgekeerd wanneer de cAMP-concentratie daalt (door fosfodiësterase). * Dit leidt tot defosforylering van PKA, Inhibitor-1 en SPK. * Defosforylering van fosforylase a door fosfatase inactiveert het enzym (omzetting naar fosforylase b). * Defosforylering van glycogeen synthase door fosfatase activeert het enzym, wat de synthese bevordert. * **Rol van glucokinase in lever:** Glucokinase (met een hoge $K_M$ voor glucose) speelt een rol bij het detecteren van hoge bloedglucoseconcentraties na een maaltijd. Het is essentieel voor het efficiënt omzetten van glucose naar glucose-6-fosfaat voor de glycogeen synthese, en voorkomt zo een te hoge bloedglucosespiegel. ### 5.5 Glycogeenstapelingsziekten Glycogeenstapelingsziekten (GSD's) zijn genetische aandoeningen die ontstaan door een deficiëntie in een van de enzymen die betrokken zijn bij de synthese of afbraak van glycogeen. Dit leidt tot de accumulatie van abnormale hoeveelheden of structuren van glycogeen in cellen, wat orgaanschade en specifieke symptomen kan veroorzaken. Er zijn verschillende types GSD's, elk geassocieerd met een defect in een specifiek enzym. > **Example:** Een defect in glycogeenfosforylase leidt tot een verminderde afbraak van glycogeen, wat kan resulteren in hypoglycemie (lage bloedsuiker) tijdens vastenperiodes, met name bij GSD type V (McArdle disease) in spieren of GSD type VI (Hers disease) in de lever. Een defect in glucose-6-fosfatase (GSD type I) beïnvloedt de ontlading van glucose uit de lever, wat leidt tot ernstige hypoglycemie en hepatomegalie (vergrote lever). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Glycogeen | Een polymere vorm van glucose, opgeslagen in de lever en spieren als energievoorraad. Het is covalent gebonden en vormt korrelige structuren. | | Glycogeenin | Een kernproteïne in het centrum van glycogeenkorrels, waaraan de eerste glucose-eenheden covalent gebonden worden als startpunt voor de synthese. | | α-1,4-verbinding | De glycosidische binding die lineaire ketens van glucose-eenheden in glycogeen vormt. | | α-1,6-verbinding | De glycosidische binding die vertakkingen creëert in de glycogeenstructuur, waardoor het een meer compacte en toegankelijke opslagvorm wordt. | | Glycogeenstapeling | Het proces van het opslaan van glucose in de vorm van glycogeen, voornamelijk in de lever en spieren, in het cytosol van cellen. | | Glycogeenafbraak | Het proces waarbij glycogeen wordt afgebroken tot glucose-eenheden, voornamelijk via fosforolytische splitsing door glycogeenfosforylase. | | Fosforolytische splitsing | Een type splitsing waarbij een anorganisch fosfaat (Pi) wordt gebruikt om een covalente binding te verbreken, resulterend in een gefosforyleerde verbinding. Bij glycogeenafbraak wordt glucose-1-fosfaat gevormd. | | Glycogeenfosforylase | Het enzym dat de fosforolytische splitsing van α-1,4-glycosidische bindingen in glycogeen katalyseert, waarbij glucose-1-fosfaat vrijkomt. | | Glucose-1-fosfaat | Een gefosforyleerde vorm van glucose die ontstaat bij de afbraak van glycogeen. Het kan verder worden omgezet naar glucose-6-fosfaat. | | Fosfoglucomutase | Een enzym dat glucose-1-fosfaat omzet in glucose-6-fosfaat, een belangrijke stap in zowel de glycogeenafbraak als de glycolyse. | | Glucose-6-fosfaat | Een gefosforyleerde vorm van glucose die essentieel is voor de glycolyse. In de lever kan het verder worden gedefosforyleerd tot glucose. | | Glucose-6-fosfatase | Een enzym, voornamelijk aanwezig in de lever, dat glucose-6-fosfaat omzet in vrije glucose, die vervolgens in de bloedcirculatie kan worden vrijgegeven. | | Glycogeenopbouw | Het proces van het synthetiseren van glycogeen uit glucose-eenheden, wat energie vereist en verschillende enzymen betrekt. | | UDP-glucose | Uridine difosfaat-glucose, een geactiveerde vorm van glucose die fungeert als de primaire glycosydendonor voor de synthese van glycogeen. | | Glycogeen synthase | Het enzym dat α-1,4-glycosidische bindingen vormt tussen glucose-eenheden uit UDP-glucose en de groeiende glycogeenketen. | | Branching enzyme | Een enzym dat verantwoordelijk is voor het creëren van vertakkingen (α-1,6-bindingen) in de glycogeenketen door segmenten van de lineaire keten te verplaatsen. | | Insuline | Een hormoon geproduceerd door de pancreas dat de opname van glucose uit het bloed bevordert en bijdraagt aan de regulatie van het glycogeenmetabolisme. | | Glucagon | Een hormoon geproduceerd door de pancreas dat de afbraak van glycogeen stimuleert en de glucoseproductie door de lever bevordert, wat de bloedglucosespiegel verhoogt. | | Adrenaline (epinefrine) | Een hormoon en neurotransmitter die vrijkomt bij stress of inspanning, en die glycogeenafbraak stimuleert, vooral in de spieren. | | cAMP | Cyclisch adenosine monofosfaat, een intracellulaire secundaire boodschapper die een cruciale rol speelt in signaaltransductiecascades, waaronder de regulatie van glycogeenmetabolisme. | | Fosforyleringscascade | Een reeks enzymatische reacties waarbij fosforylering van het ene eiwit het volgende eiwit activeert of inactiveert, vaak gebruikt in hormonale signaaltransductie. | | Proteïnekinase A (PKA) | Een enzym dat wordt geactiveerd door cAMP en dat fosforylering van diverse eiwitten katalyseert, waaronder enzymen betrokken bij glycogeenmetabolisme. | | Fosfatase | Een enzym dat fosfaatgroepen van eiwitten verwijdert, wat leidt tot deactivering of inactivatie van de gefosforyleerde eiwitten. Het speelt een cruciale rol in het omkeren van de effecten van fosforylering. | | Glycogeenstapelingsziekten | Een groep erfelijke metabole stoornissen veroorzaakt door enzymdefecten in het glycogeenmetabolisme, die leiden tot abnormale opslag of afbraak van glycogeen. |