Geïntegreerd metabolisme_diabetes-122025.pdf

# Energie homeostase en glucose regulatie Dit onderwerp gaat over de mechanismen die de energiebalans en de bloedglucosespiegels in het lichaam reguleren, met speciale aandacht voor de rol van insuline. ### 1.1 Energie homeostase Het doel van energie homeostase is het continu leveren van energie aan het lichaam. Dit wordt bereikt door het aanleggen en aanspreken van energie reserves. Vet is de meest efficiënte energieopslag met 9 kilocalorieën per gram (ongeveer 37 kilojoule per gram). Eiwitten en koolhydraten leveren 4 kilocalorieën per gram (ongeveer 17 kilojoule per gram). De belangrijkste energievormen die worden opgeslagen zijn suikers en vetten [2](#page=2). #### 1.1.1 De rol van glucose als energiebron Onder normale omstandigheden is glucose de enige energiebron voor de hersenen. In extreme omstandigheden kunnen ketonen deze rol overnemen. De glycogeen reserves bevinden zich voornamelijk in de lever (ongeveer 75 gram) en de spieren (ongeveer 400 gram), wat neerkomt op circa 1900 kilocalorieën aan energie [2](#page=2). #### 1.1.2 Gluconeogenese Gluconeogenese is het proces waarbij glucose wordt aangemaakt uit niet-koolhydraat substraten, voornamelijk in de lever en in mindere mate in de nier. Substraten voor gluconeogenese zijn onder andere [2](#page=2): * Lactaat, afkomstig van anaerobe glycolyse [2](#page=2). * Alanine, afkomstig van eiwitafbraak [2](#page=2). * Glycerol, afkomstig van de afbraak van triglyceriden (TG) [2](#page=2). ### 1.2 Glucose homeostase Glucose homeostase verwijst naar de regulatie van de bloedglucosespiegels. #### 1.2.1 Insuline Insuline is een anabool hormoon dat de bloedsuikerwaarden verlaagt [3](#page=3). #### 1.2.2 Katabole en stresshormonen Naast insuline zijn er ook katabole en stresshormonen die de bloedsuikerwaarden verhogen. Deze hormonen contrageren het effect van insuline en spelen een rol in de stressrespons en energie mobilisatie [3](#page=3). #### 1.2.3 Stimulatie van insuline secretie De secretie van insuline wordt gestimuleerd door de release van klaarzittende granules. Dit mechanisme is cruciaal voor het handhaven van een optimale bloedglucosespiegel na een maaltijd [4](#page=4). > **Tip:** Begrijpen hoe insuline werkt en hoe de balans met andere hormonen behouden wordt, is essentieel voor het begrijpen van metabole aandoeningen zoals diabetes. --- # Diabetes: prevalentie en diagnostische criteria Dit onderdeel behandelt de wereldwijde prevalentie van diabetes en de diagnostische criteria, inclusief verschillende bloedglucosemetingen en HbA1c. ### 2.1 Wereldwijde prevalentie van diabetes De prevalentie van diabetes wereldwijd werd in 2021 geschat door de International Diabetes Federation (IDF). Diabetes kent verschillende typen met variërende prevalentie [5](#page=5): * **Type 1 diabetes:** Vertegenwoordigt ongeveer 5-10% van alle gevallen [7](#page=7). * **Type 2 diabetes:** Is het meest voorkomende type, met ongeveer 90-95% van de gevallen, en kent een significante wereldwijde toename [7](#page=7). * **Andere types:** Omvatten zeldzamere vormen zoals erfelijke en secundaire diabetes, en maken ongeveer 2% uit [7](#page=7). * **Zwangerschapsdiabetes:** Komt voor bij 1-15% van de populatie [7](#page=7). ### 2.2 Diagnostische criteria voor diabetes Het algemene kenmerk van diabetes is hyperglycemie, oftewel verhoogde bloedglucosewaarden. De diagnose kan gesteld worden aan de hand van verschillende metingen, waaronder nuchtere glycemie, willekeurige glycemie, orale glucosetolerantietest (OGTT) en HbA1c-waarde. De volgende tabel geeft de diagnostische criteria weer [6](#page=6): | Criterium | Normaal (mg/dl) | Prediabetes (mg/dl) | Diabetes (mg/dl) | | :--------------------- | :-------------------- | :------------------ | :-------------------- | | Glycemie nuchter | <110 | 110-125 | >125 | | Glycemie random | <140 | 140-199 | ±200 | | OGTT 2 u | <140 | 140-200 | >200 | | HbA1c | 4-6 % | 6.1-6.4 % | ≥6.5 % | > **Tip:** Het is belangrijk om te onthouden dat de diagnostische criteria kunnen variëren afhankelijk van de specifieke richtlijnen die worden gehanteerd. Deze tabel geeft een algemeen overzicht [6](#page=6). #### 2.2.1 Nuchtere glycemie De nuchtere bloedglucosemeting wordt bepaald na een periode van minimaal 8 uur zonder calorie-inname. Waarden van 110-125 mg/dl wijzen op prediabetes, terwijl waarden boven 125 mg/dl duiden op diabetes [6](#page=6). #### 2.2.2 Willekeurige glycemie Een willekeurige bloedglucosemeting kan op elk moment van de dag worden uitgevoerd. Een waarde van ongeveer 200 mg/dl of hoger, in combinatie met symptomen van hyperglycemie, kan wijzen op diabetes [6](#page=6). #### 2.2.3 Orale glucosetolerantietest (OGTT) De OGTT meet hoe het lichaam glucose verwerkt. Na een nuchtere meting wordt een standaard hoeveelheid glucose ingenomen, waarna de bloedglucose na 2 uur opnieuw wordt gemeten. Waarden van 140-200 mg/dl na 2 uur duiden op prediabetes, en waarden boven 200 mg/dl wijzen op diabetes [6](#page=6). #### 2.2.4 HbA1c HbA1c (hemoglobine A1c) geeft een gemiddelde bloedglucosewaarde weer over de afgelopen 2-3 maanden, omdat glucose zich bindt aan hemoglobine. Een HbA1c-waarde van 6.1-6.4% valt onder prediabetes, terwijl een waarde van 6.5% of hoger een indicatie is voor diabetes [6](#page=6). > **Voorbeeld:** Een patiënt met een nuchtere glycemie van 130 mg/dl en een HbA1c van 6.8% voldoet aan de criteria voor een diabetesdiagnose [6](#page=6). --- # Pathogenese van diabetes types De pathogenese van diabetes mellitus omvat de onderliggende oorzaken en mechanismen die leiden tot verstoringen in de glucosehuishouding, met name type 1 en type 2 diabetes. ### 3.1 Type 1 diabetes Type 1 diabetes kenmerkt zich door de auto-immune destructie van de bètacellen in de pancreas, wat resulteert in een verminderde insulineproductie. De ziekte is geassocieerd met genetische voorbeschiktheid, met name specifieke HLA-genen (human leucocyte antigen) binnen het major histocompatibility complex (MHC). Er zijn ongeveer 50 genen bekend die een rol spelen, en er is overlap met andere auto-immune ziekten. Type 1 diabetes treedt meestal op op jongere leeftijd, vaker onder de 30 jaar en kent meestal een snel verloop [8](#page=8). #### 3.1.1 Metabole ontregeling bij type 1 diabetes De metabole ontregeling bij insulinedeficiëntie, zoals gezien bij type 1 diabetes, leidt tot een drastische verlaging van de insuline/glucagon ratio. Dit resulteert in aanzienlijke metabole veranderingen [10](#page=10) [9](#page=9). > **Tip:** De metabole gevolgen van insulinedeficiëntie zijn cruciaal om te begrijpen, omdat ze leiden tot acute en potentieel levensbedreigende complicaties [10](#page=10). #### 3.1.2 Symptomen van acute insulinedeficiëntie Acute insulinedeficiëntie kan leiden tot medische urgentie met symptomen zoals krachtverlies, vermoeidheid en spierzwakte. Daarnaast treden polyurie (veel plassen), polydipsie (veel drinken), versnelde ademhaling en een typische appelgeur van de adem op [11](#page=11). ### 3.2 Type 2 diabetes De pathogenese van type 2 diabetes is complexer dan die van type 1 [12](#page=12). #### 3.2.1 Vereenvoudigd model van insulineresistentie Insulineresistentie is een centraal mechanisme in de pathogenese van type 2 diabetes. Dit vereenvoudigde model betrekt de insuline receptor species (IRS) en fosfatidylinositol 3-kinasen (PI3K) pathways. Deze pathways beïnvloeden onder andere de glycogeen synthase kinase 3 (GSK3) activiteit. Insulineresistentie is geassocieerd met de ontwikkeling van leversteatose en dyslipidemie [14](#page=14). > **Tip:** Hoewel specifieke enzymen en intermediairen niet memorisatie vereisen, is het cruciaal om de algemene principes en betrokken pathways van insulineresistentie te kennen [14](#page=14). #### 3.2.2 Hypercholesterolemie bij diabetes Hypercholesterolemie wordt bij diabetes door verschillende mechanismen verklaard. Hierbij spelen onder andere cholesterol ester transfer protein (CETP) en diverse andere pathways een rol [14](#page=14) [15](#page=15). > **Tip:** Net als bij insulineresistentie, zijn de algemene principes en betrokken pathways van belang, niet de specifieke namen van alle enzymen of intermediairen [15](#page=15). ### 3.3 Monogenetische vormen van diabetes Monogenetische vormen van diabetes worden veroorzaakt door mutaties in specifieke genen die de insulineproductie of -werking beïnvloeden. #### 3.3.1 Glucokinase (GK) gerelateerde diabetes Glucokinase speelt een sleutelrol als de "rate limiting step" voor glucosemetabolisme in de bètacel [16](#page=16). * **MODY 2 (Maturity-Onset Diabetes of the Young type 2):** Een loss-of-function (LOF) mutatie in het glucokinase-gen (GK) leidt tot een hogere drempel voor insulinesecretie [16](#page=16). * **Gain-of-function (GOF) GK mutaties:** Deze mutaties leiden tot een daling van de Km van glucokinase, wat resulteert in congenitaal hyperinsulinisme [16](#page=16). #### 3.3.2 Kir6.2 en Sur1 gerelateerde neonatale diabetes GOF mutaties in Kir6.2 of Sur1 leiden tot inhibitie van het kaliumkanaal. Dit mechanisme veroorzaakt neonatale diabetes [16](#page=16). --- # Complicaties en gevolgen van diabetes Dit onderdeel bespreekt de pathofysiologische mechanismen achter diabetescomplicaties, waaronder glycatie, de vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS), de polyol pathway en macrovasculaire veranderingen. ### 4.1 Pathogenese van betaceldysfunctie en diabetesgerelateerde complicaties Hyperglycemie leidt tot diverse biochemische processen die bijdragen aan betaceldysfunctie en het ontstaan van complicaties [17](#page=17) [20](#page=20). #### 4.1.1 Glycatie en vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS) * **Glycatie:** Dit is een niet-enzymatische reactie waarbij glucose zich bindt aan aminozuren in eiwitten, voornamelijk lysine en arginine. Dit proces, ook wel bekend als gemodificeerde glycosylatie, is onderscheiden van enzymatische glycosylatie. Een bekend voorbeeld is de vorming van Hemoglobine A1c (HbA1c), dat een indicatie geeft van de gemiddelde bloedglucosewaarden over de afgelopen drie maanden. Ook andere eiwitten zoals albumine, collageen en Apolipoproteïne B (ApoB) kunnen geglyceerd worden. Glycatie kan de functie van eiwitten veranderen, bijvoorbeeld door de interactie met receptoren te beïnvloeden, zoals de binding van geglyceerd ApoB aan de LDL-receptor [18](#page=18) [19](#page=19). * **Vorming van Advanced Glycation End Products (AGEs):** In een hyperglycemisch milieu worden geglyceerde eiwitten versneld gevormd en geoxideerd, wat leidt tot de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS). Sommige metabolieten, zoals 3-deoxyglucosone, zijn bijzonder reactieve carbonylgroepen. Deze processen resulteren in de vorming van complexere moleculen, de zogenaamde AGEs, waaronder N-carboxymethyl lysine. Hoewel AGEs een normaal onderdeel zijn van het verouderingsproces, wordt hun vorming significant versneld door hyperglycemie [20](#page=20). * **Effecten van AGEs:** AGEs induceren ontstekingsreacties, onder andere door de productie van Interleukine-1 (IL-1). Ze stimuleren ook de productie van lokale groeifactoren zoals IGF-1 en PDGF door macrofagen. Deze processen zijn betrokken bij de pathogenese van vaatziekten en mogelijk ook bij aandoeningen zoals Alzheimer [20](#page=20). * **Rol van Mitochondriën:** In de mitochondriën leidt hyperglycemie tot een verhoogde protonendonatie, wat resulteert in een groter elektrochemisch potentiaalverschil over het interne mitochondriale membraan. Dit verhoogt de productie van ROS in de elektronentransportketen. Verder kan hyperglycemie deactivatie van stikstofoxide (NO) veroorzaken, wat leidt tot verminderde vasodilatatie. Het kan ook interfereren met signaalfuncties, zoals de activatie van proteïne kinase C (PKC), wat een rol speelt bij celproliferatie en genexpressie, en een pathologisch mechanisme vormt bij betaceldysfunctie [21](#page=21). > **Tip:** Onthoud de algemene principes van glycatie en ROS-vorming, focus niet te veel op specifieke enzymnamen of intermediairen [20](#page=20). #### 4.1.2 De polyol pathway De polyol pathway is een alternatieve route voor glucosemetabolisme die significant wordt geactiveerd bij hyperglycemie. In deze pathway wordt glucose omgezet in sorbitol door het enzym aldose reductase. Vervolgens wordt sorbitol verder gemetaboliseerd tot fructose [22](#page=22) [23](#page=23). * **Mechanisme:** Een gevolg van de verhoogde activiteit van de polyol pathway is de accumulatie van sorbitol binnen cellen. Sorbitol kan niet gemakkelijk de celmembraan passeren, wat leidt tot osmotische stress. Bovendien kan de omzetting van glucose tot sorbitol de intracellulaire niveaus van NADPH verlagen, wat belangrijk is voor de bescherming tegen oxidatieve stress door de regeneratie van glutathion. Dit kan indirect bijdragen aan de oxidatieve stress die wordt veroorzaakt door de vorming van ROS [21](#page=21) [22](#page=22) [24](#page=24). > **Example:** De osmotische effecten van sorbitolaccumulatie kunnen bijdragen aan weefselschade, met name in zenuwcellen en de lens van het oog, wat kan leiden tot neuropathie en cataract [22](#page=22) [23](#page=23) [24](#page=24). #### 4.1.3 Macrovasculaire veranderingen Macrovasculaire complicaties, zoals atherosclerose, zijn een ernstig gevolg van diabetes [17](#page=17). * **Dyslipidemie:** Hyperglycemie en insulineresistentie dragen bij aan dyslipidemie, gekenmerkt door afwijkende lipideniveaus in het bloed, waaronder verhoogde triglyceriden, verlaagd HDL-cholesterol en verhoogd klein, dense LDL-cholesterol. Deze dyslipidemie bevordert de vorming van atherosclerotische plaques [24](#page=24). * **Inflammatie:** De hierboven beschreven processen, zoals de vorming van AGEs en ROS, induceren een chronische ontstekingsreactie in de vaatwand. Deze ontsteking draagt bij aan de progressie van atherosclerose en verhoogt het risico op cardiovasculaire events zoals hartaanvallen en beroertes [20](#page=20) [24](#page=24). ### 4.2 Diagnostiek en monitoring van diabetes De diagnose en monitoring van diabetes zijn cruciaal voor het tijdig ingrijpen en voorkomen van complicaties. * **HbA1c als chronische marker:** Hemoglobine A1c (HbA1c) is een belangrijke diagnostische en monitoringstool voor diabetes. Het weerspiegelt de gemiddelde bloedglucosewaarden over de afgelopen 2-3 maanden, omdat glucose zich op niet-enzymatische wijze aan hemoglobine bindt. Een verhoogde HbA1c-waarde duidt op chronische hyperglycemie [18](#page=18) [19](#page=19). ### 4.3 Samenvatting van pathogenese en complicaties | Type diabetes | Afwijking | Biopathologisch gevolg | |---|---|---| | Type 1 | ↓ insuline secretie | Afname anabole pathways, activatie van katabole pathways | | Type 2 | Insuline resistentie | Deels activatie van anabole pathways, betaceldysfunctie via glycatie en vorming ROS | | MODY (sommige vormen) | Stoornis in glucose sensing of excretie insuline | - | | Verwikkelingen | Glycatie | AGE- en ROS-producten, pro-inflammatoir en beschadigen vaatwand | | | Polyol pathway | Osmotische reactie van sorbitol en oxidatieve stress | | | Insuline resistentie | Dyslipidemie, inflammatie vaatwand | --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Energie homeostase | Het vermogen van het lichaam om een constante energiestroom te leveren door het aanleggen en aanspreken van energie reserves, voornamelijk in de vorm van vet. | | Glycogeen | Een opgeslagen vorm van glucose in de lever en spieren, die kan worden aangesproken om de bloedsuikerspiegel te handhaven of energie te leveren tijdens fysieke inspanning. | | Gluconeogenese | Het biochemische proces waarbij niet-koolhydraat substraten zoals lactaat, alanine en glycerol worden omgezet in glucose, voornamelijk in de lever. | | Insuline | Een anabool hormoon dat wordt geproduceerd door de beta-cellen van de pancreas, met als primaire functie het verlagen van de bloedsuikerspiegel door bevordering van glucoseopname en opslag. | | Katabole hormonen | Hormonen, zoals stresshormonen, die bloedsuikerwaarden verhogen door de afbraak van glycogeen en vetten te stimuleren en de glucoseproductie te bevorderen. | | OGTT | Orale glucosetolerantietest, een diagnostische test waarbij de reactie van het lichaam op een gestandaardiseerde hoeveelheid glucose wordt geëvalueerd door de bloedsuikerspiegel op specifieke tijdstippen te meten. | | HbA1c | Hemoglobine A1c, een maat voor de gemiddelde bloedsuikerspiegel over de afgelopen 2-3 maanden, gevormd door de niet-enzymatische glycatie van hemoglobine. | | Type 1 diabetes | Een chronische auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de destructie van de insuline-producerende beta-cellen in de pancreas, resulterend in een ernstig tekort aan insuline. | | Type 2 diabetes | Een metabole aandoening die voornamelijk wordt gekenmerkt door insulineresistentie en een relatief tekort aan insuline, wat leidt tot chronische hyperglycemie. | | Autoimmune destructie | Het proces waarbij het immuunsysteem van het lichaam eigen cellen of weefsels aanvalt en vernietigt, zoals bij type 1 diabetes waar de beta-cellen van de pancreas worden vernietigd. | | Insuline resistentie | Een toestand waarbij lichaamscellen minder goed reageren op de signalen van insuline, wat leidt tot een verminderde glucoseopname uit het bloed en een verhoogde bloedsuikerspiegel. | | Leversteatose | Een aandoening waarbij te veel vet zich ophoopt in de levercellen, vaak geassocieerd met insulineresistentie en metabole syndroom. | | Dyslipidemie | Een abnormale concentratie van lipiden (vetten), zoals cholesterol en triglyceriden, in het bloed, wat een risicofactor is voor hart- en vaatziekten. | | Monogenetische vormen van diabetes | Zeldzame vormen van diabetes die veroorzaakt worden door een defect in een enkel gen, zoals MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young). | | Glucokinase | Een enzym dat een cruciale rol speelt bij de regulatie van glucosemetabolisme in de beta-cellen van de pancreas, door de eerste stap van glucosefosforylering te katalyseren. | | Glycatie | Een niet-enzymatische reactie waarbij een suiker molecuul, zoals glucose, zich bindt aan een eiwit of lipide, wat kan leiden tot functionele veranderingen van deze moleculen. | | ROS | Reactive Oxygen Species (reactieve zuurstofverbindingen), moleculen die sterk oxiderend werken en cellulaire schade kunnen veroorzaken, vaak gevormd onder omstandigheden van hyperglycemie. | | Polyol pathway | Een metabole route die glucose omzet in sorbitol en vervolgens in fructose, voornamelijk geactiveerd bij hyperglycemie, wat kan leiden tot osmotische effecten en oxidatieve stress. | | AGE | Advanced Glycation End products, complexe moleculen die ontstaan door langdurige glycatie van eiwitten, vaak versneld bij hyperglycemie, en die bijdragen aan weefselschade en ontstekingen. | | Betaceldysfunctie | Een verminderde functie van de beta-cellen van de pancreas, die kan leiden tot een ontoereikende insulineproductie en -afgifte, een kenmerk van zowel type 1 als type 2 diabetes. |