6) Immunoglobulinen en humorale immuniteit.pdf

# Basisstructuur en indeling van immunoglobulinen Immunoglobulinen, ook wel antistoffen of antilichamen genoemd, zijn glycoproteïnen die een centrale rol spelen in de humorale immuniteit en een heterogene groep vormen binnen de Ig superfamilie [1](#page=1). ### 1.1 Moleculaire structuur van immunoglobulinen Immunoglobulinen (Ig's) zijn structureel gedefinieerd als glycoproteïnen, waarbij 80-90% uit polypeptiden bestaat en 10-20% uit koolhydraten. De structuur werd gedetailleerd beschreven door Porter en Edelman middels enzymdigestie [1](#page=1). #### 1.1.1 Digestieproducten * **Papaïne digestie:** Resulteert in twee identieke antigeen-bindende fragmenten (Fab) en één kristalliseerbaar fragment (Fc) [1](#page=1). * **Pepsine digestie:** Produceert een F(ab')₂ fragment, dat twee Fab-armen bevat, en leidt tot volledige degradatie van het Fc-deel [1](#page=1). #### 1.1.2 Belangrijkste onderdelen van een Ig molecuul Een Ig molecuul kan worden onderverdeeld in drie functionele delen: * **Fab (Fragment, antigen-binding):** Dit deel is verantwoordelijk voor de specificiteit en de binding aan het antigeen (epitoop). Elk Fab-deel is opgebouwd uit zowel een zware (H) als een lichte (L) keten [1](#page=1) [3](#page=3). * **Hinge regio (scharniergebied):** Dit gebied bevindt zich tussen het Fab- en Fc-deel en biedt flexibiliteit aan het molecuul, waardoor het antigeen beter kan binden. De hinge regio is rijk aan proline en cysteïne, wat zorgt voor flexibiliteit en de vorming van disulfidebruggen [1](#page=1) [4](#page=4). * **Fc (Fragment, crystallizable):** Dit deel is relatief constant binnen een bepaalde klasse of subklasse en bepaalt grotendeels de biologische functies van het Ig-molecuul, zoals complementbinding, membraanbinding via Fc-receptoren, en placentatransfer [2](#page=2) [4](#page=4). #### 1.1.3 De Fab regio: antigeenbinding en diversiteit De Fab-regio bevat de paratoop, die specifiek interacteert met het epitoop op het antigeen. De specificiteit van de Fab-regio wordt bepaald door variabiliteit in aminozuursequenties, met name in de hypervariabele regio's, ook wel Complementarity Determining Regions (CDR's) genoemd [3](#page=3). * **H-keten CDR's:** CDR1 en CDR2 komen uit het V-intron, terwijl CDR3 wordt gevormd door VDJ-recombinatie [3](#page=3). * **L-keten CDR's:** CDR1, CDR2 en CDR3 komen uit VJ-recombinatie [3](#page=3). De overige delen van de Fab-regio bestaan uit meer constante "framework regions" (FR's) [3](#page=3). **Tip:** De enorme diversiteit in antigeenherkenning, noodzakelijk om miljarden verschillende antigenen te kunnen bestrijden, wordt bereikt door gensegmentherschikking (V(D)J recombinatie) en somatische hypermutatie, een mechanisme dat ook bij T-celreceptoren voorkomt, maar met enkele belangrijke verschillen [4](#page=4). #### 1.1.4 De Fc regio: biologische functies De Fc-regio speelt een cruciale rol in effectorfuncties: * **Complementbinding:** Activeert het complementsysteem, wat leidt tot lysis van pathogenen en opsonisatie [4](#page=4) [8](#page=8). * **Membraanbinding via Fc-receptoren (FcR):** Maakt interactie mogelijk met immuuncellen (zoals macrofagen, neutrofielen, NK-cellen) voor functies als Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) en opsonisatie. Ook activeert het mestcellen en basofielen [3](#page=3) [4](#page=4) [8](#page=8). * **Transfer:** Bepaalde Ig-klassen, met name IgG, kunnen via specifieke receptoren zoals FcRn worden getransporteerd, bijvoorbeeld van moeder op foetus via de placenta en naar interstitiële weefsels [4](#page=4). ### 1.2 Indeling van immunoglobulinen Immunoglobulinen worden ingedeeld op verschillende niveaus: structureel (klassen, subklassen, allotypen, idiotypen) en functioneel. De belangrijkste indeling is gebaseerd op de structuur van de zware keten (H-keten), wat leidt tot de 5 isotypen of klassen [1](#page=1) [2](#page=2). #### 1.2.1 Indeling in isotypen (klassen) De 5 immunoglobulineklassen worden bepaald door de specifieke H-keten: * **IgG:** Gekenmerkt door de gamma (𝛾) H-keten [2](#page=2). * **IgA:** Gekenmerkt door de alpha (𝛼) H-keten [2](#page=2). * **IgM:** Gekenmerkt door de mu (𝜇) H-keten [2](#page=2). * **IgD:** Gekenmerkt door de delta (𝛿) H-keten [2](#page=2). * **IgE:** Gekenmerkt door de epsilon (𝜀) H-keten [2](#page=2). #### 1.2.2 Subklassen van immunoglobulinen Binnen de hoofdklassen bestaan er subklassen, gebaseerd op verdere verschillen in de H-ketenstructuur [1](#page=1): * **IgG:** Heeft 4 subklassen: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 [2](#page=2). * **IgA:** Heeft 2 subklassen: IgA1, IgA2 [2](#page=2). * **IgM, IgD, IgE:** Hebben geen subklassen [2](#page=2). #### 1.2.3 Monomeer en polymeer vorm Immunoglobulinen kunnen in oplossing voorkomen als monomeren, dimeren of pentameren, afhankelijk van de klasse [2](#page=2). * **Monomeren:** IgG, IgE, IgD, IgA1, en membraangebonden IgM (mIgM) bestaan als monomeren en hebben doorgaans twee antigeenbindingsplaatsen [2](#page=2). * **Dimeren:** Secretoir IgA (sIgA) komt voor als dimeer en heeft vier antigeenbindingsplaatsen. Dit wordt mogelijk gemaakt door de aanwezigheid van een J-keten (junctie keten) en een secretiecomponent die bescherming biedt tegen proteolytische afbraak [2](#page=2). * **Pentameren:** IgM komt als pentameer voor, met tien antigeenbindingsplaatsen, eveneens geassembleerd met behulp van een J-keten [2](#page=2). #### 1.2.4 Lichte ketens Elk Ig-molecuul bevat twee identieke lichte ketens (kappa of lambda). Deze lichte ketens dragen, samen met delen van de zware ketens, bij aan de vorming van de antigeenbindende Fab-regio [3](#page=3). #### 1.2.5 Functionele indeling en weefseldistributie De functie van immunoglobulinen wordt grotendeels bepaald door de Fc-regio en hun weefseldistributie [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4). * **IgG:** Bevindt zich in serum en extracellulair weefselvocht; belangrijk voor placentatransfer en opsonisatie [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgA:** Komt in serum voor als monomeer IgA1, maar in secreties (zoals speeksel, moedermelk, darmvocht) als dimeer secretoir IgA (sIgA). sIgA speelt een sleutelrol in mucosale immuniteit door pathogenen te neutraliseren en hun binding aan epitheelcellen te voorkomen. Transport door epitheel is hierbij cruciaal [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgM:** Komt voornamelijk in serum voor als pentameer en bereikt weefselvocht alleen bij inflammatie. Het is een belangrijke activator van complement [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgE:** Komt in serum voor, gebonden aan basofielen, en subepitheliaal, gebonden aan mestcellen. Het is betrokken bij allergische reacties en bescherming tegen parasieten [2](#page=2) [8](#page=8). * **IgD:** Hoofdzakelijk aanwezig op membraan van naïeve B-cellen, waar het een rol speelt in B-cel activatie [2](#page=2) [3](#page=3). #### 1.2.6 Membraangebonden versus gesecreteerde immunoglobulinen Er zijn twee hoofdtypen van Ig-expressie: * **Membraangebonden Ig (mIg):** Deze Ig's zijn aanwezig op het oppervlak van B-lymfocyten en fungeren als B-celreceptor (BCR) voor antigeenherkenning. Naïeve B-cellen uiten IgM en IgD, terwijl geheugen B-cellen diverse klassen kunnen uiten na isotypswitches [3](#page=3). * **Gesecreteerde Ig (sIg):** Deze Ig's worden uitgescheiden in lichaamsvloeistoffen en spelen een rol in humorale immuniteit. Ze kunnen binden via Fc-receptoren op verschillende immuuncellen, of direct pathogenen neutraliseren [3](#page=3). **Tip:** De indeling in isotypen en subklassen is essentieel om de specifieke functies van verschillende antistoffen te begrijpen, zoals hun vermogen om placentale barrières te passeren (IgG), te worden uitgescheiden in melk (IgA), complement te activeren (IgM, IgG), of allergische reacties te mediëren (IgE) [8](#page=8). --- # Functies en weefseldistributie van immunoglobulinen Immunoglobulinen (Ig's) zijn multifunctionele eiwitten die een cruciale rol spelen in het adaptieve immuunsysteem door hun diverse distributie en specifieke functies, voornamelijk bepaald door hun Fc-gedeelte [2](#page=2). ### 2.1 Structuur en classificatie van immunoglobulinen Immunoglobulinen kunnen worden geclassificeerd op basis van hun structuur (monomeer, dimeer, pentameer) en de structuur van hun zware keten, wat de isotype klasse bepaalt [2](#page=2). #### 2.1.1 Monomeer, dimeer en pentameer * **Monomeer:** IgG, IgE, IgD, IgA1 en membraangebonden IgM (mIgM) bestaan uit een monomere structuur en hebben twee antigeenbindingsplaatsen [2](#page=2). * **Dimeer:** Secretoir IgA (sIgA) is een dimeer en heeft vier antigeenbindingsplaatsen [2](#page=2). * **Pentameer:** IgM vormt een pentameer en bezit tien antigeenbindingsplaatsen [2](#page=2). #### 2.1.2 J-keten en secretiecomponent De J-keten (junctieketen) is essentieel voor de vorming van dimeer en pentameer IgA en IgM, en is betrokken bij het transport ervan. De secretiecomponent is een eiwit dat de gesecreteerde IgA's beschermt tegen proteolytische degradatie [2](#page=2) [7](#page=7). #### 2.1.3 Klassen en subklassen van immunoglobulinen Er zijn vijf hoofdklassen van immunoglobulinen, gedefinieerd door de structuur van de zware keten: IgG ($\gamma$), IgA ($\alpha$), IgM ($\mu$), IgD ($\delta$), en IgE ($\epsilon$). Deze klassen worden verder onderverdeeld in negen subklassen: vier voor IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) en twee voor IgA (IgA1, IgA2) [2](#page=2). ### 2.2 Weefseldistributie van Ig-isotypen De distributie van Ig-isotypen in het lichaam is sterk bepalend voor hun functie [2](#page=2). * **IgG:** Wordt voornamelijk in serum en extracellulair weefselvocht aangetroffen. Dankzij de neonatale Fc receptor (FcRn) kan IgG actief getransporteerd worden naar het foetale compartiment en interstitieel weefsel (#page=2, 5) [2](#page=2) [5](#page=5). * **IgA:** Bestaat uit monomeer IgA1 in serum en dimeer secretoir IgA2 (sIgA) in secreties (bv. melk, speeksel, slijm) (#page=2, 7) [2](#page=2) [7](#page=7). * **IgM:** Komt voornamelijk in serum voor als pentameer en bereikt weefselvocht voornamelijk bij inflammatie (#page=2, 6) [2](#page=2) [6](#page=6). * **IgE:** Wordt in serum gebonden aan basofielen aangetroffen en subepitheel gebonden aan mestcellen [2](#page=2). ### 2.3 Functionele onderverdeling: Fab en Fc Immunoglobulinen kunnen functioneel worden onderverdeeld in twee hoofdgedeelten: Fab (fragment antigen-binding) en Fc (fragment crystallizable) [3](#page=3). #### 2.3.1 Fab-gedeelte Het Fab-gedeelte is verantwoordelijk voor de antigeenbinding. * **Antigeenbinding:** De Fab-regio's, gevormd door delen van de zware en lichte ketens, bevatten hypervariabele regio's (complementarity determining regions - CDR's) die de specificiteit voor het antigeen bepalen. Elke lymfocyt produceert monospecifieke antilichamen dankzij allelexclusie en gensegmentherschikking [3](#page=3) [4](#page=4). * **Herkenning:** Het Fab-gedeelte kan direct antigenen herkennen, inclusief lineaire en conformationele epitopen op eiwitten, koolhydraten, nucleïnezuren en lipiden. Dit staat in contrast met de T-celreceptor, die antigeenpresentatie vereist en enkel lineaire epitopen herkent [4](#page=4). * **Functies:** Neutralisatie van toxines en virussen, en verhindering van antigeenbinding aan cellen [3](#page=3). #### 2.3.2 Fc-gedeelte Het Fc-gedeelte is constant voor een specifieke klasse en is verantwoordelijk voor de biologische functies van het antilichaam (#page=3, 4) [3](#page=3) [4](#page=4). * **Membraanbinding:** Gesecreteerde Ig's kunnen via specifieke Fc-receptoren (FcR) op immuun- en somatische cellen binden, wat leidt tot effectorfuncties zoals opsonisatie en Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC) (#page=3, 5). Membraangebonden Ig's (mIg) op B-cellen zijn direct betrokken bij B-cel activatie [3](#page=3) [5](#page=5). * **Complementactivatie:** Specifieke IgG- en IgM-klassen kunnen het complementsysteem activeren via de klassieke route, leidend tot cellysis, opsonisatie en ontstekingsreacties (#page=4, 5) [4](#page=4) [5](#page=5). * **Transfer:** Het FcRn speelt een sleutelrol bij de transplacentaire overdracht van maternale IgG naar de foetus, en bij de langere halfwaardetijd van IgG in circulatie (#page=3, 5) [3](#page=3) [5](#page=5). * **Functies:** Opsonisatie, ADCC, activering van mestcellen en basofielen, en transfer via de placenta en interstitium [3](#page=3). ### 2.4 Specifieke functies van Ig-isotypen Elk Ig-isotype heeft specifieke kenmerken en functies die bijdragen aan de algehele immuunrespons [8](#page=8). * **IgG:** Heeft de hoogste serumconcentratie en is cruciaal voor neutralisatie van toxines, complementbinding, ADCC, opsonisatie, en placentaire transfer (#page=6, 8). De vier subklassen (IgG1 tot IgG4) variëren in concentratie en functie, met IgG1 als de meest voorkomende [6](#page=6) [8](#page=8). * **IgM:** Is de eerste Ig die wordt geproduceerd tijdens een primair immuunantwoord. Als monomeer op B-cellen speelt het een rol in immuuntolerantie en B-cel activatie. Als pentameer in serum is het zeer effectief in complementactivatie en vormt het natuurlijke bloedgroepantistoffen (isohaemagglutinines) (#page=6, 8). IgM wordt niet transplacentair overgedragen [6](#page=6) [8](#page=8). * **IgA:** Komt voor als monomeer in serum (IgA1) en als dimeer in secreties (sIgA, IgA2) (#page=7, 8). sIgA speelt een sleutelrol in de bescherming van mucosale oppervlakken door pathogenen te neutraliseren en hun adhesie te voorkomen. Het activeert het complementsysteem beperkt (#page=7, 8) [7](#page=7) [8](#page=8). * **IgD:** Wordt aangetroffen met lage serumconcentraties en wordt voornamelijk gevonden op membraan van rijpe B-cellen, vaak in co-expressie met IgM (#page=6, 7). Het speelt een rol bij B-cel rijping en differentiatie [6](#page=6) [7](#page=7). * **IgE:** Speelt een vitale rol bij de weerstand tegen parasitaire infecties en is sterk geassocieerd met allergische reacties (#page=7, 8). IgE bindt eerst aan Fc-receptoren op mestcellen en basofielen, waarna binding van antigeen degranulatie veroorzaakt. Het is thermolabiel [7](#page=7) [8](#page=8). > **Tip:** Begrijp dat de functie van een antilichaam niet alleen afhangt van de variabele (Fab) regio, maar ook in hoge mate wordt bepaald door de constante (Fc) regio, die interacties met andere componenten van het immuunsysteem faciliteert. > **Voorbeeld:** Het verschil in placentaire transfer tussen IgG (wel) en IgM (niet) is een direct gevolg van de specifieke interactie van het IgG Fc-gedeelte met de FcRn receptor, terwijl IgM deze receptor niet herkent. (#page=5, 6) [5](#page=5) [6](#page=6). --- # Activering van B-cellen en productie van immunoglobulinen Het proces van B-celactivatie leidt van een naïeve B-cel naar een plasmacel die immunoglobulinen produceert, waarbij T-celafhankelijke en T-celonafhankelijke mechanismen, isotype switch, affiniteitsmaturatie en de vorming van geheugencellen centraal staan [10](#page=10) [11](#page=11) [9](#page=9). ### 3.1 Van naïeve B-cel tot plasmacel De transformatie van een naïeve rijpe B-cel naar een plasmacel die immunoglobulinen synthetiseert, vindt plaats in secundaire lymfoïde organen zoals milt, MALT en lymfeklieren [9](#page=9). #### 3.1.1 Activatie van een naïeve IgM/IgD B-cel De initiële activatie van een naïeve rijpe B-cel, die IgM en IgD op het oppervlak draagt, is afhankelijk van het type antigeen: * **T-celafhankelijke activatie:** Dit geldt voor proteïnen en vereist interactie met T-helpercellen [9](#page=9). * **T-celonafhankelijke activatie:** Dit geldt voor polysachariden met repetitieve structuren en vereist geen extra T-celstimulus [11](#page=11) [9](#page=9). Tijdens de activatie ondergaat de B-cel fagocytose om antigenen te presenteren aan T-cellen, wat de eerste stap vormt. Vervolgens vindt communicatie plaats met geprimede T-cellen via een immunologische synaps, wat leidt tot verdere rijping van de B-cel. Belangrijke interacties zijn onder andere tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-cel, wat cruciaal is voor isotype switch, en tussen CD80/CD86 op de B-cel en CD28 op de T-cel [9](#page=9). #### 3.1.2 Migratie en verdere rijping Een deel van de door T-cellen geactiveerde B-cellen migreert terug naar het secundaire follikel, waar zij in het kiemcentrum verder rijpen tot geheugen B-cellen en langlevende plasmacellen. Dit proces omvat proliferatie, isotype switch en affiniteitsmaturatie [10](#page=10). * **Kortlevende plasmacellen:** Deze ontstaan zonder doorgang via het kiemcentrum, produceren voornamelijk IgM, en blijven lokaal aanwezig. Ze zijn verantwoordelijk voor de antistoffen van de primaire immuunrespons [10](#page=10) [9](#page=9). #### 3.1.3 Gevolgen van activatie van de naïeve B-cel Na activatie ondergaat de B-cel diverse veranderingen: * Verlengde overleving en proliferatie [10](#page=10). * Verhoogde expressie van MHC klasse II-moleculen, waardoor de B-cel antigeenpresenterende eigenschappen verwerft [10](#page=10). * Verhoogde expressie van CD80/CD86, integrines, CD40 en interleukine-receptoren (voor IL-2, IL-6, IL-21) ter voorbereiding op communicatie met geactiveerde T-cellen [10](#page=10). ### 3.2 Isotype switch De isotype switch, ook wel klasseschakeling genoemd, is een proces waarbij de constante regio van de zware keten van het immunoglobuline wordt veranderd, wat resulteert in de productie van andere isotypes dan IgM en IgD. Dit proces vindt plaats in het kiemcentrum en wordt gemoduleerd door interacties tussen CD40 en CD40L, evenals door specifieke cytokines [10](#page=10): * **IFN$\gamma$** induceert IgG-productie [10](#page=10). * **IL-21 en IL-6** stimuleren IgM-productie (dit is enigszins tegenstrijdig met de eerdere vermelding dat kortlevende plasmacellen IgM produceren zonder kiemcentrumdoorgang; IL-21 en IL-6 lijken hier een rol te spelen in een latere fase of bij specifieke typen B-cellen) [10](#page=10). * **IL-10 en TGF$\beta$** bevorderen IgA-productie [10](#page=10). * **IL-4 en IL-13** leiden tot IgE-productie [10](#page=10). #### 3.2.1 Kenmerken van primaire en secundaire responsen Er is een duidelijk verschil tussen primaire en secundaire immuunresponsen: | Kenmerk | T-cel afhankelijk | T-cel onafhankelijk | Primaire respons | Secundaire respons | | :-------------------------- | :---------------- | :------------------ | :----------------------------------- | :---------------------------------- | | Type antigenen | Vooral eiwitten | Vooral polysachariden | - | - | | T-cel nodig voor: | Ja | Nee | Inductie en modulatie respons | - | | Geheugen B-cel | Ja | Ja | - | - | | Isotype switch | Ja | Nee | Beperkt | Ja | | Verschijnen antilichamen | Week | Dagen | Dagen | - | | Concentratie antilichamen | Laag | Hoog | Laag | Hoog | | Aviditeit antilichamen | Laag | Hoog | Laag | Hoog | | Respons kinderen < 2 jaar | Ja | Nauwelijks | - | - | De primaire immuunrespons wordt gekenmerkt door de initiële binding van antigenen aan IgM en IgD van naïeve B-cellen, gevolgd door een tweede signaal (cognate synaps) voor de plasmacel- en geheugencelreactie. De secundaire respons maakt gebruik van langlevende geheugencellen die IgG, IgA of IgE produceren, en vereist geen cognate synapse meer, waardoor deze sneller verloopt [11](#page=11). ### 3.3 Affiniteitsmaturatie Affiniteitsmaturatie, ook wel somatische hypermutatie genoemd, verhoogt de bindingsaffiniteit van antilichamen voor het antigeen. Dit proces vindt plaats in het kiemcentrum door willekeurige mutaties in de variabele regio's van de immunoglobuline-genen, gevolgd door selectie van B-cellen met een hogere affiniteit [10](#page=10). ### 3.4 Productie van immunoglobulinen door plasmacellen Na isotype switch en affiniteitsmaturatie ontwikkelen B-cellen zich tot langlevende plasmacellen die grote hoeveelheden IgG, IgA of IgE produceren. Sommige van deze cellen migreren naar het beenmerg en blijven daar gedurende jaren immunoglobulinen produceren [10](#page=10). ### 3.5 Terminologie van immunoglobulinen * **Idiotypes:** Specifieke kenmerken van één enkel immunoglobuline, bepaald door de complementaire determinerende regio's (CDR) en framing regio's (FR) [9](#page=9). * **Isotypes:** Genetische merkers die gemeenschappelijk zijn voor een hele diersoort en corresponderen met subklassen van immunoglobulinen (bv. IgG, IgA) [9](#page=9). * **Allotypes:** Genetische merkers die voorkomen op immunoglobulinen van verschillende individuen binnen dezelfde soort (allelen). Voorbeelden zijn Gm-markers voor IgG H-ketens, Am-markers voor IgA H-ketens, en Km-markers voor kappa-lichte ketens [9](#page=9). ### 3.6 Antigeen-antilichaamreactie De interactie tussen antigenen en antilichamen is specifiek: * **Paratoop:** Het deel van het antilichaam dat bindt aan het antigeen [11](#page=11). * **Epitopen:** Specifieke regio's op een antigeen waaraan antilichamen binden. Een antigeen kan meerdere epitopen bevatten (antigeen determinanten, AD) [11](#page=11). * **Polyklonale respons:** Dit verwijst naar de productie van meerdere verschillende antilichamen die binden aan verschillende epitopen op hetzelfde antigeen [11](#page=11). --- # Antigeen-antilichaam interacties Deze sectie behandelt de dynamiek van de interactie tussen antigenen en antilichamen, inclusief de factoren die de bindingssterkte bepalen en het fenomeen van kruisreactiviteit. ### 4.1 Fundamentele concepten van antigeen-antilichaam interactie De interactie tussen antigenen (Ag) en antilichamen (Al) is cruciaal voor het immuunsysteem. Hierbij is het **paratoop** van een antilichaam verantwoordelijk voor de binding aan een **epitoop** op het antigeen. Een antigeen kan bestaan uit een verzameling van meerdere epitopen, ook wel antigene determinanten (AD) genoemd. Een **polyklonaal antwoord** ontstaat wanneer verschillende antilichamen specifieke epitopen op een antigeen herkennen en binden [11](#page=11). ### 4.2 Factoren die bindingssterkte bepalen #### 4.2.1 Affiniteit **Affiniteit** verwijst naar de bindingssterkte tussen één paratoop van een antilichaam en één epitoop van een antigeen. Deze bindingssterkte is afhankelijk van de compatibiliteit van de antigene determinant met het paratoop van het antilichaam. De affiniteit wordt bepaald door de interactie van vier niet-covalente bindingen [12](#page=12). #### 4.2.2 Aviditeit **Aviditeit** is de totale bindingssterkte tussen een antilichaam en een antigeen. Het is de som van de affiniteiten van alle epitoop-paratoop interacties die plaatsvinden tussen één antilichaam en een antigeen. Een antilichaam kan monovalent zijn (één paratoop) of multivalent (meerdere paratopen) [12](#page=12). > **Tip:** Hoewel een hoge affiniteit belangrijk is, speelt ook aviditeit een grote rol in de effectiviteit van de immuunrespons. Een multivalent antilichaam kan met een lagere affiniteit per binding toch een sterke totale binding (hoge aviditeit) tot stand brengen. ### 4.3 Kruisreactiviteit **Kruisreactiviteit** treedt op wanneer een antilichaam dat specifiek is voor een bepaald epitoop, ook bindt aan een ander, structureel vergelijkbaar epitoop op een ander antigeen [12](#page=12). * Een antilichaam gericht tegen epitoop Y kan zowel epitoop Y op antigeen A als op antigeen B herkennen. In dit geval kruisreacteert het antilichaam met antigeen A en B [12](#page=12). * Een antilichaam gericht tegen epitoop X kan epitoop X op antigeen A en zwakker epitoop X’ (met lage affiniteit) op antigeen B herkennen. Dit antilichaam is specifiek voor antigeen A en kruisreacteert beperkt met antigeen B [12](#page=12). * Een antilichaam gericht tegen epitoop Z bindt uitsluitend epitoop Z op antigeen A. Dit antilichaam is specifiek voor antigeen A [12](#page=12). ### 4.4 Hapteen en carrier concept Sommige kleine antigenen, **haptenen**, kunnen op zichzelf geen immuunrespons uitlokken. Echter, wanneer een hapteen gebonden is aan een grotere molecuul, een **carrier** (vaak een eiwit zoals albumine), kan een immuunrespons worden gestimuleerd [12](#page=12). Het principe werkt als volgt [12](#page=12): 1. Een B-cel herkent het hapteen dat gebonden is aan de carrier. 2. De B-cel fagocyteert zowel het hapteen als de carrier. 3. De B-cel presenteert peptiden van de carrier aan T-cellen, die hierdoor geactiveerd worden tegen de carrierpeptiden. 4. De door de carrier geactiveerde T-cel ondersteunt de hapteen-specifieke B-cel. Het is hierbij van belang dat de T-cel specificiteit gericht is tegen de (gewijzigde) carrier of hapteen-carrier conjugaten, en niet noodzakelijkerwijs tegen het hapteen zelf (bijvoorbeeld een medicijn). ### 4.5 Samenvatting van immunoglobulinen Immunoglobulinen (Ig), geproduceerd door B-cellen en plasmacellen, bezitten een specifieke functie afhankelijk van hun structuur. De specificiteit van een Ig wordt bepaald door het Fab-gedeelte (paratoop) terwijl de biologische functie voornamelijk via het Fc-gedeelte verloopt, vaak afhankelijk van Fc-receptoren (FcR). Een grote variabiliteit in antilichamen wordt bereikt door genherschikking, mutatie en junctiediversiteit. Affiniteitsmaturatie, een proces waarbij de affiniteit van antilichamen toeneemt, vindt plaats door middel van (hyper)mutaties [12](#page=12). ### 4.6 Vergelijking van T cel afhankelijke en onafhankelijke antigenen | Kenmerk | T cel afhankelijk | T cel onafhankelijk | | :--------------------------- | :---------------- | :------------------ | | Type antigenen | Vooral eiwitten | Vooral polysachariden | | T cel nodig voor: | | | | - Inductie respons | Ja | Nee | | - Modulatie respons | Ja | Ja | | Geheugen B cel | Ja | Nee | | Isotype switch | Ja | Beperkt | | Verschijnen antilichamen | Week | Dagen | | Concentratie antilichamen | Laag | Hoog | | Aviditeit antilichamen | Laag | Laag | | Respons kinderen <2 jaar | Ja | Nauwelijks | De primaire en secundaire immuunrespons vertonen ook verschillen: de primaire respons vereist vaak een cognate synaps en leidt tot plasmacellen en geheugencellen, terwijl de secundaire respons sneller verloopt omdat langlevende geheugencellen worden aangesproken en geen cognate synaps meer nodig is. Secundaire responsen kunnen ook leiden tot productie van IgG, IgA en IgE [11](#page=11). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Term | Definitie | | Immunoglobuline (Ig) | Glycoproteïne bestaande uit 80-90% polypeptiden en 10-20% koolhydraten, die fungeert als antistof. | | Fab-deel | Het gedeelte van het immunoglobuline dat verantwoordelijk is voor de binding van antigenen en de specificiteit van de reactie. | | Fc-deel | Het constante, kristalliseerbare deel van het immunoglobuline dat verantwoordelijk is voor diverse biologische functies zoals complementbinding en membraanbinding via Fc-receptoren. | | Hinge-regio | Een flexibel, proline-rijk gebied in het immunoglobuline, gelegen tussen de CH1- en CH2-domeinen, dat de beweging van de Fab-armen ten opzichte van het Fc-deel mogelijk maakt. | | Isotype (Klasse) | Een indeling van immunoglobulinen (zoals IgG, IgA, IgM, IgE, IgD) gebaseerd op structurele verschillen in de zware keten (H-keten), die functionele eigenschappen bepalen. | | Subklasse | Verdere onderverdeling van immunoglobulineklassen, zoals de vier subklassen van IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) en de twee subklassen van IgA (IgA1, IgA2), gebaseerd op subtiele variaties in de H-keten. | | Monomeer | Een immunoglobuline dat bestaat uit één enkele eenheid van twee zware en twee lichte ketens, zoals bij IgG, IgE en IgD. | | Polymeer | Een immunoglobuline dat bestaat uit meerdere monomere eenheden die aan elkaar zijn gekoppeld, zoals bij secretoir IgA (dimeer) en IgM (pentameer). | | J-keten (Junctieketen) | Een speciale keten die betrokken is bij de polymerisatie van immunoglobulinen, met name bij secretoir IgA en IgM, en helpt bij de assemblage tot dimeren en pentameren. | | Secretory component | Een eiwit dat geassocieerd is met secretoir IgA, beschermt het tegen proteolytische afbraak in luminale omgevingen en faciliteert transport door epitheelcellen. | | Membraangebonden Ig (mIg) | Immunoglobulinen die vastzitten aan het celmembraan van B-lymfocyten, waar ze fungeren als B-celreceptoren voor antigeenherkenning en celactivatie. | | Gesecreteerd Ig (sIg) | Immunoglobulinen die door cellen worden uitgescheiden in lichaamsvloeistoffen, zoals serum en secreten, en daar hun effectore functies uitoefenen. | | Hypervariabele regio (CDR) | Specifieke segmenten binnen de variabele delen van de zware en lichte ketens van een immunoglobuline, die verantwoordelijk zijn voor de variabiliteit in aminozuursequentie en daarmee de specifieke antigeenbinding (paratoop). | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen waaraan een antistof of B-celreceptor bindt. | | Paratoop | Het specifieke deel van een antistof of B-celreceptor dat bindt aan een epitoop op een antigeen. | | Complementactivatie | Het proces waarbij het complementsysteem, een reeks eiwitten in het bloed, wordt geactiveerd door de binding van immunoglobulinen (met name IgM en IgG) aan pathogenen of immuuncomplexen, wat leidt tot lysis van de cel of opruiming. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden "gemarkeerd" door de binding van antistoffen of complementcomponenten, wat de herkenning en fagocytose door immuuncellen vergemakkelijkt. | | ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity) | Een immuunrespons waarbij antilichamen zich binden aan doelcellen, waarna NK-cellen de doelcellen herkennen via hun Fc-receptoren en deze doden. | | Placenta transfer | Het transport van immunoglobulinen, voornamelijk IgG, van de moeder naar de foetus via de placenta, wat passieve immuniteit aan de pasgeborene verleent. | | Immunoglobulinen (Ig) | Groep eiwitten die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem, ook wel antilichamen genoemd, die specifieke antigenen herkennen en neutraliseren. | | Isotypen | Verschillende klassen van immunoglobulinen (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) die worden onderscheiden door hun zware ketens en verschillende functionele eigenschappen en distributie in het lichaam hebben. | | Dimeer | Een molecuul dat bestaat uit twee identieke eenheden die aan elkaar gekoppeld zijn; secretoir IgA (sIgA) is een dimeer met vier antigeenbindende plaatsen. | | Pentameer | Een molecuul dat bestaat uit vijf identieke eenheden die aan elkaar gekoppeld zijn; IgM is een pentameer met tien antigeenbindende plaatsen en speelt een belangrijke rol in het primaire immuunantwoord. | | Secretory component (Secretoir stukje) | Een glycoproteïne dat wordt gesynthetiseerd door mucosale epitheelcellen en dat zich bindt aan IgA en IgM via de J-keten, waardoor het immunoglobuline wordt beschermd tegen proteolytische afbraak en de transport over epitheliale barrières faciliteert. | | Fab-fractie (Fragment antigen-binding) | Het deel van een immunoglobuline-molecuul dat verantwoordelijk is voor de binding aan een specifiek antigeen; deze fractie bevat de variabele regio's van de lichte en zware ketens. | | Fc-fractie (Fragment crystallizable) | Het constante deel van een immunoglobuline-molecuul dat na proteolytische afsplitsing cristalliseert; deze fractie is verantwoordelijk voor de effectorfuncties van het antilichaam, zoals complementactivatie en binding aan Fc-receptoren op immuuncellen. | | Fc-receptor (FcR) | Receptoren die op het oppervlak van verschillende immuuncellen en somatische cellen voorkomen en die de Fc-fractie van immunoglobulinen kunnen binden, waardoor effectorfuncties zoals fagocytose, ADCC en degranulatie worden gemedieerd. | | ADCMC (Antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit) | Een immuunreactie waarbij cytotoxische immuuncellen, zoals NK-cellen, cellen die bedekt zijn met antilichamen herkennen en doden door middel van degranulatie. | | Transplacentair transport | Het mechanisme waardoor bepaalde moleculen, met name IgG, van de moeder via de placenta naar de foetus worden getransporteerd, wat essentiële passieve immuniteit aan de pasgeborene verleent. | | FcRn (Neonatale Fc Receptor) | Een gespecialiseerde receptor die monomeer IgG bindt en actief transport over epitheliale barrières, zoals de placenta en het endotheel, faciliteert, waardoor de halfwaardetijd van IgG in het lichaam wordt verlengd. | | Membraangebonden immunoglobuline (mIg) | Immunoglobulinen die op het oppervlak van B-lymfocyten voorkomen en fungeren als B-celreceptoren voor antigeenherkenning en daaropvolgende B-celactivatie. | | Gesecreteerd immunoglobuline (sIg) | Immunoglobulinen die door plasmacellen worden uitgescheiden in lichaamsvloeistoffen en op slijmvliezen, en die een belangrijke rol spelen in de humorale immuniteit. | | Allotype | Genetisch bepaalde varianten binnen een Ig-isotype, die subtiele verschillen in de aminozuursequentie van de zware of lichte ketens vertonen en gebruikt kunnen worden voor immunogenetische studies. | | Epitopen | Specifieke sites op een antigeen waaraan een antilichaam (of T-celreceptor) zich bindt. | | Hypervariabele regio's (CDR's) | De meest variabele delen van de Fab-fractie van een immunoglobuline-molecuul die direct betrokken zijn bij de binding aan het antigeen. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat optreedt in B-cellen na antigene stimulatie, waarbij de genen die coderen voor de variabele regio's van antilichamen worden gemuteerd, wat leidt tot een verbeterde affiniteit van het antilichaam voor het antigeen. | | Klonale selectie | Het proces waarbij alleen B-cellen die specifieke B-celreceptoren dragen die passen bij een bepaald antigeen, worden geactiveerd en prolifereren, terwijl andere B-cellen worden onderdrukt. | | Idiotype | Een specifiek kenmerk dat uniek is voor één immunoglobuline, bepaald door de variabele regio's (CDR en FR). Dit onderscheidt elk individueel antilichaam. | | Isotype | Genetische merkers die gemeenschappelijk zijn voor een volledige diersoort en subklassen van immunoglobulinen aanduiden, zoals IgM, IgG, IgA, IgE. | | Naïeve B-cel | Een onrijpe B-cel die nog geen contact heeft gehad met een antigeen en circuleert in secundaire lymfoïde organen, meestal met IgM en IgD op het oppervlak. | | Plasmacel | Een gedifferentieerde B-cel die is gespecialiseerd in de productie en secretie van grote hoeveelheden antistoffen (immunoglobulinen). | | Kiemcentrum | Een gespecialiseerde structuur in secundaire lymfoïde organen waar B-cellen prolifereren, muteren en isotypen schakelen onder invloed van T-cellen. | | Isotypeswitch (Isotype switch) | Het proces waarbij een B-cel de productie van antistoffen verandert van het ene isotoop (bijvoorbeeld IgM) naar een ander isotoop (bijvoorbeeld IgG, IgA of IgE) door herschikking van de zware keten genen. | | Affiniteitsmaturatie (Somatische hypermutatie) | Een proces waarbij B-cellen hun antilichamen verbeteren door puntmutaties in de variabele regio's, wat leidt tot een hogere affiniteit voor het antigeen. | | T-cel afhankelijk | Een immuunrespons waarbij T-helpercellen nodig zijn voor de volledige activatie van B-cellen, typisch voor eiwitantigenen. | | T-cel onafhankelijk | Een immuunrespons die kan plaatsvinden zonder directe hulp van T-cellen, meestal geactiveerd door antigenen met repetitieve structuren zoals polysachariden. | | Immunologische synaps | Een specifiek contactoppervlak tussen een B-cel en een T-cel, cruciaal voor de uitwisseling van signalen die nodig zijn voor B-celactivatie en differentiatie. | | CD40/CD40L interactie | Een cruciale interactie tussen de CD40-receptor op B-cellen en zijn ligand (CD40L) op T-cellen, essentieel voor B-cel proliferatie, overleving en isotype switch. | | Polyklonaal antwoord | Een immuunrespons die wordt gegenereerd door meerdere verschillende B-celklonen, waarbij verschillende antilichamen gericht tegen verschillende epitopen op hetzelfde antigeen worden geproduceerd. | | Antigeen (Ag) | Een molecuul of structuur, bestaande uit een verzameling van antigenen determinant (AD), dat door het immuunsysteem kan worden herkend en een immuunrespons kan uitlokken. | | Antilichaam (Al) | Een eiwit, geproduceerd door B-cellen en plasmacellen, dat specifiek kan binden aan een antigeen determinant (epitoop) op een antigeen. | | Epitoop (Ag determinant) | Een specifiek deel van een antigeen waaraan een antilichaam kan binden; antigenen kunnen uit meerdere epitopen bestaan. | | Affiniteit | De bindingssterkte tussen één enkel paratoop van een antilichaam en één enkel epitoop van een antigeen; deze wordt bepaald door non-covalente interacties. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte tussen een antilichaam en een antigeen, welke het resultaat is van de som van de affiniteiten van alle paratoop-epitoop interacties. | | Monovalentie | Verwijst naar een antilichaam met slechts één bindingsplaats (paratoop) voor een epitoop. | | Multivalentie | Verwijst naar een antilichaam met meerdere bindingsplaatsen (paratopen) voor epitopen, wat de totale bindingssterkte kan vergroten. | | Kruisreactiviteit | Het vermogen van een antilichaam om te binden aan meer dan één antigeen, doordat het epitoop van een ander antigeen gedeeltelijk overeenkomt met het oorspronkelijke epitoop. | | Hapteen | Een klein molecuul dat zelf geen immuunrespons kan uitlokken, maar wel antilichamen kan binden nadat het is gebonden aan een dragermolecuul. | | Carrier (Drager) | Een groter molecuul, vaak een eiwit, waaraan een hapteen gebonden moet zijn om een immuunrespons te kunnen induceren; de dragermolecuul zelf kan ook T-cellen activeren. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van antigenen en antilichamen, dat ontstaat wanneer deze in een optimale verhouding aanwezig zijn. |