H23.pdf

# Immuundeficiëntie en vatbaarheid voor infecties Dit onderwerp onderzoekt hoe verschillende vormen van immuundeficiëntie, zowel aangeboren als verworven, de vatbaarheid voor specifieke pathogenen beïnvloeden door de relatie tussen immuunresponscomponenten en infectiegevoeligheid te verklaren [1](#page=1). ### 23.1. De aangeboren/primaire immuundeficiënties Aangeboren immuundeficiënties, ook wel primaire immuundeficiënties (PID) genoemd, zijn genetische aandoeningen die een breed scala aan defecten in het immuunsysteem kunnen veroorzaken. Deze aandoeningen zijn zeldzaam maar vereisen snelle diagnose om onherstelbare weefselschade en onbehandelbare infecties te voorkomen [6](#page=6). #### 23.1.1. Severe combined immunodeficiency (SCID) SCID wordt gekenmerkt door een defect in zowel T- als B-cellen, resulterend in een ernstige algemene vatbaarheid voor virale, bacteriële, schimmel- en gistinfecties, wat leidt tot overlijden bij jonge kinderen indien onbehandeld [2](#page=2). * **Defecten:** * X-linked SCID: Gevolg van het ontbreken van de receptor voor interleukines (IL)-2, 4, 7, 15, 21. IL-15 is essentieel voor NK-celvorming, IL-21 voor kiemcentra in lymfeklieren, en IL-7 voor T-celvorming en instandhouding [2](#page=2). * Autosomale SCID: Veroorzaakt door defecten in DNA-herstel [2](#page=2). * ADA- en PNP-deficiëntie: Leiden tot afwezigheid van T- en B-cellen [2](#page=2). * **Gentherapie:** SCID was een van de eerste ziekten waarbij succesvolle gentherapie werd toegepast met retrovirale transductie van CD34+ bloedstamcellen [2](#page=2). #### 23.1.2. MHC klasse I en II deficiëntie * **MHC klasse I deficiëntie:** Veroorzaakt door mutaties in het TAP-transporteiwit, wat resulteert in een gebrek aan expressie van MHC klasse I moleculen. Dit voorkomt de positieve selectie van CD8+ T-cellen in de thymus, waardoor patiënten vatbaar zijn voor chronische long- en huidaandoeningen, voornamelijk gerelateerd aan virale infecties [3](#page=3) [4](#page=4). * **MHC klasse II deficiëntie:** Leidt tot het ontbreken van positieve selectie van CD4+ T-cellen in de thymus. Dit resulteert in een SCID-fenotype met een ernstigere immuundeficiëntie dan bij MHC klasse I deficiëntie, met een gebrek aan zowel B- als T-cel functionaliteit [3](#page=3). > **Tip:** Positieve selectie in de thymus bepaalt of een T-cel CD4+ of CD8+ wordt, gebaseerd op de interactie van de T-celreceptor met zelf-MHC moleculen die peptiden presenteren. Een zwakke stimulus induceert positieve selectie, terwijl een sterke stimulus negatieve selectie induceert [4](#page=4). #### 23.1.3. Zuiver B cel defect * **Bruton's tyrosine kinase (Btk) deficiëntie (X-linked agammaglobulinemie):** Patiënten hebben een gebrek aan functionele B-cellen en zijn daardoor vooral vatbaar voor bacteriële infecties. Virale infecties komen ook frequent voor, hoewel ze doorgaans genezen. Behandeling omvat intraveneuze gammaglobulines (IgG) van gezonde donoren [4](#page=4). * **CD40 ligand defect (X-linked hyper-IgM syndroom):** Dit defect hindert specifieke antistofvorming, isotype switch, en B-cel help, evenals macrofaagactivatie. Er treden geen kiemcentra op in de lymfeklieren, maar er is compensatoire thymus-onafhankelijke IgM-productie. Patiënten kunnen geen specifieke antistoffen produceren na vaccinatie en hebben defecte Th1-responsen [4](#page=4). #### 23.1.4. Other Diverse andere immuundeficiënties kunnen leiden tot verhoogde vatbaarheid voor infecties: * **Fagocyten deficiënties:** Verlies van fagocytenfunctie leidt tot vatbaarheid voor extracellulaire bacteriën en schimmels [5](#page=5). * **Complement deficiënties:** Een tekort aan specifieke complementcomponenten (bv. C3, factor H) leidt tot frequente infecties met extracellulaire bacteriën, met name *Neisseria* spp.. Dit kan ook leiden tot glomerulonefritis door neerslag van immuuncomplexen [5](#page=5) [7](#page=7). * **Natural Killer (NK) cel defect:** Verlies van NK-cel functie veroorzaakt verhoogde gevoeligheid voor virale infecties, met name herpesvirussen [5](#page=5). * **X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP):** Mutatie in SH2D1A leidt tot onvermogen om B-celgroei te controleren, met name bij EBV-infectie [5](#page=5). * **Ataxia telangiectasia & Bloom's syndrome:** Deze genetische aandoeningen kunnen leiden tot verminderde T-cellen en/of verlaagde antistofniveaus, wat resulteert in luchtweginfecties [5](#page=5). * **Neutrofiel functiestoornissen/neutropenie:** Patiënten zijn vatbaar voor diepe gist- en schimmelinfecties (longen, hersenen) en abcessen met pyogene bacteriën [7](#page=7). #### 23.1.5. The three pathways of complement activation Complement speelt een cruciale rol in de eerste afweer tegen pathogenen, vooral extracellulair en interstitieel [5](#page=5). * **Klassieke route:** Geactiveerd door antigeen-antistofcomplexen [5](#page=5). * **Lectin route:** Geactiveerd door mannosebindend lectine (MBL) dat bindt aan mannose op pathogenen. MBL en CRP zijn acute fase eiwitten [5](#page=5). * **Alternatieve route:** Geactiveerd op oppervlakken van pathogenen [5](#page=5). **Effectorfucties van complement:** * **Chemotaxis en fagocytose:** Via complementreceptoren op fagocyten [5](#page=5). * **Opsonisatie:** Vergemakkelijkt fagocytose [5](#page=5). * **Membraan Attack Complex (MAC, C5-C9):** Veroorzaakt lyses van pathogenen en cellen [5](#page=5). * **Peptide mediators:** Ontstekingsbevordering en rekrutering van fagocyten [5](#page=5). #### 23.1.6. Diagnose De diagnose van primaire immuundeficiënties berust op klinische waarnemingen en laboratoriumtesten [6](#page=6). **10 Waarschuwingssignalen van Primaire Immuundeficiëntie:** 1. Vier of meer nieuwe oorontstekingen per jaar. 2. Twee of meer ernstige sinusinfecties per jaar. 3. Twee of meer maanden antibiotica met weinig effect. 4. Twee of meer longontstekingen per jaar. 5. Gewichtsverlies of groeiproblemen bij een zuigeling. 6. Recidiverende, diepe huid- of orgaanabcessen. 7. Aanhoudende spruw in de mond of schimmelinfectie op de huid. 8. Behoefte aan intraveneuze antibiotica om infecties te bestrijden. 9. Twee of meer diepgelegen infecties, inclusief sepsis. 10. Familiale voorgeschiedenis van PI. **Diagnostische testen:** * **Klinisch:** Terugkerende, niet-genezende of opportunistische infecties [6](#page=6). * **Bloedonderzoek:** Aantal witte bloedcellen en differentiatie, flowcytometrie (CD3, CD4, CD8, CD20, CD56), gammaglobulinespiegels (IgM, IgG, IgA), specifieke antistoffen tegen vaccins (bv. tetanus, mazelen) of pathogenen (bv. *Herpes simplex*, *Candida*), T-cel proliferatietest op mitogenen [6](#page=6). * **Complement testen:** CH50 (meting van de intacte klassieke complementcascade) [6](#page=6). * **Beeldvorming:** Afwezigheid van een functionele milt [6](#page=6). ### 23.2. Vatbaarheid voor specifieke kiemen De aard van de immuundeficiëntie bepaalt de vatbaarheid voor specifieke typen pathogenen. #### 23.2.1. Extracellulaire/pyogene infecties Deze infecties worden gedomineerd door bacteriën zoals pneumokokken, streptokokken en meningokokken. Vatbaarheid hiervoor wordt verhoogd door: * **Antilichamentekorten (hypo- of agammaglobulinemie):** Vaak secundair aan maligniteit (bv. multipel myeloom), maar ook voorkomend bij common variable immunodeficiency (CVID). Leidt tot luchtweg- en darmziekten. Behandeling met IV gammaglobulines is essentieel [7](#page=7). * **Complement deficiëntie:** Met name C2, C3, C4 deficiënties verhogen de gevoeligheid voor deze pathogenen [7](#page=7) [9](#page=9). * **Asplenie/splenectomie/functionele asplenie:** De milt is cruciaal voor de klaring van gekapselde bacteriën. Zonder een functionerende milt is er een verhoogd risico op fulminante bacteriële infecties en sepsis [7](#page=7) [9](#page=9). * **Neutrofielen deficiëntie/neutropenie:** Vermindert de effectiviteit tegen pyogene bacteriën (*Staphylococcus*, Gram-negatieve staven) en schimmels (*Aspergillus*, *Candida*) [7](#page=7). * **TLR-signalering deficiënties:** Vooral TLR 1, 2, 4, 5, en 6, leiden tot verhoogde gevoeligheid voor pyogene bacteriën [7](#page=7) [9](#page=9). #### 23.2.2. Verhoogde gevoeligheid voor intracellulaire pathogenen Patiënten met defecten in de bescherming tegen intracellulaire pathogenen, zoals mycobacteriën (*M. tuberculosis*, *M. avium-intracellulare*), *Salmonella* en *Listeria*, hebben vaak problemen met het **IFN-γ pathway**, **IL-12 productie**, en **TNF-α signalering** [10](#page=10) [9](#page=9). * **IFN-γ pathway defecten:** IFN-γ activeert macrofagen voor fagocytose en IL-12 productie. Deficiënties leiden tot persistente en fatale infecties met intramacrofage pathogenen [10](#page=10). * **IL-12 deficiëntie:** IL-12 activeert NK-cellen voor IFN-γ productie en induceert Th1 differentiatie [10](#page=10). * **Verworven overgevoeligheid:** Kan optreden bij AIDS (CD4 deficiëntie), gebruik van TNF-blokkers, maligne lymfoproliferatieve aandoeningen en immunosuppressiva [10](#page=10). * **Mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD):** Een groep aangeboren aandoeningen met verhoogde gevoeligheid voor mycobacteriën, vaak gerelateerd aan defecten in de IFN-γ pathway [10](#page=10) [12](#page=12). #### 23.2.3. Virale infecties Vatbaarheid voor virale infecties hangt sterk af van de humorale en cellulaire immuunrespons, inclusief NK-cellen, CD8+ T-cellen, en de productie van interferonen [11](#page=11). * **Antistoffen:** Cruciaal voor de preventie van virale infecties, vooral extracellulaire virussen [11](#page=11). * **NK-cellen en CD8+ T-cellen:** Essentieel voor de klaring van geïnfecteerde cellen [11](#page=11). * **Interferon (IFN) signalering:** Defecten in de IFN-α/β/γ signalering, zoals bij **TLR3 deficiëntie**, verhogen de gevoeligheid voor met name herpesvirussen (bv. HSV encefalitis) [11](#page=11). * **STAT1 mutaties:** Zowel loss-of-function (LOF) als gain-of-function (GOF) mutaties in STAT1 beïnvloeden de IFN-respons. LOF leidt tot ernstige intracellulaire bacteriële en virale infecties, terwijl GOF kan leiden tot chronische mucocutane candidiasis, infecties en auto-immuniteit [12](#page=12). * **HLA-polymorfisme:** Bepaalde HLA-allelen worden geassocieerd met de gevoeligheid of resistentie voor diverse infectieziekten, inclusief virale infecties (bv. HIV, Hepatitis B en C) [11](#page=11). * **CCR5-receptor:** Defecten in de CCR5-receptor (een co-receptor voor HIV) kunnen resistentie tegen HIV-infectie veroorzaken [11](#page=11). #### 23.2.4. Oppervlakkige gistinfecties Oppervlakkige gistinfecties, met name candida, worden voornamelijk tegengegaan door mucosale immuniteit die afhankelijk is van IL-17 en IL-22 [12](#page=12). * **Defecten in IL-17/IL-22 pathway:** * **STAT1 GOF:** Leidt tot een overproductie van Th1 ten koste van Th17-cellen [12](#page=12). * **Deficiëntie van gist/schimmel receptoren (bv. TLR, dectines):** Vermindert de herkenning van pathogenen [12](#page=12). * **Defecte signalering leidend tot slechte Th17 ontwikkeling:** Zoals bij hyperIgE syndroom [12](#page=12). * **APECED syndroom:** Auto-antistoffen tegen IL-17 door AIRE deficiëntie [12](#page=12). * **Andere factoren:** Antibiotica gebruik, diabetes mellitus en primaire immuundeficiënties met verminderde T-cel functie kunnen ook bijdragen [12](#page=12). #### 23.2.5. Diepe schimmel- en gistinfecties Invasieve schimmelinfecties worden een significant probleem bij patiënten met verworven of aangeboren immuundeficiënties, met name: * **Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS):** Ernstige CD4+ T-cel deficiëntie verhoogt het risico [13](#page=13). * **Immunosuppressieve behandelingen:** Chemotherapie (bv. voor acute myeloïde leukemie) onderdrukt de immuunrespons [13](#page=13). * **Neutrofiele defecten (neutropenie, NADPH oxidase complex defect):** Patiënten zijn zeer vatbaar voor invasieve aspergillose en candidiasis [13](#page=13). * **Gebruik van intraveneuze katheters:** Verhoogt het risico op bloedbaaninfecties door schimmels en gisten [13](#page=13). * **Langdurige overleving van immuungecompromitteerde patiënten:** Creëert een langdurige periode van verhoogde vatbaarheid [13](#page=13). --- # Aangeboren/primaire immuundeficiënties Dit gedeelte van de studiehandleiding behandelt aangeboren (primaire) immuundeficiënties, hun genetische oorzaken, en de gevolgen voor de immuunrespons en vatbaarheid voor infecties, met speciale aandacht voor SCID, MHC-deficiënties en B-cel defecten. ## 2. Aangeboren/primaire immuundeficiënties Aangeboren immuundeficiënties zijn genetische aandoeningen die de normale werking van het immuunsysteem belemmeren. Ze kunnen leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties, variërend van mild tot zeer ernstig, en kunnen nauw (gericht op specifieke pathogenen) of veralgemeend (gericht op veel of alle pathogenen) zijn. Deze deficiënties zijn cruciaal voor het begrijpen van de functie van verschillende immuuncomponenten [1](#page=1). ### 2.1. Severe combined immunodeficiency (SCID) SCID, ook wel T/B-cel defect genoemd, is een ernstige vorm van primaire immuundeficiëntie waarbij zowel T-cellen als B-cellen afwezig of niet functioneel zijn. Kinderen met SCID sterven doorgaans vóór hun tweede levensjaar aan opportunistische infecties, waaronder virale, bacteriële, schimmel- en gistinfecties [2](#page=2). * **Genetische oorzaken en gevolgen:** * **X-linked SCID:** Wordt veroorzaakt door het ontbreken van de receptor voor cytokines zoals IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 en IL-21. IL-15 is essentieel voor NK-cel vorming, IL-21 voor kiemcentra in lymfeklieren, en IL-7 voor T-cel ontwikkeling en instandhouding [2](#page=2). * **ADA-deficiëntie en PNP-deficiëntie:** Deze leiden tot een gebrek aan zowel T- als B-cellen, wat resulteert in algemene vatbaarheid voor infecties [2](#page=2). * **Autosomale SCID:** Veroorzaakt door DNA-reparatie defecten, resulterend in het ontbreken van functionele T- en B-cellen [2](#page=2). * **Gentherapie:** SCID was een van de eerste ziekten waarbij succesvolle gentherapie werd toegepast door middel van retrovirale transductie van CD34+ bloedstamcellen met het Yc-gen [2](#page=2). * **IL-2 signalering:** IL-2 speelt een cruciale rol bij de proliferatie en differentiatie van geactiveerde naïeve T-cellen. Na activatie maken T-cellen IL-2 en de hoog-affiniteits IL-2 receptor aan. Dit signaal leidt tot een significante toename in IL-2 productie (tot 100x), wat op zijn beurt leidt tot snelle celdeling (2-3 celdelingen per dag gedurende 4-5 dagen), waarbij één cel tot 10^4 nakomelingen kan voortbrengen [2](#page=2). > **Tip:** Het concept dat immuniteit zich heeft ontwikkeld om gepast te reageren, eerder dan zo krachtig mogelijk, wordt geïllustreerd door de analyse van STAT1 mutaties [1](#page=1). ### 2.2. MHC klasse I deficientie MHC klasse I deficiëntie ontstaat door mutaties in het TAP-eiwit (transporter of antigen processing), wat resulteert in een ontbrekende transporteur van peptiden vanuit het cytoplasma naar het ER [3](#page=3). * **Gevolgen voor T-cellen:** Als er geen MHC klasse I-expressie is in de thymus, kan er geen positieve selectie plaatsvinden van CD8-positieve T-cellen [3](#page=3). * **Klinische manifestaties:** Het ontbreken van CD8 T-cellen leidt tot een verhoogde vatbaarheid voor virale infecties en chronische long- en huidontstekingen [2](#page=2) [3](#page=3). ### 2.3. MHC klasse II deficientie Bij MHC klasse II deficiëntie is er een gebrek aan expressie van MHC klasse II moleculen [2](#page=2) [3](#page=3). * **Gevolgen voor T-cellen:** In de thymus kan er geen positieve selectie plaatsvinden van CD4 T-cellen [3](#page=3). * **Klinische manifestaties:** Deze patiënten vertonen een SCID-fenotype, wat een veel ernstigere deficiëntie inhoudt dan bij CD8-deficiëntie, met afwezigheid van zowel B- als T-cel functionaliteit [2](#page=2) [3](#page=3). > **Tip:** Positieve selectie in de thymus, cruciaal voor de ontwikkeling van functionele T-cellen, is afhankelijk van de interactie van thymocyten met MHC-moleculen die zelf-peptiden presenteren. TCR-specificiteit voor MHC klasse I of II bepaalt of een CD8 of CD4 coreceptor behouden blijft. Bare lymphocyte syndrome, waarbij HLA klasse I of II afwezig is, bevestigt dit mechanisme [4](#page=4). ### 2.4. Zuiver B-cel defect Zuivere B-cel defecten beïnvloeden voornamelijk de productie en functie van antistoffen. * **Btk (Bruton's tyrosine kinase) deficiëntie:** Deze deficiëntie leidt tot het ontbreken van B-cellen en een verhoogde gevoeligheid voor bacteriële infecties en, hoewel deze genezen, frequentere virale infecties. Behandeling omvat intraveneuze gammaglobulines (IgG) van gezonde donoren. Btk is essentieel voor de signaaloverdracht van de pre-B-celreceptor naar het cytoplasma [2](#page=2) [4](#page=4). * **CD40-ligand deficiëntie (X-linked hyper-IgM syndroom):** Dit defect leidt tot een gestoorde antistofvorming, met name een gebrek aan isotypeswitching (B-cel help) en macrofaagactivatie. Er worden geen kiemcentra gevormd in lymfeklieren, en er is een gecompenseerde thymus-onafhankelijke IgM-productie. Deze patiënten kunnen geen specifieke antistoffen vormen na vaccinatie en hebben defecte Th1-responsen, waardoor transplantatie noodzakelijk kan zijn [4](#page=4). * **Andere B-cel gerelateerde deficiënties:** * **X-linked agammaglobulinemia:** Veroorzaakt door het verlies van Btk tyrosine kinase, resulterend in afwezige B-cellen [4](#page=4). * **Common variable immunodeficiency (CVID):** Onbekende oorzaak, vaak MHC-gelinkt, leidend tot defecte IgA- en IgG-productie [4](#page=4). * **Selectieve IgA-deficiëntie:** Geen IgA-synthese, wat leidt tot respiratoire infecties [4](#page=4). ### 2.5. DiGeorge syndroom Het DiGeorge syndroom, ook wel bekend als 22q11.2 deletie syndroom, wordt veroorzaakt door een grote deletie op chromosoom 22, die het Tbx1-gen omvat [3](#page=3). * **Manifestaties:** Dit syndroom kan leiden tot afwijkingen van de thymus (aplasie of hypoplasie), parathyroïden, en het hart/aorta. De thymusafwijking resulteert in een variërend aantal T- en B-cellen, en een algemene vatbaarheid voor infecties [2](#page=2) [3](#page=3). ### 2.6. Andere aangeboren immuundeficiënties Naast de eerder genoemde deficiënties zijn er nog diverse andere aangeboren immuundeficiënties [5](#page=5): * **Fagocytaire deficiënties (neutropenie):** Verhoogde vatbaarheid voor diepe gist-/schimmelinfecties (longen, hersenen) en abcessen door pyogene bacteriën [5](#page=5). * **Complementdeficienties:** Deficiënties in specifieke componenten van het complementsysteem, zoals C3 of factor H, leiden tot frequente infecties met extracellulaire bacteriën, met name *Neisseria* spp. Glomerulonefritis kan ook optreden door neerslag van immuuncomplexen [5](#page=5). * **Natural killer (NK) cel defect:** Verhoogde gevoeligheid voor virale infecties, met name herpesvirussen [5](#page=5). * **Andere zeldzame syndromen:** X-linked lymphoproliferative syndrome (SH2D1A mutatie), Ataxia telangiectasia (PI 3-kinase homologie gen), en Bloom's syndroom (deficiënt DNA helicase) kunnen ook leiden tot immuundeficiënties, waaronder verminderde T-cel aantallen en lagere antilichaamspiegels [5](#page=5). ### 2.7. Complementactivatie pathways Het complementsysteem speelt een belangrijke rol in de eerste afweer, met name tegen extracellulaire pathogenen [5](#page=5). * **Klassieke cascade:** Geactiveerd door antigeen-antilichaamcomplexen of CRP. Duurt ongeveer 7 dagen om actief te worden [5](#page=5). * **Lectin-cascade:** Geactiveerd door mannosebindend lectine (MBL) dat bindt aan mannose op pathogenen. MBL lijkt sterk op C1 en activeert MASP [5](#page=5). * **Alternatieve cascade:** Geactiveerd op pathogenenoppervlakken [5](#page=5). * **Effectorfuncties:** Opsonisatie (vergemakkelijken van fagocytose), chemotaxis, fagocytose-activatie, en vorming van het membrane attack complex (MAC) voor lysis van pathogenen en cellen. MBL en CRP zijn acute fase eiwitten en hun cascades worden binnen een dag actief [5](#page=5). ### 2.8. Diagnose van primaire immuundeficiënties Snelle diagnose is cruciaal om onherstelbare weefselschade en moeilijk te behandelen infecties te voorkomen [6](#page=6). * **Waarschuwingssignalen (10 waarschuwingstekens):** 1. Vier of meer nieuwe oorontstekingen per jaar [6](#page=6). 2. Twee of meer ernstige sinusinfecties per jaar [6](#page=6). 3. Twee maanden antibiotica met weinig effect [6](#page=6). 4. Twee of meer pneumonieën per jaar [6](#page=6). 5. Mislukking van een zuigeling om normaal te groeien of aan te komen [6](#page=6). 6. Terugkerende, diepe huid- of orgaanabcessen [6](#page=6). 7. Aanhoudende spruw in de mond of schimmelinfectie op de huid [6](#page=6). 8. Noodzaak voor intraveneuze antibiotica om infecties te klaren [6](#page=6). 9. Twee of meer diepgaande infecties, inclusief sepsis [6](#page=6). 10. Familiegeschiedenis van PI [6](#page=6). * **Diagnostische testen:** * **Klinische evaluatie:** Terugkerende, niet-genezende of opportunistische infecties [6](#page=6). * **Bloedbeeld en flowcytometrie:** Tellen van witte bloedcellen (WBC), differentiatie (B-cellen CD20+, T-cellen CD3+, monocyten, granulocyten), en meting van NK-cellen (CD56+). Flowcytometrie kan ook CD4- en CD8-tellingen specificeren [6](#page=6). * **Complementtesten:** CH50 (meet de intactheid van de klassieke complementcascade door hemolyse van met IgG gecoate rode bloedcellen) [6](#page=6). * **Gammaglobulinetesten:** Meten van IgM, IgG, en IgA in het bloed via ELISA [6](#page=6). * **Specifieke antistoffen:** Bepaling van specifieke antistoffen tegen vaccins (bijv. tetanus, mazelen) of veelvoorkomende pathogenen (bijv. Herpes simplex, *Candida*) [6](#page=6). * **T-cel proliferatietest:** Bepaalt de proliferatieve reactie van T-cellen op mitogenen zoals PHA of CD3+CD28. Dit is een belangrijk probleem bij T-cel deficiënties [6](#page=6). * **Howell-Jolly lichaampjes:** Afwezigheid van (functionele) milt kan hierdoor worden gedetecteerd [6](#page=6). --- # Vatbaarheid voor specifieke kiemen Dit onderwerp onderzoekt de specifieke kwetsbaarheden voor verschillende soorten pathogenen, waaronder extracellulaire/pyogene bacteriën, intracellulaire pathogenen, virussen, gisten en schimmels, in relatie tot immuundeficiënties. ### 3.1 Extracellulaire/pyogene infecties Individuen met tekorten in antilichamen of het complementsysteem, evenals personen met functionele asplenie of neutropenie, lopen een verhoogd risico op infecties door pyogene bacteriën [7](#page=7). #### 3.1.1 Antilichamen tekort / hypo- of agammaglobulinemie Antilichamen, met name IgG en IgA, spelen een cruciale rol bij de bescherming tegen extracellulaire bacteriën. Tekorten hieraan, zoals bij common variable immunodeficiency (CVID), leiden vaak tot recidiverende infecties van de luchtwegen en het maag-darmkanaal. Hoewel patiënten met deze aandoening over het algemeen goed beschermd zijn tegen virussen, kunnen ze gevoelig zijn voor infecties met enterovirussen zoals ECHO-virus, wat kan leiden tot meningo-encefalitis, en poliovirus. Een veelvoorkomende oorzaak van verworven hypogammaglobulinemie is maligniteit zoals multipel myeloom, waarbij monoklonale immunoglobulinen worden geproduceerd die functioneel ineffectief zijn. De behandeling bestaat uit intraveneuze gammaglobulines. Geïsoleerde IgA-deficientie, hoewel frequent voorkomend, kan leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor infecties met *Giardia lamblia* [7](#page=7) [8](#page=8). > **Tip:** Hypogammaglobulinemie kan zowel aangeboren als verworven zijn. CVID is meestal verworven, maar kan ook door mutaties in membraanreceptoren ontstaan die isotype switch en plasmacel differentiatie mediëren, soms geassocieerd met IgA-deficientie [7](#page=7). #### 3.1.2 Complement / TLR Deficiënties in het complementsysteem of de Toll-like receptor (TLR) signalering kunnen de vatbaarheid voor pyogene bacteriën verhogen. Zeldzame deficiënties in de complementcomponenten C2, C3 of C4 zijn geassocieerd met een verhoogd risico op infecties door pneumokokken, streptokokken en neisseria. Defecten in TLR-signalering, specifiek voor TLR1, 2, 4, 5, of 6, verhogen de gevoeligheid voor pyogene bacteriën (#page=7, 9) [7](#page=7) [9](#page=9). #### 3.1.3 Asplenie/splenectomie/functionele asplenie De milt is een belangrijk orgaan voor de klaring van gekapselde bacteriën. Personen die hun milt hebben laten verwijderen (splenectomie), een congenitaal gebrek aan een milt (asplenie), of een functionele asplenie (bijvoorbeeld door sikkelcelziekte) lopen een significant verhoogd risico op fulminante bacteriële infecties en sepsis door organismen zoals *Streptococcus pneumoniae*, *Neisseria meningitidis* en *Haemophilus influenzae* (#page=7, 9). Deze infecties kunnen zich razendsnel ontwikkelen tot een levensbedreigende bloedvergiftiging. Vaccinatie met geconjugeerde vaccins en onmiddellijke antibiotische behandeling bij koorts zijn cruciaal [7](#page=7) [9](#page=9). > **Voorbeeld:** Een 30-jarige man, die "genezen" is van de ziekte van Hodgkin en een splenectomie heeft ondergaan, ontwikkelt een sepsis met *Streptococcus pneumoniae* na symptomen van koorts en koude rillingen [8](#page=8). #### 3.1.4 Granulocyten Granulocyten, met name neutrofielen, zijn essentieel voor de bestrijding van bacteriële infecties. Secundaire neutropenie, vaak veroorzaakt door chemotherapie (< 500 neutrofielen/µL), verhoogt de vatbaarheid voor infecties. Patiënten met neutropenie zijn gevoelig voor infecties door *Staphylococcus aureus*, gramnegatieve staven, schimmels (zoals *Aspergillus*) en gisten (*Candida*). Klinisch kan dit zich uiten in abcessen, pneumonie, en periodontitis. Fulminante infecties vereisen onmiddellijke behandeling met breedspectrum antibiotica bij koorts [7](#page=7). ### 3.2 Verhoogde gevoeligheid voor intracellulaire pathogenen Deficiënties in de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen, zoals mycobacteriën, *Salmonella* en *Listeria*, worden vaak geassocieerd met defecten in celgemedieerde immuniteit, met name de T-cel respons en macrofaagactivatie (#page=9, 10) [10](#page=10) [9](#page=9). #### 3.2.1 Mycobacteriën Infecties door minder virulente mycobacteriën, zoals het *Mycobacterium avium-intracellulare* complex, kunnen ernstig verlopen bij personen met immuundeficiënties. Dit geldt ook na vaccinatie met BCG (Bacille de Calmette et Guérin), wat kan leiden tot lymfadenitis tot veralgemeende infectie. De bescherming tegen mycobacteriën is afhankelijk van IL-12, interferon-gamma (IFN-γ) en STAT1. Diagnostiek omvat microscopie, zuurvaste kleuring en kweek, met behandeling middels tuberculostatica [9](#page=9). Persistente en fatale infecties met intramacrophage pathogenen komen voor bij defecten in het IFN-γ pathway, IL-12 pathway en de TNF-α signalering. Een defect in IFN-γ belemmert de activatie van macrofagen voor fagocytose en IL-12 productie, terwijl een defect in IL-12 de NK-cel activatie en de Th1 differentiatie beïnvloedt. Verworven overgevoeligheid voor mycobacteriële ziekte kan optreden bij AIDS (CD4-deficiëntie), gebruik van TNF-blokkers, maligne lymfoproliferatieve aandoeningen en immunosuppressiva. Mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD) is een aangeboren immuundeficiëntie die specifiek gepaard gaat met overgevoeligheid voor mycobacteriën [10](#page=10). > **Tip:** De wederzijdse activatie van macrofagen en effector T-cellen is cruciaal voor de immuunrespons tegen intracellulaire bacteriële antigenen [10](#page=10). ### 3.3 Virale infecties Virale infecties worden bestreden door verschillende onderdelen van het immuunsysteem, waaronder NK-cellen, CD8+ T-cellen en antistoffen [11](#page=11). #### 3.3.1 Deficiënties in interferonsignalering Deficiënties in de signalering van interferonen, met name type I (IFN-α/β) en type III (IFN-λ), verhogen de vatbaarheid voor virale infecties. Een TLR3-deficiëntie leidt tot een afwezigheid van CD8+ T-cellen en NK-cellen, wat resulteert in een verhoogde gevoeligheid voor HSV-encefalitis. Antistoffen zijn belangrijk voor de preventie van virale infecties [11](#page=11). #### 3.3.2 Genetische factoren en virale infecties Genetische polymorfismen, met name in het HLA-systeem, kunnen de gevoeligheid voor en de progressie van virale infecties beïnvloeden. Bepaalde HLA-allelen kunnen de afloop van infecties zoals chronische hepatitis B, HIV-progressie, en de genezing van hepatitis C beïnvloeden. Deficiënties in complementfactor H verhogen de gevoeligheid voor *Neisseria*. Mutaties in de CCR5-receptor kunnen resistentie tegen HIV bieden [11](#page=11). > **Tip:** GWAS (genome-wide association studies) hebben genoombrede associaties met infectieziekten aangetoond, waarbij HLA-genpolymorfismen een significante rol spelen [11](#page=11). ### 3.4 Oppervlakkige gistinfecties Mucocutane oppervlakkige gistinfecties, zoals die door *Candida*, worden voornamelijk tegengegaan door mucosale immuniteit, waaronder IL-22 en IL-17 [12](#page=12). #### 3.4.1 Deficiënties leidend tot mucocutane candidiasis Chronische mucocutane candidiasis (CMC) kan ontstaan door verschillende oorzaken: 1. **STAT1 gain-of-function (GOF):** Overproductie van Th1-responsen ten koste van Th17-responsen [12](#page=12). 2. **Deficiëntie van gist/schimmelreceptoren:** Zoals TLR's of dectines, die essentieel zijn voor de herkenning van gisten [12](#page=12). 3. **Defectieve signallering:** Leidend tot een gebrekkige Th17-ontwikkeling, zoals bij Hyper-IgE syndroom [12](#page=12). 4. **APECED:** Auto-immune polyendocrinopathie, candidiasis en ectodermale dystrofie, waarbij antistoffen tegen IL-17 worden gevormd als gevolg van AIRE-deficientie [12](#page=12). > **Voorbeeld:** STAT1 GOF-mutaties leiden tot een versterkte respons op IFN-α/β en IFN-γ, wat weliswaar beschermt tegen intracellulaire bacteriën, maar ten koste gaat van de bescherming tegen *Candida* [12](#page=12). ### 3.5 Diepe schimmel- en gistinfecties Invasieve schimmelziekten treden vaak op bij patiënten met verworven immuundeficiënties, zoals AIDS, of patiënten die immunosuppressieve behandelingen ondergaan. Langdurige overleving van immuunonderdrukte patiënten en het gebruik van intraveneuze katheters dragen bij aan dit risico. Neutrofiele defecten, waaronder neutropenie en het NADPH oxidase complex (zoals bij chronische granulomateuze ziekte), verhogen de vatbaarheid voor invasieve aspergillose en candidiasis [13](#page=13). > **Tip:** Het immuunsysteem is een complex, uitgebalanceerd systeem. Immuunstimulerende of -veranderende medicatie kan chronisch, ongunstige effecten hebben [12](#page=12). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immuundeficiëntie | Een toestand waarin het immuunsysteem van het lichaam verzwakt is en niet adequaat in staat is om infecties en ziekten te bestrijden. Dit kan aangeboren zijn of verworven gedurende het leven. | | Immunomodulatie | Het proces waarbij de activiteit van het immuunsysteem wordt aangepast of gemodificeerd, bijvoorbeeld door medicatie, om de immuunrespons te versterken of te onderdrukken, afhankelijk van de behoefte. | | Pathogeen | Een biologische entiteit, zoals een micro-organisme (bacterie, virus, schimmel, parasiet) of een eiwit (prion), dat in staat is ziekte te veroorzaken bij een gastheer. | | Verworven immuundeficiëntie | Een immuundeficiëntie die niet erfelijk is, maar wordt opgelopen gedurende het leven door bijvoorbeeld infecties (zoals HIV) of blootstelling aan bepaalde medicijnen of toxische stoffen. | | Aangeboren immuundeficiëntie | Een immuundeficiëntie die genetisch bepaald is en vanaf de geboorte aanwezig is. Deze deficiënties beïnvloeden de ontwikkeling of functie van verschillende onderdelen van het immuunsysteem. | | Immuunrespons | De reeks biologische reacties van het lichaam op de aanwezigheid van lichaamsvreemde stoffen, zoals pathogenen of allergenen, met als doel deze te neutraliseren of te elimineren. | | Severe combined immunodeficiency (SCID) | Een groep zeldzame, ernstige genetische aandoeningen die gekenmerkt worden door een ernstig defect in zowel de T-lymfocyten als de B-lymfocyten, wat leidt tot een zeer beperkte immuunrespons en levensbedreigende infecties op jonge leeftijd. | | MHC klasse I deficiëntie | Een immuundeficiëntie die ontstaat door defecten in de aanmaak of expressie van MHC klasse I moleculen, wat resulteert in een verminderd vermogen om CD8+ T-cellen te selecteren en te activeren, waardoor de vatbaarheid voor virale infecties toeneemt. | | MHC klasse II deficiëntie | Een immuundeficiëntie die ontstaat door defecten in de aanmaak of expressie van MHC klasse II moleculen, wat leidt tot een verminderd vermogen om CD4+ T-cellen te selecteren en te activeren, wat resulteert in een SCID-achtig fenotype. | | B-cel defect | Een aandoening waarbij de B-lymfocyten niet goed functioneren, wat leidt tot een verminderde of afwezige productie van antistoffen, waardoor de vatbaarheid voor bacteriële infecties toeneemt. | | Complementactivatie | Een cascade van proteolytische reacties in het bloed die onderdeel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem en helpt bij het bestrijden van infecties door pathogenen te lyseren, opsonisatie te bevorderen en ontstekingsreacties te induceren. | | Fagocytose | Het proces waarbij gespecialiseerde cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, pathogenen, celresten of andere vreemde deeltjes omringen en opnemen ("eten") om ze te elimineren. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met eiwitten, zoals antistoffen of complementcomponenten, waardoor ze beter herkenbaar worden voor fagocyten en gemakkelijker worden opgenomen en vernietigd. | | Neutrofiel | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in de aangeboren immuunrespons, vooral bij de bestrijding van bacteriële en schimmelinfecties door fagocytose en de afgifte van antimicrobiële stoffen. | | Cytokine | Kleine eiwitten die door immuuncellen en andere cellen worden afgescheiden en fungeren als signaalmoleculen om de communicatie tussen cellen te reguleren en immuunresponsen te coördineren. Voorbeelden zijn interleukinen en interferonen. | | Interferon | Een groep cytokines die een belangrijke rol spelen in de antivirale afweer en ook de immuunrespons kunnen moduleren. Ze worden door cellen geproduceerd als reactie op infecties. | | Cytotoxische T-cel (CTL) | Een type T-lymfocyt dat direct cellen kan doden die geïnfecteerd zijn met virussen of die tumorcellen zijn, door de afgifte van toxische stoffen. | | T-cel proliferatietest | Een laboratoriumtest die de capaciteit van T-lymfocyten om te delen en te groeien in reactie op specifieke stimuli (zoals mitogenen of antigenen) meet, wat een indicatie geeft van hun functionele activiteit. | | Common variable immunodeficiency (CVID) | Een heterogene groep immuundeficiënties die gekenmerkt worden door een verminderde productie van immunoglobulinen (IgG, IgA, IgM) en een verhoogde vatbaarheid voor recidiverende bacteriële infecties. Het is meestal een verworven aandoening. | | Hy pogammaglobulinemie | Een aandoening waarbij de hoeveelheid immunoglobulinen (antilichamen) in het bloed lager is dan normaal, wat leidt tot een verzwakt immuunsysteem en een verhoogd risico op infecties. | | Asplenie | De afwezigheid of het ontbreken van de milt, een orgaan dat een belangrijke rol speelt in de immuunrespons, met name bij de klaring van bacteriën uit het bloed. Patiënten met asplenie zijn gevoeliger voor ernstige infecties. | | Intracellulaire pathogenen | Micro-organismen die in staat zijn om cellen van de gastheer binnen te dringen en zich daarin te vermenigvuldigen, zoals bepaalde bacteriën (bijv. Mycobacteriën) en virussen. | | Tuberculostatica | Een groep medicijnen die gebruikt worden voor de behandeling van tuberculose (tbc) en andere infecties veroorzaakt door mycobacteriën. | | Autoreactiviteit | De reactie van het immuunsysteem tegen eigen weefsels van het lichaam, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | Mu cocutane candidiasis | Een chronische infectie met de gist Candida die zich voordoet op de slijmvliezen (mond, keel) en de huid, vaak geassocieerd met defecten in de immuunrespons, met name de Th17-respons. |