Hand-outs - VVE02b - toxicologie.pdf

# De aard en doelen van toxicologie Toxicologie is de wetenschappelijke discipline die zich bezighoudt met de schadelijke effecten van stoffen op levende organismen en het milieu [1](#page=1). ### 1.1 Definitie en kernvragen van toxicologie Toxicologie definieert zichzelf als de wetenschap die onderzoek doet naar de schadelijke effecten op de gezondheid van mens en milieu, veroorzaakt door stoffen in onze voeding en leefomgeving. Het veld probeert antwoorden te vinden op fundamentele vragen zoals [1](#page=1): * Hoe giftig is een stof werkelijk [1](#page=1)? * Zijn voedseladditieven een gevaar voor de gezondheid [1](#page=1)? * Veroorzaken specifieke stoffen zoals dioxinen kanker [1](#page=1)? * Is iets dat chemisch is per definitie gevaarlijk en iets dat natuurlijk is per definitie veilig [1](#page=1)? * Moeten we het consumeren van fruit vermijden vanwege het gebruik van pesticiden [1](#page=1)? ### 1.2 Hoofddoel van toxicologie Het primaire doel van toxicologie is het identificeren van toxines (gifstoffen) en het bepalen van hun toxische dosis. Dit stelt ons in staat om de gezondheids- en milieurisico's van chemische stoffen in te schatten [2](#page=2). ### 1.3 Nevendoelen van toxicologie Naast het hoofddoel heeft toxicologie ook belangrijke neventoelen. Deze omvatten het geven van advies over het meest geschikte tegengif (antidotum) en het aanbevelen van andere therapeutische maatregelen om een geïntoxiceerd persoon of dier te behandelen [2](#page=2). > **Tip:** Onthoud dat de definitie van "giftig" niet absoluut is, maar afhankelijk van de dosis, blootstelling en het organisme [1](#page=1) [2](#page=2). > **Example:** Een toxicoloog zou onderzoeken of de hoeveelheid parabenen in cosmetica schadelijk is voor de menselijke gezondheid door de dosis te vergelijken met bekende toxische niveaus [1](#page=1) [2](#page=2). --- # Factoren die toxiciteit bepalen en effecten van toxische stoffen Om een toxische werking te hebben, moet een chemische stof eerst opgenomen worden in het lichaam en de plaats bereiken waar de toxische werking kan worden uitgeoefend, waarbij het aantal biologische barrières gepasseerd moet worden. De toxiciteit van een stof wordt bepaald door de interactie tussen het menselijk lichaam en de chemische stof, de dosis waarbij een toxisch effect optreedt, en de individuele gevoeligheid van verschillende mensen. Soms kunnen synergetische effecten optreden [4](#page=4). ### 2.1 Factoren die de toxiciteit bepalen #### 2.1.1 Opname, distributie en eliminatie De opname van een stof kan op verschillende manieren plaatsvinden: oraal via het maagdarmstelsel, via de longen voor giftige gassen, rechtstreeks in de bloedbaan (intraveneus), of via de huid, ogen of slijmvliezen. De stof moet vervolgens de plaats bereiken waar de toxische werking kan worden uitgeoefend, wat inhoudt dat er biologische barrières gepasseerd moeten worden [4](#page=4). De interactie tussen het lichaam en de stof kan leiden tot een directe werking op de plaats van inname, of eerst na opname in het lichaam en omzetting in een gifstof. De uitscheiding uit het lichaam kan plaatsvinden via de nieren (urine), maar ook via gal, zweet- en speekselklieren, longen en melk. Als de snelheid van inname groter is dan de snelheid van metabolisme of secretie, kan de stof zich ophopen in lichaamsweefsels en nooit geëlimineerd worden. Dit leidt meestal tot chronische toxiciteit, waarbij effecten pas na langdurige of herhaaldelijke blootstelling optreden [4](#page=4). #### 2.1.2 Dosis en individuele gevoeligheid De dosis waarbij een toxisch effect optreedt, is een cruciale factor in de toxiciteit. Daarnaast speelt de individuele gevoeligheid van verschillende mensen een belangrijke rol [4](#page=4). ### 2.2 Effecten van toxische stoffen De effecten van toxische stoffen kunnen worden ingedeeld naar de aard van de toxische respons, of een stof lokaal of systemisch werkt, en naar het weefsel- of orgaantype dat wordt aangetast [5](#page=5) [6](#page=6). #### 2.2.1 Indeling naar de aard van de toxische respons * **Biochemisch:** Celbeschadiging [5](#page=5). * **Fysiologisch:** Bijvoorbeeld bloeddrukwijzigingen [5](#page=5). * **Mutageen:** Beschadiging van DNA, wat leidt tot erfelijke veranderingen [5](#page=5). * **Carcinogeen:** Kankerverwekkend, waarbij controle over celreplicatie verloren gaat en tumoren worden veroorzaakt [5](#page=5). * **Teratogeen:** Veroorzaakt afwijkingen bij de foetus [5](#page=5). * **Reprotoxisch:** Negatieve effecten op de vruchtbaarheid of schadelijk voor het ongeboren kind [5](#page=5). #### 2.2.2 Indeling naar lokaal versus systemisch effect * **Lokale toxische respons:** Treedt op de plaats van het eerste contact met de stof. Een voorbeeld is het ontstaan van brandwonden op de huid bij uitwendige blootstelling aan sterke zuren [5](#page=5). * **Systemische toxische respons:** De toxische effecten worden geproduceerd in een ander weefsel dan het contactpunt. Een voorbeeld is methanol, dat wordt omgezet in mierenzuur. Dit zuur kan zich ophopen in het lichaam, wat leidt tot een daling van de pH van het bloed (metabole acidose). Dit kan de oogzenuw in het netvlies beschadigen en leiden tot slechtziendheid [5](#page=5). #### 2.2.3 Indeling naar weefsel/orgaantype * **Hepatotoxines:** Toxisch voor de lever [6](#page=6). * **Nefrotoxines:** Toxisch voor de nieren [6](#page=6). * **Neurotoxines:** Werken in op het zenuwstelsel [6](#page=6). * **Enterotoxines:** Actief in het maagdarmkanaal [6](#page=6). * **Dermatoxines:** Werken in op de huid [6](#page=6). * **Genitotoxines:** Tast urinewegen of geslachtsorganen aan [6](#page=6). * **Amnesiatoxines:** Leiden tot geheugenverlies, bijvoorbeeld door overmatig alcoholgebruik [6](#page=6). #### 2.2.4 Accumulatie van toxische stoffen in de voedselpiramide Persistente stoffen hebben een lange biologische halveringstijd en worden langzaam afgebroken. Hierdoor hopen ze zich op in het weefsel van het organisme, met name stoffen met een lipofiel karakter. Deze stoffen worden via de voedselketen doorgegeven aan andere organismen, waardoor de concentraties steeds hoger worden. Organismen aan het einde van de voedselketen, meestal vleeseters, worden dan aan de hoogste doses blootgesteld [6](#page=6). --- # Dosis-responsrelaties en toxicologische normen Dit deel verkent hoe de hoeveelheid van een stof gerelateerd is aan de mate van toxiciteit, inclusief acute en chronische toxiciteit, en de verschillende normen en limieten die worden gehanteerd in voeding en omgevingsveiligheid [7](#page=7). ### 3.1 Dosis-responsrelatie De dosis-responsrelatie beschrijft de relatie tussen de hoeveelheid van een stof (dosis) en het effect dat deze stof veroorzaakt op een organisme (respons). Dit wordt gezien als een glijdende schaal, niet als een zwart-wit situatie, met een minimale effect level. Bij geneesmiddelen kan er een therapeutische (gunstige), toxische (ongunstige) of zelfs dodelijke dosis zijn; een veilige medicinale stof heeft geen overlap tussen de therapeutische en dodelijke dosiscurven [7](#page=7). ### 3.2 Acute toxiciteit Acute toxiciteit betreft de gevolgen op korte termijn na eenmalige toediening van een stof. De maatstaf voor acute toxiciteit is de LD50-waarde [8](#page=8). #### 3.2.1 De LD50-waarde De Letale Dosis 50% (LD50) is de dosis waarbij 50% van de blootgestelde organismen overlijdt. Een lagere LD50-waarde duidt op een hogere toxiciteit. Deze waarde wordt uitgedrukt in microgrammen of milligrammen per kilogram levend weefsel. De LD50 vormt de basis voor veel toxicologische normen [8](#page=8). #### 3.2.2 Bezwaren tegen de LD50-test De LD50-test kent diverse bezwaren: 1. **Geen bruikbare waarde op zich:** De dodelijke dosis varieert sterk per individu, afhankelijk van de lichamelijke conditie en medische aandoeningen. Het is mogelijk om meer dan de LD50-dosis te overleven of minder dan de LD50-dosis te sterven. Meer specifieke criteria zijn de LDlo (Lethal Dose Low), de laagst gekende dosis met een dodelijke afloop, en de LD100 (Lethal Dose 100%), de dosis waarbij 100% sterft [9](#page=9). 2. **Gebaseerd op dierproeven:** Er zijn grote gevoeligheidsverschillen tussen soorten, waardoor de LD50-dosis altijd met vermelding van het testorganisme moet worden gegeven. Dit biedt geen garantie dat de cijfers voor dieren ook voor mensen gelden. Vaak wordt een veiligheidsfactor van 10 ingebouwd bij normstelling, hoewel mensen soms minder gevoelig zijn [9](#page=9). > **Voorbeeld:** Theobromine in chocolade is voor mensen relatief veilig (ongeveer 46,7 kg chocolade nodig om dodelijke dosis te bereiken), maar gevaarlijk voor kleine honden (ongeveer 1 kg chocolade kan al fataal zijn) [9](#page=9). 3. **Verschil in toedieningswijze:** De LD50 kan variëren afhankelijk van hoe de stof wordt toegediend (oraal, inademing, huid, injectie) [10](#page=10). 4. **Weinig informatie over niet-letale effecten:** De dodelijke dosis zegt weinig over de concentratie waarbij toxische effecten beginnen te manifesteren. Sommige chemicaliën hebben een hoge letale dosis, maar al bij een veel lagere dosis toxische effecten [10](#page=10). 5. **Ethisch bezwaar:** Er zijn ethische bezwaren tegen dierproeven met dodelijke afloop. Tegenwoordig wordt daarom zoveel mogelijk ingezet op in vitro onderzoek met celculturen en weefselfragmenten [10](#page=10). #### 3.2.3 Voorbeelden van acute toxiciteit Het is mogelijk om eerder te sterven aan watervergiftiging dan aan cafeïnevergiftiging, afhankelijk van factoren zoals het drinken op een lege maag en de persoonlijke drinkgeschiedenis [10](#page=10). ### 3.3 Chronische toxiciteit Chronische toxiciteit bestudeert de effecten van langdurige blootstelling aan een stof, ook bij herhaalde blootstelling gedurende beperkte tijd. Stoffen kunnen carcinogeen, mutageen of reprotoxisch zijn. De maatstaf hiervoor is de NOAEL-waarde [11](#page=11) [8](#page=8). #### 3.3.1 De NOAEL-waarde De No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) is de dosis (in milligram per kilogram lichaamsgewicht per dag) waarbij geen nadelige effecten worden vastgesteld. Deze waarde vormt de basis voor normen die gelden voor voeding. Het laagste niveau waarbij wel een effect wordt waargenomen, is de LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level) [11](#page=11). ### 3.4 Toxicologische normen in voeding Verschillende normen worden gehanteerd om de veiligheid van stoffen in voeding te waarborgen. #### 3.4.1 Aanvaardbare dagelijkse dosis (ADI) De Aanvaardbare Dagelijkse Dosis (ADI) is de maximale hoeveelheid van een stof die levenslang en dagelijks kan worden ingenomen zonder nadelige gevolgen voor de gezondheid. Deze wordt uitgedrukt in milligrammen (of microgrammen) per kilogram lichaamsgewicht per dag. De ADI geldt voor zowel bewust toegevoegde stoffen als contaminanten. Stoffen die kankerverwekkend zijn, krijgen geen ADI, omdat ze niet in voeding zouden mogen voorkomen [12](#page=12). De ADI wordt bepaald op basis van de NOAEL met een veiligheidsfactor van 1/100 (een factor van 1/10 voor mogelijke verschillen tussen dieren en mensen, en een factor van 1/10 voor gevoeligheid tussen mensen, met name voor kwetsbare groepen zoals kinderen, ouderen, zieken of zwangere vrouwen (YOPI - Young, Old, Pregnant, Immunocompromised) [12](#page=12). De berekening is dosis-afhankelijk van het lichaamsgewicht; een kind weegt minder dan een volwassene, dus de toegestane hoeveelheid per dag is lager [12](#page=12). #### 3.4.2 Maximale Residu Limiet (MRL) De Maximale Residu Limiet (MRL) is een productnorm die het wettelijk toegestane maximale restgehalte van een stof in of op levensmiddelen aangeeft. Deze norm wordt vastgesteld per specifieke stof-levensmiddelcombinatie. De MRL dient ter controle op misbruik van gewasbeschermingsmiddelen, biociden en diergeneesmiddelen. Het doel is dat zelfs bij het eten van grote hoeveelheden producten, de ADI van de consument niet wordt overschreden [12](#page=12). #### 3.4.3 Generally Recognized As Safe (GRAS) GRAS staat voor "Algemeen erkend als veilig" en is een term die door de Amerikaanse FDA wordt gebruikt. Het geeft aan dat een voedingsadditief door experts als veilig is bevonden voor gebruik in voeding, waardoor het is vrijgesteld van premarket review en goedkeuring door de FDA onder de voorwaarden van het beoogde gebruik. Dit principe sluit aan bij vertrouwelijkheid en heeft geen officiële waarde in Europa [13](#page=13). #### 3.4.4 Quantum Satis (QS) Quantum Satis is een Latijnse term die "zoveel als nodig is" betekent. Dit wordt gebruikt in de Europese levensmiddelenregelgeving voor additieven die niet schadelijk zijn voor de menselijke gezondheid. Het betekent dat een additief in de benodigde hoeveelheid mag worden toegevoegd om het gewenste resultaat te bereiken, maar niet meer, om consumenten te beschermen tegen buitensporige en onnodige toevoegingen [13](#page=13). ### 3.5 Normen voor kinderen Zeer jonge kinderen zijn bijzonder gevoelig voor vreemde stoffen. Hun metabolisme (enzymen voor detoxicatiereacties) en uitscheidingsorganen zijn nog niet volledig ontwikkeld. Ook hebben ze nog lage gehalten aan eiwitten die vreemde stoffen binden in het bloed, en fysiologische barrières zoals de bloed-hersenbarrière zijn nog onvoldoende ontwikkeld. Hierdoor bestaan er specifieke wettelijke normen voor de voeding van baby's en peuters [14](#page=14). > **Voorbeeld:** Nitraat en nitriet. Baby's jonger dan 6 maanden hebben een lage maagzuurproductie, waardoor ze meer nitraat omzetten in nitriet. Nitriet bindt bij baby's beter aan eiwitten voor zuurstoftransport, wat kan leiden tot zuurstoftekort ("blauwe babysyndroom"). Daarom zijn geen additieven toegestaan in producten voor kinderen beneden 12 weken, en is het belangrijk om nitraatarm water te gebruiken voor flesvoeding [14](#page=14). ### 3.6 Wettelijke criteria met betrekking tot verontreinigingen Er bestaan wettelijke criteria en normen voor verontreinigingen in voeding en leefomgeving, waarvoor specifieke documentatie geraadpleegd kan worden [14](#page=14). ### 3.7 Accumulatie van toxische stoffen in de voedselpiramide Sommige toxische stoffen, zoals het insecticide DDT, worden langzaam gemetaboliseerd en hebben een lange biologische halveringstijd (geschat op 8 jaar). Deze stoffen kunnen zich ophopen in organismen, wat leidt tot biomagnificatie in de voedselketen [7](#page=7). De Bioconcentratiefactor (BCF) meet de mate waarin een stof in een organisme wordt geaccumuleerd [7](#page=7). > **Voorbeeld:** DDT concentreert zich van zoöplankton naar vissen, en vervolgens naar visarenden. Een beginconcentratie van 0,04 ppm kan leiden tot 1 ppm in vissen en wel 25 ppm in visarenden, wat een verrijking van 625 maal betekent. Hoge concentraties kunnen dodelijk zijn voor deze vogels, vooral als zij vermageren en opgeslagen vet, waarin DDT oplosbaar is, wordt verbruikt [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Toxicologie | De wetenschap die onderzoek doet naar de schadelijke effecten op de gezondheid van mens en milieu van stoffen in onze voeding en in de leefomgeving. | | Toxine | Een gifstof of schadelijke substantie die schadelijke effecten kan veroorzaken op levende organismen. | | Antidotum | Een tegengif dat wordt gebruikt om de effecten van een toxine of vergiftiging op te heffen of te verminderen. | | Metabolisme | Het geheel van chemische processen die plaatsvinden in een levend organisme om leven in stand te houden, inclusief de omzetting van stoffen in het lichaam. | | Secretie | Het proces waarbij cellen of klieren stoffen afscheiden uit het lichaam, bijvoorbeeld via urine, zweet of gal. | | Synergetische effecten | Een effect dat optreedt wanneer de gecombineerde werking van twee of meer stoffen groter is dan de som van hun individuele effecten. | | Biochemische toxiciteit | Schadelijke effecten die zich manifesteren op het niveau van moleculen en cellulaire processen, zoals celbeschadiging. | | Fysiologische toxiciteit | Schadelijke effecten die de normale lichaamsfuncties beïnvloeden, zoals veranderingen in bloeddruk of ademhaling. | | Mutageen | Een stof die DNA kan beschadigen en daardoor erfelijke veranderingen kan veroorzaken. | | Carcinogeen | Een stof die kanker kan veroorzaken door ongecontroleerde celdeling en tumorgroei te stimuleren. | | Teratogeen | Een stof die afwijkingen kan veroorzaken bij een zich ontwikkelende foetus. | | Reprotoxisch | Een stof die negatieve effecten heeft op de vruchtbaarheid van een individu of schadelijk is voor een ongeboren kind. | | Lokale toxische respons | Een schadelijk effect dat optreedt op de plaats van direct contact met een toxische stof. | | Systemische toxische respons | Een schadelijk effect dat optreedt in een ander deel van het lichaam dan het punt van eerste contact met de toxische stof. | | Hepatotoxines | Stoffen die specifiek toxisch zijn voor de lever. | | Nefrotoxines | Stoffen die specifiek toxisch zijn voor de nieren. | | Neurotoxines | Stoffen die een schadelijk effect hebben op het zenuwstelsel. | | Voedselpiramide | Een hiërarchische weergave van de voedselketen, waarbij organismen aan het einde de hoogste concentraties van geaccumuleerde stoffen kunnen bevatten. | | Bioconcentratiefactor (BCF) | Een maat die aangeeft in welke mate een stof zich ophoopt in een organisme uit de omgeving, zoals water. | | Lipofiel | Een stof die goed oplost in vetten of vetachtige substanties, wat accumulatie in lichaamsweefsels kan bevorderen. | | Dosis-responsrelatie | De relatie tussen de hoeveelheid (dosis) van een blootgestelde stof en de ernst van het daaruit voortvloeiende effect. | | Acute toxiciteit | De schadelijke effecten die optreden op korte termijn na een enkele blootstelling aan een stof. | | LD50 (Letale Dosis 50%) | De dosis van een stof die naar verwachting 50% van een onderzochte populatie organismen zal doden. | | Chronische toxiciteit | De schadelijke effecten die optreden als gevolg van langdurige of herhaalde blootstelling aan een stof. | | NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) | Het hoogste niveau van blootstelling aan een stof waarbij geen nadelige effecten worden waargenomen. | | LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level) | Het laagste niveau van blootstelling aan een stof waarbij een nadelig effect wordt waargenomen. | | Aanvaardbare Dagelijkse Dosis (ADI) | De maximale hoeveelheid van een stof die iemand levenslang dagelijks kan innemen zonder risico voor de gezondheid. | | Maximale Residu Limiet (MRL) | Het wettelijk toegestane maximale gehalte van een stof dat achterblijft in of op een levensmiddel. | | GRAS (Generally Recognized As Safe) | Een status toegekend aan substanties die door gekwalificeerde experts als veilig worden beschouwd voor beoogd gebruik in voeding, voornamelijk in de VS. | | Quantum Satis (QS) | Een Latijnse term die aangeeft dat een levensmiddelenadditief mag worden gebruikt in de hoeveelheid die nodig is om het gewenste effect te bereiken, zonder excessen. |