Bloedstolling K. Devreese

# Normale hemostase en de stollingscascade ## 1. Hemostase: een overzicht Hemostase is het proces dat bloedingen stopt na een vaatbeschadiging en bestaat uit primaire hemostase (trombocyteninteractie) en secundaire hemostase (stollingscascade). Dit wordt gevolgd door mechanismen van antistolling en fibrinolyse om de bloedvatdoorgankelijkheid te handhaven [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.1 Primaire hemostase: de rol van trombocyten Primaire hemostase begint met vasoconstrictie om de bloedstroom te verminderen na endotheelletsel. Vervolgens interageren trombocyten met het beschadigde endotheel, wat leidt tot de vorming van een primaire hemostatische plug [2](#page=2). #### 1.1.1 Trombocyten en hun interactie Trombocyten bevatten granules en diverse receptoren, waaronder glycoproteïnen zoals GPIIbIIIa, GPIb en GP VI, evenals receptoren voor collageen en ADP. Bij endotheelbeschadiging hechten trombocyten zich aan het blootgestelde collageen, geholpen door von Willebrand factor (VWF), en ondergaan ze activatie. Deze activatie leidt tot de afscheiding van stoffen uit de granules en aggregatie van trombocyten. De primaire plug is echter fragiel en kan uiteenvallen [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.1.2 Von Willebrand Factor (VWF) VWF speelt een cruciale rol in primaire hemostase door te binden aan collageen en de adhesie van trombocyten via de GPIb-receptor te faciliteren. VWF draagt ook bij aan de aggregatie van trombocyten en is betrokken bij de vorming van de primaire trombus. Daarnaast speelt VWF een rol in de secundaire hemostase door factor VIII (FVIII) te binden en te stabiliseren in de circulatie; een tekort aan VWF leidt dus tot een secundaire FVIII-deficiëntie [5](#page=5). ### 1.2 Secundaire hemostase: de stollingscascade Secundaire hemostase omvat de vorming van onoplosbare fibrinedraden, wat resulteert in een stabiele hemostatische plug. Dit proces wordt gedreven door de stollingsfactoren, die in een cascade met elkaar interageren en de primaire trombocytenplug versterken [3](#page=3). #### 1.2.1 Stollingsfactoren De stollingsfactoren zijn een reeks plasma-eiwitten die, wanneer geactiveerd, een kettingreactie teweegbrengen. Enkele belangrijke stollingsfactoren zijn [5](#page=5) [6](#page=6): * Fibrinogeen (F I) [5](#page=5) [6](#page=6). * Protrombine (F II) [5](#page=5) [6](#page=6). * Labiele factor (FV) [5](#page=5) [6](#page=6). * Proconvertine (F VII) [5](#page=5) [6](#page=6). * Anti-hemofiliefactor (F VIII) [5](#page=5) [6](#page=6). * Christmas factor (F IX) [5](#page=5) [6](#page=6). * Stuart-Prower factor (F X) [5](#page=5) [6](#page=6). * Plasma tromboplastine antecedent (F XI) [5](#page=5) [6](#page=6). * Hageman factor (F XII) [5](#page=5) [6](#page=6). * Fibrine stabiliserende factor (F XIII) [5](#page=5) [6](#page=6). * Prekallikreïne (Fletcher factor) [5](#page=5) [6](#page=6). * Hoog moleculair gewicht kininogeen (HMWK, Fitzgerald factor) [5](#page=5) [6](#page=6). #### 1.2.2 De stollingscascade: intrinsiek, extrinsiek en gemeenschappelijk traject De stollingscascade kan worden onderverdeeld in een intrinsiek, extrinsiek en gemeenschappelijk traject [6](#page=6) [7](#page=7). * **Extrinsiek traject:** Wordt geactiveerd door de vrijstelling van weefseltromboplastine (TF) na weefselbeschadiging, wat interageert met FVIIa [6](#page=6) [7](#page=7). * **Intrinsiek traject:** Wordt geactiveerd door contactactivatie met een negatief geladen oppervlak, met een rol voor FXII, FXI, FIX en FVIII. Vrijstelling van DNA, RNA en polyfosfaten na weefselschade kan ook het intrinsieke systeem triggeren, waarbij FXII FXI activeert [6](#page=6) [7](#page=7). * **Gemeenschappelijk traject:** Beide trajecten leiden tot de activering van FXa en FVa, die samen met calciumionen (Ca++) en fosfolipiden (PL) het protrombinasecomplex vormen, wat de omzetting van protrombine (FII) naar trombine (FIIa) katalyseert. Trombine speelt een centrale rol door fibrinogeen (FI) om te zetten in fibrine, dat vervolgens door F XIIIa wordt gestabiliseerd tot een onoplosbaar fibrinenetwerk [55](#page=55) [6](#page=6) [7](#page=7). > **Tip:** De stollingsfactoren worden vaak aangeduid met Romeinse cijfers. Veel factoren zijn enzymen (proteasen) die andere factoren activeren. > **Voorbeeld:** De interactie van FXa en FVa op een fosfolipidenmembraan (PL) in aanwezigheid van calcium (Ca++) is essentieel voor de omzetting van protrombine naar trombine. ### 1.3 Antistolling en fibrinolyse Na de vorming van de clot zijn er fysiologische mechanismen om overmatige stolling te voorkomen en de bloedvatdoorgankelijkheid te herstellen. #### 1.3.1 Antistolling Antistollingsmechanismen omvatten onder andere het trombomoduline-proteïne C systeem en antitrombine. Deze systemen remmen de stollingsfactoren en voorkomen de vorming van ongewenste bloedklonters [3](#page=3). #### 1.3.2 Fibrinolyse Fibrinolyse is het proces van afbraak van een bloedstolsel nadat de schade aan het bloedvat is hersteld [8](#page=8). * **Plasminogeen:** Circuleert in het plasma en wordt opgenomen in de klonter [9](#page=9). * **Weefselplasminogeenactivator (t-PA):** Wordt geproduceerd door endotheelcellen en zet plasminogeen om in plasmine. Het heeft een korte halfwaardetijd en wordt geïnhibeerd door plasminogeen activator inhibitor (PAI-1) [9](#page=9). * **Plasmine:** Een proteolytisch enzym dat fibrine afbreekt. Vrij plasmine wordt geïnhibeerd door alfa2-antiplasmine [9](#page=9). Splitsingsproducten van fibrine, zoals D-dimeren, zijn een maat voor fibrineafbraak en worden gebruikt in diagnostische testen [9](#page=9). > **Tip:** De balans tussen stolling en fibrinolyse is cruciaal voor het behoud van cardiovasculaire gezondheid. Verstoringen in deze balans kunnen leiden tot trombose of bloedingen. ### 1.4 Antifosfolipiden syndroom (APS) en diagnostiek Antifosfolipiden antistoffen (APA) omvatten Lupus anticoagulant (LAC), anticardiolipine antistoffen (aCL), en anti-β2-glycoproteïne I antistoffen (aβ2GPI). Deze antistoffen kunnen leiden tot een verlenging van fosfolipiden-afhankelijke stollingstesten in vitro, maar paradoxaal genoeg verhogen ze in vivo het risico op trombose. De diagnose APS vereist persistente positieve metingen van ten minste één van deze antistoffen gedurende meer dan 12 weken, in combinatie met ten minste één klinisch criterium voor trombose of zwangerschapscomplicaties [53](#page=53) [54](#page=54) [55](#page=55). #### 1.4.1 Testen voor trombofilie Richtlijnen voor laboratoriumdiagnostiek van trombofilie benadrukken het belang van bloedafname buiten de acute tromboseperiode en zonder antistollingsmedicatie (VKA, DOAC). Deficiënties van antitrombine (AT), proteïne C (PC), en proteïne S (PS), evenals verhoogde FVIII-niveaus, dienen herhaald te worden. De aanwezigheid van FV Leiden en protrombine genmutaties wordt onderzocht met DNA-onderzoek, en APC-resistentie kan genetisch worden bevestigd. Antifosfolipiden antistoffen worden herhaald na meer dan 12 weken [56](#page=56). > **Tip:** Screening op trombofilie is gericht op het identificeren van individuen met een verhoogd risico op vermijdbare aandoeningen, en moet selectief zijn in plaats van een algemene populatie screening [56](#page=56). ### 1.5 Behandeling van trombose Behandeling van trombose kan antistollingen omvatten, zoals heparines, vitamine K antagonisten en directe orale anticoagulantia (DOACs). Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) is een mogelijke complicatie van heparinetherapie. Trombolytica worden gebruikt om bestaande clots op te lossen [58](#page=58). --- # Afwijkingen in de bloedstolling: bloedingsdiathesen Dit deel van de tekst concentreert zich op diverse bloedingsaandoeningen, met name primaire hemostase stoornissen zoals trombopenie en trombopathieën, en secundaire hemostase stoornissen zoals hemofilie en de ziekte van Von Willebrand. Diagnostische benaderingen en klinische presentaties worden besproken. ### 2.1 Algemeen kader bloedingsdiathesen Bloedingsdiathesen kunnen worden onderverdeeld op basis van de defecte component in de hemostase: primaire hemostase stoornissen en secundaire hemostase stoornissen [10](#page=10). #### 2.1.1 Primaire hemostase stoornissen Deze stoornissen betreffen problemen met de trombocyten of de vaatwand [10](#page=10). ##### 2.1.1.1 Trombocytenafwijkingen Dit omvat zowel een tekort aan trombocyten (trombopenie) als slecht functionerende trombocyten (trombopathieën) [10](#page=10). * **Klinische presentatie:** Petechiën, slijmvliesbloedingen, bloedingen uit oppervlakkige wonden. Epistaxis, purpura, menorragieën zijn ook veelvoorkomend. Bloedingen zijn vaak profuus en langdurig, met onmiddellijke bloedingen uit oppervlakkige sneden. Spontane blauwe vlekken en hematomen kunnen optreden [24](#page=24) [35](#page=35). * **Anamnese en medicatie:** Belangrijk is de medicatie-anamnese, met name het gebruik van trombocytenaggregatieremmers (zoals aspirine, NSAID's, clopidogrel) [22](#page=22). * **Diagnostische benaderingen:** * **Laboratoriumonderzoek:** * **Aantal trombocyten:** Een basistest is de celtelling van trombocyten in perifeer bloed. De referentiewaarde voor het aantal trombocyten is 150-400 x 10⁹/L. De MPV (Mean Platelet Volume) ligt normaal tussen 5.5-11 fl. Afwijkingen zoals giant platelets, grey platelets en aggregaten kunnen worden waargenomen [26](#page=26) [28](#page=28). * **Pseudotrombopenie:** Dit is een in vitro fenomeen waarbij auto-antilichamen reageren met cryptoantigenen op de plaatjes onder invloed van EDTA. De incidentie varieert van 0.07-0.20% in de algemene populatie tot 0.1-2.0% bij gehospitaliseerde patiënten. Diagnostiek kan door telling op een citraattube [29](#page=29). * **Screening trombocytenfunctie:** * **PFA-200 (Platelet Function Analyzer):** Meet de sluitingstijd van volbloed na activatie met collageen/epinefrine of collageen/ADP. De referentiewaarden zijn 82-150 sec (Collageen/epinefrine) en 62-100 sec (Collageen/ADP). Een verlengde sluitingstijd duidt op een gestoorde trombocytenfunctie. De PFA-200 is sterk bepaald door de Von Willebrand Factor (VWF) en heeft een hoge sensitiviteit voor de ziekte van Von Willebrand en een goede gevoeligheid voor ernstige trombopathieën zoals trombasthenie van Glanzmann en de ziekte van Bernard-Soulier. Beperkte gevoeligheid is er voor stoornissen zoals Storage Pool Disease. De test is niet interpreteerbaar bij een trombocytenaantal < 80.000/µl of een hematocriet < 35% [31](#page=31) [32](#page=32). * **Lichttransmissie aggregometrie (LTA):** Meet de vorming van aggregaten in plaatjesrijk plasma na toevoeging van activatoren zoals ADP, collageen, ristocetine, arachidonzuur, epinefrine, of tromboxaan-analogen [33](#page=33). * **Specifieke trombocytenafwijkingen:** * **Trombopenie:** Kan ontstaan door verhoogde afbraak (bv. Idiopathische Thrombocytopenische Purpura - ITP), abnormale distributie (bv. splenomegalie) of gedaalde aanmaak (toxisch, beenmergaandoeningen). Beenmergonderzoek kan nodig zijn om de aanmaak van megakaryocyten te beoordelen [36](#page=36). * **Trombopathieën (gestoorde trombocytenfunctie):** * **Erfelijke kwalitatieve afwijkingen:** Ziekte van Bernard-Soulier (defect in GPIb receptor voor VWF) Trombasthenie van Glanzmann (defect in GPIIbIIIa receptor voor fibrinogeen) en Storage Pool Disease (defect in granules). Deze worden gekenmerkt door een gestoorde adhesie en aggregatie van trombocyten [35](#page=35) [38](#page=38) [39](#page=39). * **Verworven kwalitatieve/kwantitatieve aandoeningen:** Uremie, hepatitis, myeloproliferatieve aandoeningen, en medicatie (zoals aspirine en corticosteroïden) [37](#page=37). * **Ziekte van Von Willebrand (VWD):** Wordt als een primaire hemostase stoornis beschouwd, omdat VWF cruciaal is voor de trombocytenadhesie. Zie sectie 2.1.3.1 . ##### 2.1.1.2 Vasculaire defecten Afwijkingen in de vaatwand zelf kunnen leiden tot bloedingsneiging, hoewel dit minder frequent wordt besproken in dit document. #### 2.1.2 Secundaire hemostase stoornissen Deze stoornissen betreffen defecten in de plasmatische stolling, voornamelijk door een tekort aan stollingsfactoren [10](#page=10). * **Klinische presentatie:** Diepe hemorrhagieën en ecchymosen zijn kenmerkend. Bloedingen in spieren en gewrichten (hemarthrosen) komen frequent voor. G.I. bloedingen zijn ook mogelijk. De bloedingen zijn vaak uitgesteld na een incident [24](#page=24). * **Diagnostische benaderingen:** * **Laboratoriumonderzoek:** * **Routine stollingstesten:** * **aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd):** Onderzoekt de intrinsieke en gemeenschappelijke route van de stolling, met uitzondering van FVII en FXIII. Een normale waarde is afhankelijk van het reagens, bv. < 38 seconden. Een verlengde aPTT kan duiden op deficiënties van F XII, XI, IX, VIII, en de gemeenschappelijke factoren (X, V, II, I). Het wordt gebruikt voor het opsporen van verworven en congenitale factordeficiënties (<30%) en voor het monitoren van heparinetherapie . * **PT (protrombinetijd):** Onderzoekt de extrinsieke route van de stolling, inclusief FII, V, VII, en X. Een normale waarde is ongeveer 13 seconden. De PT wordt gebruikt voor het monitoren van vitamine K-antagonisten therapie en wordt uitgedrukt in % en INR (International Normalized Ratio). De INR is gestandaardiseerd: INR = (PT patiënt / PT normale populatie)^ISI, waarbij ISI de International Sensitivity Index is . * **Fibrinogeen:** Een essentiële component van de stolling, laag fibrinogeen kan leiden tot verlengde PT en aPTT . * **Stollingsfactordosages:** Specifieke metingen van de activiteit van individuele stollingsfactoren [26](#page=26). * **Specifieke stollingsfactordeficiënties:** * **Hemofilie A en B:** Dit zijn genetische, X-gebonden defecten in de aanmaak van respectievelijk factor VIII en factor IX. Hemofilie A komt voor bij 85% en hemofilie B bij 15% van de patiënten. De incidentie is ongeveer 1 op 10.000 nieuwgeboren jongens, waarbij ongeveer 30% de novo mutaties zijn . * **Kliniek:** Verhoogde bloedingsneiging, met name gewrichtsbloedingen (hemarthrosen), intracraniële bloedingen, intramusculaire bloedingen, hematurie, GI- en oropharyngeale bloedingen, en bloedingen na tandextracties of operaties. De ernst van de bloedingen correleert met de resterende factoractiviteit . * **Diagnose:** Screening gebeurt via verlengde aPTT (niet altijd bij milde hemofilie). Definitieve diagnose via dosering van factor VIII en IX . * **Behandeling:** Toediening van de ontbrekende stollingsfactor (factor VIII voor hemofilie A, factor IX voor hemofilie B). Dit kan profylactisch of on demand. Er zijn zowel plasma-afgeleide als recombinante factoren beschikbaar, alsook "long-acting" formuleringen. Een complicatie is de ontwikkeling van FVIII-inhibitoren bij ongeveer 30% van de hemofilie A-patiënten . * **Ziekte van Von Willebrand (VWD):** Hoewel primair een probleem van de primaire hemostase (trombocytenadhesie), beïnvloedt VWF ook factor VIII, waardoor het ook aspecten van secundaire hemostase raakt. Zie sectie 2.1.3.1 . * **Andere factordeficiënties:** Dit zijn vaak autosomaal recessief overervende aandoeningen zoals deficiënties van FII, FV, FVII, FX, fibrinogeen, FXI, en FXIII. Deze worden ook wel "Rare Bleeding Disorders" (RBDs) genoemd. De klinische ernst varieert van asymptomatisch tot ernstige bloedingen (Grade III) . #### 2.1.3 Combinaties en overlappende stoornissen ##### 2.1.3.1 Ziekte van Von Willebrand (VWD) VWD is de meest voorkomende erfelijke bloedingsneiging. De prevalentie is ongeveer 1 op 1000, met ernstige gevallen bij 1 op 10.000. Het is een genetische afwijking in de aanmaak van Von Willebrandfactor (VWF), meestal autosomaal dominant overervend . * **Functie van VWF:** VWF is essentieel voor de adhesie van trombocyten aan beschadigd vaatwandcollageen, met name bij hoge shear rates. Tevens is VWF een dragerproteïne voor factor VIII, waardoor een deficiëntie in VWF ook leidt tot een secundair tekort aan factor VIII [30](#page=30) [32](#page=32) . * **Symptomen:** Snel blauwe plekken, neus- en tandvleesbloedingen, overvloedige menstruatie en postpartum bloedingen, verlengde bloeding na wondjes of ingrepen. Bij ernstige vormen kunnen maag-, darm-, spier- en gewrichtsbloedingen optreden . * **Verschillen met hemofilie:** VWD veroorzaakt eerder mucocutane bloedingen, terwijl hemofilie meer typisch diepe bloedingen in gewrichten en spieren veroorzaakt. VWD komt ook bij vrouwen voor . * **Laboratoriumtesten:** VWF-antigeen en VWF-activiteit, FVIII-dosering. PFA-testen kunnen verlengd zijn . * **Classificatie:** * **Type 1:** Kwantitatief tekort, partieel of volledig, met 60-80% van de gevallen. VWF:Ag en VWF:Act zijn verlaagd . * **Type 2:** Kwalitatief defect, met 7-30% van de gevallen . * **Type 2A:** Defectieve multimeer synthese of verhoogde multimeer afbraak. Abnormale multimeren (geen HMW) . * **Type 2B:** Verhoogde binding met trombocyten (GPIb). Abnormale multimeren (geen HMW) . * **Type 2M:** Defectieve adhesie aan trombocyten of collageen, behoud van multimeren. Normale multimeren . * **Type 2N:** Verminderde binding met FVIII. Normale multimeren . * **Type 3:** Compleet afwezige VWF. Zeer zeldzaam, afwezig VWF:Ag en VWF:Act . * **Behandeling:** * **DDAVP (1-deamino-8-D-arginine vasopressine):** Kan tijdelijk VWF en FVIII verhogen, vooral werkzaam bij type 1 VWD. Een testdosis is aanbevolen . * **FVIII-VWF concentraat (bv. Haemate P):** Uit humaan plasma . * **Exacyl (tranexaminezuur):** Antifibrinolyticum . * **Gepaste anticonceptie:** Bij menorragieën . * **Opmerking:** In stresstoestanden (zwangerschap, chirurgie) stijgt de VWF spontaan bij type I. De hoeveelheid VWF is afhankelijk van de ABO bloedgroep . #### 2.1.4 Verworven bloedingsdiathesen Dit zijn bloedingsaandoeningen die niet erfelijk zijn. * **Verworven hemofilie A:** Auto-antilichamen tegen factor VIII, wat leidt tot een sterk verlengde aPTT en een sterk gedaalde FVIII. Komt voornamelijk voor bij oudere patiënten (>60 jaar) en zwangere vrouwen . * **Behandeling:** Controle van de bloeding met bv. rFVII (rekombinant FVII), eliminatie van de inhibitor via immunosuppressieve therapie (prednison, cyclofosfamide, rituximab), en FVIII-mimetica zoals emicizumab . * **Leverlijden:** Verminderde aanmaak van stollingsfactoren (FII, VII, IX, X, FV, FXI, FXII, fibrinogeen, FXIII, FVIII) . * **Vitamine K-deficiëntie:** Veroorzaakt door VKA-therapie, malabsorptie, of intestinale flora stoornissen. Beïnvloedt FII, VII, IX en FX . * **Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC):** Een complex syndroom gekenmerkt door activatie van de stolling, reactieve fibrinolyse, consumptie van stollingsfactoren en fibrinogeen, en vorming van microtrombi. Dit leidt tot een paradoxale bloedingsneiging. Kenmerkend is een verlengde aPTT en PT, gedaald fibrinogeen, verhoogde D-dimeren en trombopenie. Oorzaken zijn o.a. sepsis, obstetrische complicaties, en trauma . ### 2.2 Diagnostische benadering van een patiënt met bloedingsneiging De diagnostiek begint met een gerichte anamnese en klinisch onderzoek, gevolgd door gericht laboratoriumonderzoek [10](#page=10) [21](#page=21). #### 2.2.1 Anamnese en klinisch onderzoek * **Familiale en persoonlijke anamnese:** Cruciaal voor het opsporen van congenitale aandoeningen (ook nieuwe mutaties!), het patroon van bloedingen (meerdere plaatsen, operaties, leeftijd eerste bloeding), de ernst (transfusienood), en onderliggend lijden. Geslachtsgebonden voorkomen kan wijzen op X-gebonden aandoeningen zoals hemofilie [22](#page=22). * **Medicatie:** Inventarisatie van gebruik van trombocytenaggregatieremmers en anticoagulantia [22](#page=22). * **Lichamelijk onderzoek:** Aantal, grootte, en plaats van purpura (petechiën, ecchymosen), hematomen, huidatrofie, splenomegalie en adenopathieën [23](#page=23). #### 2.2.2 Onderscheid tussen primaire en secundaire hemostase stoornissen Het type bloeding geeft een indicatie: * **Primaire hemostase (bloedplaatjes of vasculair defect):** Epistaxis, purpura, menorragieën, bloedingen uit oppervlakkige sneden [24](#page=24). * **Secundaire hemostase (stollingsdefecten):** Diepe hemorrhagieën, ecchymosen, bloedingen in spieren en gewrichten (hemarthrosen) [24](#page=24). #### 2.2.3 Laboratoriumonderzoek Het laboratoriumonderzoek omvat zowel testen voor de primaire hemostase als voor de plasmatische stolling [25](#page=25). * **Primaire hemostase:** * Trombocytenaantal en morfologie [26](#page=26). * Screeningstesten voor trombocytenfunctie (bv. PFA-200, aggregometrie) [26](#page=26). * **Plasmatische stolling:** * aPTT, PT, fibrinogeen [26](#page=26). * Stollingsfactordosages [26](#page=26). * Specifieke testen voor Von Willebrand Factor (VWF:Ag, VWF:Act) . * **Overige testen:** Lever- en nierfunctieparameters kunnen relevant zijn [26](#page=26). > **Tip:** Een normale aPTT sluit een bloedingsziekte niet uit, bijvoorbeeld bij deficiënties van FVII en FXIII, of milde factor deficiënties (>30% activiteit). Ook een verlengde aPTT duidt niet altijd op een bloedingsziekte, bv. bij contactfactoren (FXII, prekallikreïne, HMWK) . * **INR:** Gebruikt voor monitoring van VKA-therapie en standaardisatie van PT . * **Tromboseneiging versus bloedingsneiging:** Antifosfolipiden antistoffen (lupus anticoagulans) kunnen leiden tot een verlengde aPTT maar geven een verhoogde tromboseneiging, niet zozeer een bloedingsneiging . ### 2.3 Specifieke bloedingsdiathesen * **Trombopenie:** Lage trombocytenaantal [10](#page=10). * **Trombopathie:** Gestoorde trombocytenfunctie. Dit omvat onder andere trombasthenie van Glanzmann en de ziekte van Bernard-Soulier [10](#page=10) [35](#page=35). * **Ziekte van Von Willebrand:** Meest voorkomende erfelijke bloedingsneiging, met defecten in de Von Willebrand Factor . * **Hemofilie A en B:** X-gebonden recessieve aandoeningen door tekorten aan respectievelijk factor VIII en IX . --- # Trombose en trombofilie Dit onderwerp verkent de pathofysiologie van trombose, de risicofactoren volgens de triade van Virchow, en de concepten van trombofilie (hypercoagulabiliteit), inclusief genetische en verworven oorzaken [41](#page=41) [42](#page=42). ### 3.1 Pathofysiologie van trombose Trombose is een pathologische toestand van bloedstolling. Het proces wordt in evenwicht gehouden door stolling en antistolling mechanismen. Trombrine speelt een centrale rol door de vorming van fibrinedraden te stimuleren, terwijl antistollingsfactoren zoals proteïne C, proteïne S en antitrombine, samen met TFPI, de stolling tegengaan [41](#page=41). ### 3.2 Risicofactoren voor trombose: de triade van Virchow De triade van Virchow, opgesteld in 1856, beschrijft drie kernfactoren die bijdragen aan trombose [42](#page=42): * **Stase van bloed:** Verminderde bloedstroom [42](#page=42). * **Beschadiging van de vaatwand:** Endotheelschade [42](#page=42). * **Veranderingen in bloedsamenstelling:** Een staat van hypercoagulabiliteit [42](#page=42). ### 3.3 Trombofilie: hypercoagulabiliteit Trombofilie, ook wel hypercoagulabiliteit genoemd, verwijst naar een aangeboren of verworven neiging tot trombose. Kenmerken van trombofilie omvatten trombose op jonge leeftijd, spontane trombose, terugkerende trombose, familiaal voorkomen van trombose en trombose op uitzonderlijke plaatsen. Predisponerende factoren kunnen genetisch, verworven (omgevingsfactoren) of een combinatie van beide zijn [43](#page=43) [44](#page=44). #### 3.3.1 Genetische trombofilie Genetische trombofilie kan worden onderverdeeld in "loss of function" mutaties, die leiden tot deficiënties van antistollingsfactoren, en "gain of function" mutaties, die leiden tot verhoogde activiteit van procoagulante eiwitten [45](#page=45) [47](#page=47). ##### 3.3.1.1 "Loss of function" mutaties Deze mutaties resulteren in een verminderde antistollingsactiviteit en komen met een lage prevalentie voor in de algemene bevolking, maar vormen een hoge risicofactor voor trombose [45](#page=45). * **Antitrombine (AT) deficiëntie:** * AT is een serine protease inhibitor die trombine (FII), FXa, en in mindere mate FIXa, FXIa, FXIIa, en VIIa-TF remt [45](#page=45). * De activiteit van AT wordt meer dan 1000 keer gestimuleerd door heparine [45](#page=45). * Erfelijkheid: autosomaal dominant (gen SERPINC1) [45](#page=45). * Heterozygoten komen voor, homozygoten zijn niet levensvatbaar [45](#page=45). * Risico: veneuze trombose op diverse locaties, vaak in combinatie met een verworven risicofactor (chirurgie, orale contraceptiva, zwangerschap) [45](#page=45). * Labtesten: AT activiteit en antigen (kwantitatieve en kwalitatieve defecten), mutatie detectie [45](#page=45). * Verworven daling van AT kan voorkomen bij leverfunctiestoornissen of DIC [47](#page=47). * **Proteïne C (PC) deficiëntie:** * PC is een precursor van geactiveerd proteïne C (APC), is vitamine K afhankelijk en wordt in de lever aangemaakt [46](#page=46). * Het APC/PS complex inactiveert FVa en FVIIIa [46](#page=46). * Erfelijkheid: autosomaal dominant (PROC gen) [46](#page=46). * Risico: veneuze trombose, fulminante neonatale purpura (homozygoten), huidnecrose bij vitamine K antagonist therapie (T1/2 PC is 8 uur) [46](#page=46). * Labtesten: PC activiteit, mutatie opsporing [46](#page=46). * Verworven daling van PC kan voorkomen bij vitamine K antagonist therapie, leverfunctiestoornissen of DIC [47](#page=47). * **Proteïne S (PS) deficiëntie:** * PS is een cofactor van PC, is vitamine K afhankelijk en wordt voornamelijk in de lever aangemaakt, maar ook in endotheelcellen, hersencellen en megakaryocyten [46](#page=46). * In plasma is ongeveer 60% gebonden aan C4b binding proteïne en 40% is vrij (actieve vorm) [46](#page=46). * Erfelijkheid: autosomaal dominant (PROS gen) [46](#page=46). * Klinische symptomen zijn vergelijkbaar met PC-deficiëntie [46](#page=46). * Labtesten: vrij PS (antigeen), er zijn geen goede functionele assays, mutatie opsporing [46](#page=46). * Lagere PS waarden kunnen voorkomen bij orale contraceptiva/oestrogenen en tijdens zwangerschap [47](#page=47). ##### 3.3.1.2 "Gain of function" mutaties Deze mutaties leiden tot een verhoogde functie of verhoogde levels van procoagulante proteïnen. Ze hebben een hogere prevalentie (>2%) in de algemene bevolking, maar een lager relatief risico op trombose in vergelijking met "loss of function" mutaties [47](#page=47). * **Resistentie voor geactiveerd proteïne C (aPC-r) / Factor V Leiden:** * Een puntmutatie in FV (Arg506 -> Glu) resulteert in FV Leiden [48](#page=48). * Deze FV variant is resistent voor klieving door aPC [48](#page=48). * Heterozygoten hebben een 5-voudig verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (VTE) [48](#page=48). * Homozygoten hebben een 80-voudig verhoogd risico op VTE [48](#page=48). * Voornamelijk geassocieerd met veneuze TE en orale contraceptiva gebruik [48](#page=48). * Labtesten: aPC-r met stoltesten, bevestiging met puntmutatie analyse van FV Leiden [48](#page=48). * **Protrombine gen mutatie (G20210A):** * Deze mutatie is een onafhankelijke risicofactor voor VTE [48](#page=48). * Het is een veelvoorkomend polymorfisme (ongeveer 2% van de bevolking), de tweede meest frequente na FV Leiden (ongeveer 5%) [48](#page=48). * Het resulteert in een normaal protrombine eiwit, de precursor van trombine, dat vitamine K-afhankelijk wordt aangemaakt in de lever [48](#page=48). * Monotherapie met deze mutatie is een zwakke risicofactor voor trombose, maar het risico is duidelijk verhoogd bij combinaties met andere genetische factoren [48](#page=48). * Labtesten: detectie van de G20210A mutatie [48](#page=48). * **Verhoogde Factor VIII (FVIII):** * FVIII-niveaus > 150% (boven het 90e percentiel) geven een 5-voudig verhoogd risico op trombose en een 6- tot 11-voudig verhoogd risico op recurrente VTE [49](#page=49). * Het is belangrijk om acute fase reacties uit te sluiten, dus de meting moet worden herhaald [49](#page=49). * Familiale studies kunnen een genetische basis suggereren [49](#page=49). * Er is geen specifieke moleculaire marker [49](#page=49). * Labtesten: FVIII-dosering [49](#page=49). #### 3.3.2 Verworven trombofilie Verworven trombofilie wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren of ziekten [44](#page=44). * **Antifosfolipiden syndroom (APS):** * Een auto-immuun aandoening die gepaard gaat met antifosfolipiden antistoffen (APA), trombose en zwangerschapscomplicaties [51](#page=51). * APA zijn gericht tegen eiwitten die binden aan negatief geladen fosfolipiden, niet direct tegen de fosfolipiden zelf. Voorbeelden zijn ß2-glycoproteïne I (ß2GPI) [52](#page=52). * Diagnostische testen omvatten Lupus anticoagulant (LAC), anti-ß2-glycoproteïne I antistoffen (aß2GPI) en anticardiolipine antistoffen (aCL) [53](#page=53). * Voor de diagnose van APS moet één van deze drie APA's persisterend positief zijn gedurende meer dan 12 weken [54](#page=54). * Een paradox van LAC is dat het *in vitro* leidt tot verlenging van fosfolipide-afhankelijke stollingstesten (zoals aPTT en dRVVT), terwijl het *in vivo* een risicofactor is voor trombose. Dit komt doordat de APA's de intrinsieke en/of gemeenschappelijke stollingstrajecten beïnvloeden op negatief geladen oppervlakken [55](#page=55). * APS kan leiden tot zowel arteriële als veneuze trombose [50](#page=50). ### 3.4 Risicofactoren voor veneus en arterieel vaatlijden Er is een reeks factoren die het risico op veneus en arterieel vaatlijden verhogen [50](#page=50). #### 3.4.1 Risico veneus vaatlijden * Stase (gipsimmobilisatie, langdurige bedlegerigheid, verlamming) [50](#page=50). * Trauma, chirurgie (inclusief cardiovasculaire chirurgie) [50](#page=50). * Hormonale factoren (anticonceptiepil, zwangerschap, menopauzale substitutie) [50](#page=50). * Medische aandoeningen (carcinoom, myeloproliferatieve aandoeningen, nefrotisch syndroom, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie) [50](#page=50). * Voorgeschiedenis van VTE (persoonlijk/familiaal) [50](#page=50). * Obesitas, varices, leeftijd [50](#page=50). * Trombofilie (AT, PC, PS deficiënties, aPC-r, FV Leiden, FII mutatie, verhoogde FVIII) [50](#page=50). #### 3.4.2 Risico arterieel vaatlijden * Nicotinegebruik [50](#page=50). * Diabetes mellitus [50](#page=50). * Hypertensie [50](#page=50). * Hypercholesterolemie [50](#page=50). * Obesitas [50](#page=50). * Familiale belasting [50](#page=50). * Hypercoagulabiliteit: Antifosfolipiden antistoffen (antifosfolipiden syndroom), dat zowel arteriële als veneuze trombose kan veroorzaken [50](#page=50). ### 3.5 Richtlijnen voor laboratoriumdiagnostiek trombofilie De laboratoriumdiagnostiek van trombofilie vereist specifieke aandachtspunten [56](#page=56). * Bloedafname dient niet te geschieden in de acute fase van trombose [56](#page=56). * Bloedafname moet plaatsvinden zonder gebruik van vitamine K antagonisten (VKA) en directe orale anticoagulantia (DOAC) [56](#page=56). * Deficiënties van AT, PC en PS, evenals verhoogde FVIII, dienen herhaald te worden [56](#page=56). * Deficiënties van AT, PC en PS moeten worden bevestigd in ten minste één familielid en genetisch worden geverifieerd [56](#page=56). * APC-resistentie dient bevestigd te worden middels DNA-onderzoek naar de FV Leiden mutatie [56](#page=56). * Antifosfolipiden antistoffen (LAC, aCL, aß2GPI) dienen na meer dan 12 weken herhaald te worden [56](#page=56). ### 3.6 Screening op trombofilie: pro's en contra's Het identificeren van individuen met een verhoogd risico op vermijdbare aandoeningen is een doel, maar algemene, ongeselecteerde populatiescreening voor trombofilie wordt afgeraden [56](#page=56). * **Argumenten tegen screening:** * Lage incidentie van VTE (het absolute risico is laag) [56](#page=56). * Gebrek aan veilige langetermijnprofylaxe [56](#page=56). * Niet kosteneffectief [56](#page=56). * **Risico-inschatting en selectieve screening:** * Een verhoogd risico op VTE wordt gezien bij AT-, PC- en PS-deficiëntie, en bij homozygote dragers of combinaties van milde trombofilie-markers (FV Leiden en PT mutatie) [56](#page=56). * Persoonlijke (met inachtneming van de omstandigheden bij de eerste VTE) en familiale anamnese zijn cruciaal [56](#page=56). * Het risico op herval moet worden meegewogen [56](#page=56). * Er is een voorkeur voor selectieve screening en individuele beoordeling [56](#page=56). > **Tip:** Bij twijfel over de interpretatie van stoltesten, is het aan te raden om de specifieke aanbevelingen van het laboratorium te raadplegen, aangezien deze kunnen variëren afhankelijk van de gebruikte methodologie. > > **Tip:** Het is essentieel om onderscheid te maken tussen erfelijke (genetische) en verworven oorzaken van trombofilie, omdat dit consequenties heeft voor het beleid en de duur van de behandeling. --- # Complicaties en specifieke syndromen gerelateerd aan stolling Dit deel behandelt specifieke complicaties van stollingstherapieën, zoals heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) en trombotische trombocytopenische purpura (TTP), inclusief hun diagnostiek en behandeling [61](#page=61). ### 4.1 Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) HIT is een ernstige complicatie van heparinetherapie die leidt tot een paradoxale trombose. De belangrijkste stappen bij het vermoeden van HIT zijn het uitsluiten of bevestigen van HIT, het stoppen van de heparinetherapie, het starten van alternatieve antistollingstherapie (zoals Arixtra of Orgaran), en het vermijden van overdiagnose. Snelle laboratoriumbevestiging is cruciaal om trombotische complicaties te voorkomen en om zo snel mogelijk te starten met niet-heparine antistolling [61](#page=61). ### 4.2 Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een ernstige vorm van trombotische microangiopathie (TMA). TTP werd in 1982 geassocieerd met de ontdekking van ultra-grote Von Willebrand Factor (VWF) multimeren in het plasma van patiënten [62](#page=62) [64](#page=64). #### 4.2.1 Pathofysiologie van TTP De pathofysiologie van TTP is nauw verbonden met het VWF-cleavage protease, ADAMTS13. Een deficiëntie of inhibitie van ADAMTS13 leidt tot de accumulatie van ultra-grote VWF-multimeren (UL VWFMM). Deze UL VWFMM kunnen kleine bloedvaten obstrueren, wat leidt tot microtrombi. Deze microtrombi consumeren trombocyten, wat resulteert in trombocytopenie, en kunnen rode bloedcellen fragmenteren, leidend tot hemolytische anemie [63](#page=63). > **Tip:** Fragmentocyten, of schistozyten, zijn typische bevindingen bij de microscopische analyse van bloeduitstrijkjes van patiënten met TTP en andere trombotische microangiopathieën [63](#page=63). #### 4.2.2 Klinische presentatie van TTP De klassieke pentade van symptomen bij TTP bestaat uit: * Koorts [63](#page=63) [64](#page=64). * Neurologische symptomen [63](#page=63) [64](#page=64). * Nierfalen [63](#page=63) [64](#page=64). * Trombocytopenische purpura [63](#page=63) [64](#page=64). * Hemolytische anemie, gekenmerkt door fragmentocyten [63](#page=63) [64](#page=64). Het is belangrijk op te merken dat niet alle vijf symptomen aanwezig zijn bij minder dan 10% van de patiënten. Echter, trombopenie (typisch minder dan 30 x 10⁹/L) en hemolytische anemie met fragmentocyten zijn bijna altijd aanwezig. Hersentrombose en niertrombose kunnen ook optreden [63](#page=63). > **Tip:** Hoewel de klassieke pentade nuttig is, zijn trombocytopenie en hemolytische anemie met fragmentocyten de meest consistente bevindingen bij TTP [63](#page=63). #### 4.2.3 Etiologie en incidentie van TTP Er worden twee hoofdtypen TTP onderscheiden: 1. **Congenitale TTP (cTTP)**: Dit is een zeldzame vorm die wordt veroorzaakt door een aangeboren deficiëntie van ADAMTS13, ook bekend als het Upshaw-Schulman syndroom [64](#page=64). 2. **Immunologische/verworven TTP (iTTP)**: Deze vorm wordt veroorzaakt door de vorming van autoantistoffen tegen ADAMTS13. De incidentie hiervan is ongeveer 1 nieuw geval per 1.000.000 per jaar. Vrouwen worden tweemaal zo vaak getroffen als mannen. De eerste acute episode treedt meestal op in de volwassenheid (90% van de gevallen) [64](#page=64). Verschillende factoren kunnen triggers zijn voor het ontstaan van iTTP, waaronder zwangerschap, infecties, HIV, medicatie (zoals quinine, ticlopidine, clopidogrel), pancreatitis, maligniteit, auto-immuunziekten en post-transplantatie condities [64](#page=64). #### 4.2.4 Differentiële diagnose van TTP Het is cruciaal om TTP te differentiëren van andere trombotische microangiopathieën (TMA's) en aandoeningen die trombocytopenie en hemolytische anemie veroorzaken [64](#page=64). * **Hemolytisch uremisch syndroom (HUS)**: HUS komt vaker voor bij kinderen dan TTP. Renale pathologie is prominenter aanwezig dan neurologische pathologie bij HUS in vergelijking met TTP. "Typische" HUS wordt vaak geassocieerd met infecties door Shiga-toxine producerende *E. coli* (wat leidt tot bloederige diarree). "Atypische" HUS wordt veroorzaakt door mutaties in genen die de complementactivatie reguleren [64](#page=64). * **Andere TMA's**: Dit omvat kanker-gerelateerde TMA, post-transplant TMA, gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) en HELLP-syndroom. Deze aandoeningen zijn niet specifiek voor TTP [64](#page=64). #### 4.2.5 Diagnostiek van TTP De diagnose van TTP is gebaseerd op een combinatie van klinische presentatie, laboratoriumonderzoek en metingen van ADAMTS13. Het diagnostisch algoritme omvat de beoordeling van de ADAMTS13 activiteit, de aanwezigheid van ADAMTS13 antistoffen, en de meting van ADAMTS13 [65](#page=65). > **Tip:** Een lage ADAMTS13 activiteit (<10%) is een sterke indicator voor TTP. De aanwezigheid van remmende ADAMTS13 antistoffen bevestigt de immunologische aard van de TTP [65](#page=65). #### 4.2.6 Behandeling van TTP De behandeling van TTP vereist een snelle start, aangezien de mortaliteit aanzienlijk is [66](#page=66). * **Plasmaferese**: Een snelle start van plasmaferese is noodzakelijk bij verdenking op TTP. Plasmaferese werkt vooral bij auto-immune TTP. Het mechanisme omvat het verwijderen van patiëntenplasma (met autoantistoffen) en het toevoegen van donorplasma (met functioneel ADAMTS13). Een snelle start van plasmaferese verlaagt de mortaliteit tot 10-20% [66](#page=66). * **Andere therapieën**: * **Caplacizumab (Cablivi)**: Dit is een nanobody die de binding tussen VWF en bloedplaatjes verhindert. Het wordt in de acute fase gebruikt en helpt de vorming van microtrombi te reduceren [66](#page=66). * **Corticosteroïden**: Deze worden gebruikt om de immuunrespons te onderdrukken [66](#page=66). * **Rituximab**: Dit is een monoklonaal antilichaam dat wordt ingezet om B-cellen te elimineren, die antistoffen produceren [66](#page=66). > **Example:** Een patiënt presenteert zich met trombocytopenie, hemolytische anemie met fragmentocyten en neurologische symptomen. De ADAMTS13 activiteit is laag (<5%), en er worden remmende antistoffen tegen ADAMTS13 gedetecteerd. De diagnose van verworven TTP wordt gesteld. Onmiddellijk wordt gestart met plasmaferese, gevolgd door corticosteroïden en rituximab [65](#page=65) [66](#page=66). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hemostase | Hemostase is het proces waarbij bloedverlies uit een beschadigd bloedvat wordt gestopt. Dit omvat de vorming van een bloedstolsel (trombus) en bestaat uit primaire en secundaire hemostase. | | Primaire hemostase | De eerste fase van hemostase, waarbij trombocyten (bloedplaatjes) aggregeren aan de plaats van vaatbeschadiging en een voorlopige plug vormen, geholpen door de Von Willebrandfactor. | | Secundaire hemostase | De fase van hemostase waarbij de bloedstolling wordt geactiveerd via een cascade van stollingsfactoren, wat leidt tot de vorming van een stabiel fibrinenetwerk dat de trombocytenplug versterkt. | | Stollingsfactoren | Plasma-eiwitten die essentieel zijn voor de bloedstolling. Ze interageren in een cascade om de vorming van fibrine mogelijk te maken. | | Von Willebrand Factor (VWF) | Een glycoproteïne dat een cruciale rol speelt in de primaire hemostase door de adhesie van trombocyten aan het beschadigde endotheel te bevorderen en factor VIII te stabiliseren in de secundaire hemostase. | | Trombocyten | Kleine bloedcellen die essentieel zijn voor de bloedstolling. Ze hechten aan beschadigd endotheel, aggregeren om een primaire plug te vormen en geven stoffen vrij die de stolling bevorderen. | | Stollingscascade | Een reeks opeenvolgende reacties waarbij stollingsfactoren elkaar activeren, leidend tot de uiteindelijke vorming van fibrine. Dit kan via een intrinsiek, extrinsiek of gemeenschappelijk pad verlopen. | | Antistolling | Fysiologische mechanismen die overmatige bloedstolling voorkomen. Belangrijke componenten zijn antitrombine, proteïne C en proteïne S. | | Fibrinolyse | Het proces van afbraak van een bloedstolsel (fibrine) zodra het bloedvat hersteld is, om de bloedstroom te herstellen en excessieve stolselvorming te voorkomen. Plasimine is hierbij het sleutelenzym. | | Bloedingsdiathese | Een verzamelnaam voor aandoeningen die leiden tot een verhoogde bloedingsneiging of bloedingen van ongewone ernst. | | Trombopenie | Een tekort aan trombocyten in het bloed, wat de bloedstolling kan belemmeren en het risico op bloedingen vergroot. | | Trombopathie | Een stoornis in de functie van trombocyten, ook al is hun aantal normaal, wat leidt tot een verminderde bloedstolling. | | Hemofilie A | Een erfelijke bloedingsziekte veroorzaakt door een tekort aan of defect in stollingsfactor VIII, leidend tot een verhoogde bloedingsneiging. | | Hemofilie B | Een erfelijke bloedingsziekte veroorzaakt door een tekort aan of defect in stollingsfactor IX, leidend tot een verhoogde bloedingsneiging. | | Ziekte van Von Willebrand (VWD) | De meest voorkomende erfelijke bloedingsstoornis, veroorzaakt door een defect of tekort aan de Von Willebrandfactor, wat zowel primaire als secundaire hemostase kan beïnvloeden. | | aPTT (Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd) | Een laboratoriumtest die de snelheid meet waarmee bloed stolt in de intrinsieke en gemeenschappelijke paden van de stollingscascade. Een verlengde aPTT kan duiden op een deficiëntie van stollingsfactoren of de aanwezigheid van inhibitoren. | | PT (Protrombinetijd) | Een laboratoriumtest die de snelheid meet waarmee bloed stolt via het extrinsieke en gemeenschappelijke pad van de stollingscascade. Een verlengde PT kan duiden op deficiënties van factoren VII, X, V, II of fibrinegeen, of op vitamine K-antagonisten. | | INR (International Normalized Ratio) | Een gestandaardiseerde manier om de protrombinetijd (PT) te rapporteren, gebruikt voor het monitoren van orale anticoagulantia zoals vitamine K-antagonisten. | | Trombose | De vorming van een bloedstolsel (trombus) binnen een bloedvat dat de bloedstroom kan blokkeren. | | Trombofilie | Een aangeboren of verworven neiging tot trombose, ook wel hypercoagulabiliteit genoemd, veroorzaakt door afwijkingen in de stollingsfactoren, inhibitoren of de vaatwand. | | Antifosfolipiden Syndroom (APS) | Een auto-immuunziekte gekenmerkt door de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen, wat leidt tot verhoogd risico op veneuze en/of arteriële trombose en zwangerschapscomplicaties. | | Heparine-geïnduceerde Trombocytopenie (HIT) | Een ernstige complicatie van heparinetherapie, gekenmerkt door trombocytopenie en een verhoogd risico op trombose, veroorzaakt door antistoffen tegen het complex van heparine en trombocytair factor 4 (PF4). | | Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP) | Een zeldzame, levensbedreigende trombotische microangiopathie, gekenmerkt door de vorming van microtrombi in kleine bloedvaten, meestal door een deficiëntie of inhibitie van het ADAMTS13 enzym. | | ADAMTS13 | Een enzym dat verantwoordelijk is voor het knippen van grote Von Willebrandfactor (VWF) multimere structuren. Een tekort hieraan leidt tot de accumulatie van grote VWF multimere, wat TTP veroorzaakt. |