4. Bloedstolling K. Devreese 2025.pdf

# Normale bloedstolling en de verschillende stadia van hemostase Dit onderwerp beschrijft het proces van normale bloedstolling, beginnend bij vasoconstrictie en primaire hemostase met trombocyten, gevolgd door secundaire hemostase met stollingsfactoren, en eindigend met antistolling en fibrinolyse [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.1 Hemostase: het proces van bloedstelping Hemostase is het proces dat ervoor zorgt dat bloedingen stoppen na een endotheelbeschadiging. Dit proces omvat verschillende stadia: vasoconstrictie, primaire hemostase, secundaire hemostase, antistolling en fibrinolyse [2](#page=2) [3](#page=3). #### 1.1.1 Vasoconstrictie Bij endotheelletsel treedt transiënte vasoconstrictie op, wat de bloedflow vermindert [2](#page=2). #### 1.1.2 Primaire hemostase Primaire hemostase betreft de interactie van trombocyten met het beschadigde endotheel. Trombocyten hechten zich aan het blootliggende collageen via receptoren zoals GPIb en GP VI. De von Willebrand Factor (VWF) speelt hierin een cruciale rol: het bindt aan collageen en faciliteert de adhesie van trombocyten via de GPIb-receptor. Dit leidt tot de vorming van een primaire hemostatische plug, die echter fragiel is en gemakkelijk uit elkaar kan vallen. Trombocyten bevatten granules en diverse receptoren, waaronder glycoproteïne receptoren (zoals GPIIbIIIa) en ADP-receptoren, die essentieel zijn voor hun activatie en aggregatie [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** De VWF is niet alleen belangrijk voor primaire hemostase, maar speelt ook een rol in secundaire hemostase door factor VIII te binden en te stabiliseren. Een tekort aan VWF kan leiden tot een secundaire deficiëntie van factor VIII [5](#page=5). #### 1.1.3 Secundaire hemostase Secundaire hemostase resulteert in de vorming van een stabiele, secundaire hemostatische plug door de aanmaak van onoplosbare fibrinedraden. Dit proces wordt gemedieerd door de stollingsfactoren, die via een cascade met elkaar interageren en bijdragen aan de vorming van de fibrineplug [3](#page=3) [6](#page=6). De stollingsfactoren worden aangeduid met Romeinse cijfers en hebben zowel een nummer als een specifieke naam [5](#page=5) [6](#page=6): * Fibrinogeen (Factor I) [5](#page=5). * Protrombine (Factor II) [5](#page=5). * Labiele factor (Factor V) [5](#page=5). * Proconvertine (Factor VII) [5](#page=5). * Anti-hemofiliefactor (Factor VIII) [5](#page=5). * Christmas factor (Factor IX) [5](#page=5). * Stuart-Prower factor (Factor X) [5](#page=5). * Plasma tromboplastine antecedent (Factor XI) [5](#page=5). * Hageman factor (Factor XII) [5](#page=5). * Fibrine stabiliserende factor (Factor XIII) [5](#page=5). * Fletcher factor (Prekallikreïne) [5](#page=5). * Hoog moleculair gewicht kininogeen (Fitzgerald factor) [5](#page=5). * Von Willebrand factor (VWF) [5](#page=5). De stollingscascade kan worden onderverdeeld in het intrinsieke, extrinsieke en gemeenschappelijke systeem [6](#page=6) [7](#page=7). * **Extrinsieke cascade:** Wordt geactiveerd door de vrijstelling van tissue factor (TF, weefseltromboplastine) na weefselschade, wat interageert met Factor VIIa [6](#page=6) [7](#page=7). * **Intrinsieke cascade:** Wordt geactiveerd door contact met een negatief geladen oppervlak, met een rol voor Factor XII, XI, IX en VIII [6](#page=6). De gemeenschappelijke cascade start met de omzetting van Factor X naar Factor Xa, wat leidt tot de vorming van trombine en uiteindelijk de omzetting van fibrinogeen naar fibrine [6](#page=6) [7](#page=7). > **Example:** De activatie van de intrinsieke cascade kan bijvoorbeeld getriggerd worden door DNA, RNA en polyfosfaten die vrijkomen bij weefselschade, waarbij FXII FXI activeert [7](#page=7). #### 1.1.4 Antistolling Na de vorming van een stabiele clot, zijn er systemen aanwezig om overmatige stolling te voorkomen en het bloedvat weer te openen. Antistolling vindt plaats via mechanismen zoals het trombomoduline (proteïne C systeem) en antitrombine [3](#page=3) [8](#page=8). #### 1.1.5 Fibrinolyse Fibrinolyse is het proces van afbraak van de fibrine clot, wat essentieel is om occlusie van het bloedvat te voorkomen. Dit proces wordt gemedieerd door plasmine. Plasminogeen, dat in het plasma aanwezig is, wordt geïncorporeerd in de clot. Weefselplasminogeenactivator (t-PA), vrijgegeven door het endotheel, activeert plasminogeen tot plasmine. Vrij plasmine wordt geïnhibeerd door alfa2-antiplasmine [3](#page=3) [8](#page=8) [9](#page=9). > **Example:** D-dimeren zijn splitsingsproducten van fibrine en fungeren als een maat voor de fibrineafbraak, wat een indicator is van fibrinolyse [9](#page=9). --- # Afwijkingen in de hemostase: bloedingsstoornissen (hemorragische diathese) Hieronder volgt een gedetailleerde samenvatting over bloedingsstoornissen (hemorragische diathese) voor uw studiehandleiding. ## 2. Afwijkingen in de hemostase: bloedingsstoornissen (hemorragische diathese) Bloedingsstoornissen, ook wel hemorragische diathese genoemd, omvatten een breed spectrum aan aandoeningen die leiden tot een verhoogde neiging tot bloeden. Deze afwijkingen kunnen het gevolg zijn van problemen in de primaire hemostase (trombocyten en vaatwand) of de secundaire hemostase (stollingsfactoren) [20](#page=20). ### 2.1 Algemene principes bij de patiënt met bloedingsneiging De diagnostiek bij een patiënt met een verdenking op een bloedingsstoornis begint met een gerichte anamnese en lichamelijk onderzoek, gevolgd door gericht laboratoriumonderzoek [20](#page=20). #### 2.1.1 Anamnese en klinisch onderzoek De anamnese is cruciaal voor het stellen van de juiste diagnose. Belangrijke aspecten zijn [21](#page=21): * **Familiale anamnese:** Congenitale aandoeningen, geslachtsgebonden voorkomen van bloedingen [22](#page=22). * **Persoonlijke anamnese:** Eerdere bloedingen (meerdere plaatsen, na operaties, leeftijd van eerste bloeding), ernst van de bloedingen (noodzaak tot transfusie), onderliggende aandoeningen [22](#page=22). * **Medicatie:** Gebruik van trombocytenaggregatieremmers (bv. aspirine, clopidogrel, SSRI's) of anticoagulantia (vitamine K antagonisten, directe orale anticoagulantia) [22](#page=22). Het lichamelijk onderzoek richt zich op: * **Purpura:** Aantal, grootte en plaats van petechiën en ecchymosen [23](#page=23). * **Hematomen:** Aanwezigheid en omvang [23](#page=23). * **Huidatrofieën, splenomegalie, adenopathieën:** Kunnen wijzen op onderliggende aandoeningen [23](#page=23). ##### 2.1.1.1 Aard van de bloeding en lokalisatie Het type bloeding kan een indicatie geven van de onderliggende stoornis [24](#page=24): * **Bloedplaatjes of vasculair defect:** Petechiën, purpura, epistaxis (neusbloedingen), menorragieën (hevige menstruatie). Vaak bloedingen uit oppervlakkige sneden, die profuus en langdurig kunnen zijn. Spontane blauwe vlekken zijn frequent. Bloedingen na tandextracties zijn meestal onmiddellijk [24](#page=24). * **Stollingsdefecten (plasmatische stolling):** Diepe hemorrhagieën en ecchymosen, bloedingen in spieren en gewrichten (hemarthrosen). Bloedingen treden vaak vertraagd op na bijvoorbeeld een tandextractie. ##### 2.1.1.2 Typische bloedingslokalisaties per defect | Kenmerk | Stollingsdefecten (plasmatisch) | Bloedplaatjes of vasculair defect | | :-------------------------- | :------------------------------------------------------------- | :------------------------------------------------ | | **Meest frequente bloeding** | Diepe hemorrhagieën en ecchymosen | Epistaxis, purpura, menorragieën | | **Bloedingen in spieren en gewrichten** | Frequent | Zelden | | **Hemarthrosen** | Frequent | Zelden | | **G.I. bloedingen** | Profuus en lang | Multipel en klein | | **Bloedingen uit oppervlakkige sneden/wonden** | Weinig | Overvloedig en langdurig | | **Spontane blauwe vlekken/hematomen** | Slechts één | Meerdere | | **Bloeding na tandextractie** | Vertraagd | Onmiddellijk | #### 2.1.2 Laboratoriumonderzoek Het laboratoriumonderzoek onderscheidt de primaire en secundaire hemostase [25](#page=25). ##### 2.1.2.1 Primaire hemostase: trombocyten * **Aantal en morfologie:** Bepaald in een EDTA-buis. Referentiewaarde voor het aantal trombocyten is 150-400 x 10⁹/L. De Mean Platelet Volume (MPV) varieert tussen 5.5-11 fl. Afwijkingen zoals giant platelets, grey platelets of aggregaten kunnen voorkomen [28](#page=28). * **Pseudotrombopenie:** Een in vitro fenomeen waarbij trombocyten klonteren door de reactie met EDTA, wat resulteert in een vals lage telling. Een telling op een citraatbuis kan dit uitsluiten [29](#page=29). * **Functieonderzoek:** * **Screeningstest voor trombocytenfunctie (bv. PFA-200):** Meet de sluitingstijd van bloed dat geactiveerd wordt door collageen/epinefrine of collageen/ADP. Verlengde sluitingstijden duiden op een gestoorde functie [31](#page=31). * **Voordelen:** Gemakkelijk, volbloed, snel [32](#page=32). * **Gevoeligheid:** Hoge sensitiviteit voor Ziekte van Von Willebrand en goede gevoeligheid voor ernstige trombopathieën zoals de Ziekte van Glanzmann en de Ziekte van Bernard Soulier. Beperkte gevoeligheid voor Storage Pool Disease. Lage specificiteit, verder onderzoek is nodig [32](#page=32). * **Niet interpreteerbaar:** Bij een trombocytenaantal < 80.000/µl of een hematocriet < 35% [32](#page=32). * **Lichttransmissie aggregometrie (LTA):** Meet de vorming van aggregaten in plaatjesrijk plasma na activatie met verschillende agonisten (bv. ADP, collageen, epinefrine, ristocetine) [33](#page=33). ##### 2.1.2.2 Plasmatische stolling (secundaire hemostase) * **Basis testen:** * **aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd):** Onderzoekt de intrinsieke en gemeenschappelijke weg van de stolling (factoren XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I). Een verlengde aPTT duidt op een deficiëntie van één of meer van deze factoren of de aanwezigheid van een inhibitor. Het is een screeningstest voor de intrinsieke stollingsroute. Indicaties zijn o.a. opsporen van verworven en congenitale factordeficiënties (<30%) en monitoring van heparinetherapie. Factoren F VII en F XIII worden niet gemeten . * **PT (protrombinetijd):** Onderzoekt de extrinsieke en gemeenschappelijke weg (factoren VII, X, V, II, I). Een verlengde PT duidt op een deficiëntie van factoren uit deze routes of de aanwezigheid van een inhibitor. De PT wordt uitgedrukt in seconden, een percentage van de normale stollingstijd en de INR (International Normalized Ratio). De INR is een standaardisatie van de PT en wordt gebruikt voor monitoring van vitamine K antagonisten therapie . * **Fibrinogeen:** De bepaling van fibrinogeen is een belangrijke parameter voor de plasmatische stolling . * **Verdere testen:** Stollingsfactordosages, testen voor trombocytenfunctie, flowcytometrie, elektronenmicroscopie, genetisch onderzoek [26](#page=26). ### 2.2 Specifieke bloedingsstoornissen #### 2.2.1 Afwijkingen in de primaire hemostase Afwijkingen in de primaire hemostase manifesteren zich vaak met petechiën, slijmvliesbloedingen en bloedingen uit oppervlakkige wonden. Medicatie die de trombocytenfunctie remt, is een veelvoorkomende oorzaak [35](#page=35). ##### 2.2.1.1 Trombopathieën (gestoorde trombocytenfunctie) Dit zijn kwalitatieve afwijkingen van de trombocyten [37](#page=37). * **Erfelijke trombopathieën:** * **Thrombasthenie van Glanzmann:** Een defect in het glycoproteïnecomplex GPIIb/IIIa, dat essentieel is voor de trombocytenaggregatie door binding van fibrinogeen [38](#page=38). * **Ziekte van Bernard Soulier:** Een defect in het glycoproteïnecomplex GPIb, dat betrokken is bij de adhesie van trombocyten aan Von Willebrand Factor (VWF) op de vaatwand [38](#page=38). * **Storage Pool Disease:** Een defect in de granules van de trombocyten, waardoor essentiële mediatoren niet vrijkomen [37](#page=37). * **Verworven trombopathieën:** Kunnen optreden bij uremie, hepatitis, myeloproliferatieve aandoeningen en door medicatie zoals aspirine of corticosteroïden [37](#page=37). De PFA-200 kan sterk verlengde sluitingstijden vertonen bij ernstige trombopathieën [40](#page=40). ##### 2.2.1.2 Trombopenie (tekort aan trombocyten) Oorzaken van trombopenie zijn onder andere: * **Verhoogde afbraak:** Bijvoorbeeld Idiopathische Thrombocytopenische Purpura (ITP) door autoantilichamen [36](#page=36). * **Abnormale distributie:** Bijvoorbeeld door splenomegalie [36](#page=36). * **Gedaalde aanmaak:** Toxisch, of door beschadiging/aandoeningen van het beenmerg (bv. myelodysplasie, leukemie) [36](#page=36). Laboratoriumonderzoek omvat microscopie (reuzetrombocyten), celtelling van het perifeer bloed (inclusief MPV) en eventueel beenmergonderzoek [36](#page=36). ##### 2.2.1.3 Ziekte van Von Willebrand (VWD) * **Definitie:** De meest voorkomende erfelijke bloedingsneiging, met een incidentie van ongeveer 1 op 1000 van de bevolking. Het is een genetische afwijking in de aanmaak van de Von Willebrandfactor (VWF). VWF speelt een cruciale rol in de primaire hemostase door de adhesie van trombocyten aan de vaatwand en door factor VIII te stabiliseren . * **Classificatie:** * **Type 1:** Partiële kwantitatieve deficiëntie (60-80% van de gevallen) . * **Type 2:** Kwalitatieve deficiëntie (7-30% van de gevallen). Subtypes omvatten : * **2A:** Defectieve multimeersynthese en verhoogde multimeerafbraak . * **2B:** Verhoogde binding met trombocyten (via GPIb) . * **2M:** Defectieve adhesie aan trombocyten of collageen, met behoud van multimeren . * **2N:** Verminderde binding met factor VIII . * **Type 3:** Volledige afwezigheid van VWF (zeldzaam) . * **Symptomen:** Snelle blauwe plekken, neus- en tandvleesbloedingen, overvloedige menstruaties, langdurige bloedingen na wondjes of ingrepen. Bij ernstige vormen ook maag-, darm-, spier- en gewrichtsbloedingen. Vrouwen kunnen ook menopauzale bloedingen hebben . * **Laboratoriumtesten:** VWF-antigeen, VWF-activiteit, factor VIII-dosering. Meer gespecialiseerde testen omvatten multimerenonderzoek en factor VIII-VWF bindingscapaciteit. De aPTT is niet altijd verlengd bij VWD. De hoeveelheid VWF is afhankelijk van de ABO-bloedgroep . * **Behandeling:** DDAVP (desmopressine) kan tijdelijk VWF en factor VIII verhogen, met name bij type I VWD. F VIII-VWF concentraat (uit humaan plasma) en antifibrinolytica (bv. tranexaminezuur) worden ook gebruikt. Gepaste anticonceptie is belangrijk bij menorragieën . #### 2.2.2 Afwijkingen in de secundaire hemostase (stollingsfactordeficiënties) Afwijkingen in de secundaire hemostase uiten zich doorgaans met diepere bloedingen zoals hematomen en hemarthrosen [24](#page=24). ##### 2.2.2.1 Erfelijke factordeficiënties Dit zijn zeldzame aandoeningen, met hemofilie en VWD als de meest voorkomende . * **Hemofilie A en B:** * **Definitie:** Genetische defecten (X-gebonden) in de aanmaak van respectievelijk factor VIII (Hemofilie A, 85% van de gevallen) en factor IX (Hemofilie B, 15% van de gevallen). De incidentie is ongeveer 1 op 10.000 pasgeboren jongens. Ongeveer 30% ontstaat de novo . * **Kliniek:** Verhoogde bloedingsneiging, met name gewrichtsbloedingen (vooral heup-, knie- en enkelgewrichten), intracraniële bloedingen, intramusculaire bloedingen, hematurie, gastro-intestinale en oropharyngeale bloedingen, en bloedingen na tandextractie of operaties. De ernst van de bloedingen hangt af van de resterende factoractiviteit . * **Ernstige hemofilie (<1% factoractiviteit):** Vaak spontane bloedingen, spier- en gewrichtsbloedingen . * **Matige hemofilie (1-5% factoractiviteit):** Grote bloedingen na gering trauma, occasionele hemarthrosen . * **Lichte hemofilie (5-40% factoractiviteit):** Lichte bloedingen na operaties en trauma . * **Diagnose:** Screening met verlengde aPTT (niet altijd bij milde hemofilie). Definitieve diagnose via dosering van factor VIII en IX . * **Behandeling:** Toediening van de ontbrekende stollingsfactor (intraveneus). Dit kan profylactisch of 'on demand' (bij bloeding of chirurgie). Er zijn plasma-derived en recombinante factoren beschikbaar. Long-acting varianten van FVIII en FIX verlengen het halfleven en verminderen de toedieningsfrequentie. Nieuwe therapieën, zoals FVIII mimetics (bv. emicizumab voor hemofilie A), zijn beschikbaar . * **Complicaties:** De ontwikkeling van FVIII-inhibitoren (allo-antilichamen) komt voor bij tot 30% van de hemofilie A-patiënten, wat de effectiviteit van de substitutietherapie kan verminderen. Therapie met FVIII mimetics is dan een optie . * **Andere zeldzame autosomaal recessieve factordeficiënties (Rare Bleeding Disorders - RBD):** * Deficiënties van factoren zoals FII, FV, FVII, FX, fibrinogeen, FXI, FXIII . * **Klinische ernst:** Variabel, van zeer mild (FXI) tot zeer ernstig (FX). De ernst wordt geclassificeerd als asymptomatisch, graad I (na trauma/medicatie), graad II (kleine spontane bloedingen) of graad III (ernstige spontane bloedingen zoals hemarthrosen en GI-bloedingen) . * **Diagnostiek:** Verlende aPTT/PT en verminderde factordosages . * FVII deficiëntie: verlengde PT . * FII, FX, FV deficiëntie: verlengde PT (en aPTT) . * Fibrinogeen deficiëntie: verlengde PT (en aPTT) en gedaald fibrinogeen . * FXI deficiëntie: (verlengde) aPTT . * FXIII deficiëntie: normale aPTT en PT . ##### 2.2.2.2 Verworven factordeficiënties en andere oorzaken * **Verworven hemofilie A:** Auto-antilichamen tegen factor VIII bij patiënten (meestal >60 jaar) die ernstige bloedingen vertonen en een sterk verlengde aPTT hebben. Behandeling omvat immunosuppressieve therapie en eliminatie van de inhibitor . * **Leverlijden:** Verminderde aanmaak van stollingsfactoren (FII, FVII, FIX, FX, FV, FXI, FXII, fibrinogeen, FVIII). Kan leiden tot een verlengde PT en aPTT . * **Vitamine K deficiëntie:** Verminderde aanmaak van de vitamine K-afhankelijke factoren (FII, VII, IX, X). Kan optreden door iatrogeen gebruik, malabsorptie of gebruik van VKA. Dit leidt tot een verlengde PT . * **Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC):** Een complex syndroom waarbij activatie van de stolling leidt tot vorming van microtrombi, consumptie van stollingsfactoren en fibrinogeen, en activatie van de fibrinolyse. Dit resulteert in een bloedingsneiging. Kenmerken zijn verlengde aPTT en PT, laag fibrinogeen, verhoogde D-dimeren en trombopenie. DIC wordt vaak uitgelokt door sepsis, obstetrische complicaties, brandwonden of trauma . * **Antifosfolipiden antistoffen (bv. Lupus anticoagulans):** Kunnen leiden tot een verlengde aPTT en PT, en verhoogd tromboseneiging, paradoxaal genoeg. Hoewel ze de stolling in vitro remmen, verhogen ze in vivo het risico op trombose . * **Medicatie:** Anticoagulantia (VKA, DOAC) en overdosering van heparine kunnen de aPTT en/of PT verlengen . --- # Afwijkingen in de hemostase: trombose en trombofilie Dit hoofdstuk behandelt de oorzaken en mechanismen van trombose, met een focus op de Triade van Virchow, trombofilie, en specifieke syndromen zoals het antifosfolipiden syndroom en heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT). ### 3.1 Trombose en de Triade van Virchow Trombose, de vorming van een ongewenst bloedstolsel in een bloedvat, wordt verklaard door de Triade van Virchow. Deze triade identificeert drie fundamentele factoren die bijdragen aan het ontstaan van trombose [42](#page=42): * **Stase van bloed:** Vertraagde bloedstroom [42](#page=42). * **Beschadiging van de vaatwand:** Endotheeldisfunctie of -beschadiging [42](#page=42). * **Veranderingen in bloedsamenstelling:** Verhoogde coagulabiliteit (hypercoagulabiliteit) [42](#page=42). Deze factoren kunnen leiden tot een overwicht van de stolling ten opzichte van de antistolling, waarbij trombine een centrale rol speelt in de vorming van fibrinedraden. Antistollingsmechanismen, zoals proteïne C, proteïne S en antitrombine, helpen deze stimulatie te voorkomen . ### 3.2 Trombofilie: hypercoagulabiliteit Trombofilie, ook wel hypercoagulabiliteit genoemd, verwijst naar een aangeboren of verworven neiging tot trombose. Kenmerken van trombofilie kunnen zijn : * Trombose op jonge leeftijd . * Spontane trombose . * Recurrente trombose . * Familiaal voorkomen van trombose . * Trombose op uitzonderlijke plaatsen . ### 3.3 Oorzaken van trombofilie Trombofilie wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische en verworven risicofactoren . #### 3.3.1 Genetische trombofilie Genetische trombofilie kan worden onderverdeeld in "loss of function" en "gain of function" mutaties. **3.3.1.1 "Loss of function" mutaties** Deze mutaties leiden tot deficiënties in belangrijke antistollingsfactoren, wat resulteert in een verminderde anticoagulante activiteit. De prevalentie in de algemene bevolking is laag, maar het risico op trombose is hoog . * **Antitrombine (AT)** * AT is een serine protease inhibitor die trombine (FII) en FXa remt, en in mindere mate FIXa, FXIa, FXIIa en VIIa-TF . * De activiteit van AT wordt significant gestimuleerd door heparine . * Deficiënties (autosomaal dominant) zijn geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombose (VTE), die spontaan kan optreden of verergerd wordt door verworven risicofactoren zoals chirurgie, orale contraceptiva of zwangerschap . * Diagnostiek omvat het meten van AT-activiteit en antigen . * **Proteïne C (PC)** * PC is een vitamine K-afhankelijke glycoproteïne die, na activatie tot geactiveerd proteïne C (APC), samen met proteïne S (PS) de activiteit van FVa en FVIIIa inactiveert . * Autosomaal dominante deficiënties kunnen leiden tot veneuze trombose. Homozygoten kunnen fulminante neonatale purpura ontwikkelen . * Huidnecrose kan optreden bij therapie met vitamine K-antagonisten door de korte halfwaardetijd van PC . * Diagnostiek omvat PC-activiteitmetingen . * **Proteïne S (PS)** * PS is een vitamine K-afhankelijke glycoproteïne die fungeert als cofactor voor PC . * Het meeste PS is gebonden aan C4b-bindend proteïne, terwijl slechts de vrije fractie actief is . * Autosomaal dominante deficiënties geven klinische symptomen die vergelijkbaar zijn met PC-deficiëntie . * PS-waarden kunnen lager zijn bij gebruik van orale contraceptiva/oestrogenen en tijdens zwangerschap . * Diagnostiek richt zich op het meten van vrij PS-antigeen . **3.3.1.2 "Gain of function" mutaties** Deze mutaties leiden tot een verhoogde functie of verhoogde levels van procoagulante eiwitten. De prevalentie is hoger, maar het risico op trombose is lager in vergelijking met "loss of function" mutaties . * **Resistentie voor geactiveerd proteïne C (APC-r) / Factor V Leiden (FV Leiden)** * Een puntmutatie in FV (arg506 → glu) leidt tot een FV-variant die resistent is voor klieving door aPC . * Dit resulteert in een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (VTE); heterozygoten hebben een 5-voudig verhoogd risico, homozygoten een 80-voudig verhoogd risico . * Diagnostiek omvat stoltesten (aPC-resistentie) en bevestiging met DNA-onderzoek naar de FV Leiden mutatie . * **Protrombine gen mutatie G20210A** * Deze mutatie is een onafhankelijke risicofactor voor VTE . * Het is een veelvoorkomend polymorfisme (ongeveer 2% van de bevolking) . * Het leidt tot een zwakke risicofactor voor trombose bij geïsoleerd defect, maar het risico is duidelijk verhoogd in combinatie met andere genetische factoren . * Diagnostiek omvat het detecteren van de G20210A mutatie . * **Verhoogde FVIII** * FVIII-niveaus > 150% (> 90e percentiel) zijn geassocieerd met een 5-voudig verhoogd risico op trombose en een 6-11-voudig verhoogd risico op recidiverende VTE . * Het is belangrijk om acute fase-reacties uit te sluiten bij de meting . * Familiale studies kunnen een genetische basis suggereren, maar er is geen specifieke moleculaire marker . * Diagnostiek omvat FVIII-dosering . #### 3.3.2 Verworven trombofilie Verworven trombofilie wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren of ziekten. Enkele belangrijke voorbeelden zijn: * **Antifosfolipiden antistoffen** * Dit syndroom is een auto-immuun aandoening gekenmerkt door antifosfolipiden antistoffen (APA), trombose en zwangerschapscomplicaties . * De APA zijn niet gericht tegen de fosfolipiden zelf, maar tegen eiwitten die binden aan negatief geladen fosfolipiden, zoals β2-glycoproteïne I (β2GPI) . * Diagnostische testen omvatten lupus anticoagulant (LAC), anticardiolipine antistoffen (aCL) en anti-β2 glycoprotein I antistoffen (aβ2GPI) . * Voor de diagnose van het antifosfolipiden syndroom (APS) moet één van deze drie antistoffen persisterend (langer dan 12 weken) positief zijn . * Een paradox is dat deze antistoffen *in vitro* de PL-afhankelijke stollingstesten verlengen (bv. aPTT, dRVVT) maar *in vivo* een risicofactor zijn voor trombose . * **Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT)** * HIT is een ernstige complicatie van heparine therapie . * Het wordt veroorzaakt door de vorming van trombocyt-activerende anti-PF4/heparine antistoffen (HIT-antistoffen) . * Het klinisch syndroom wordt gekenmerkt door trombocytopenie (meestal een daling van >50% van de baseline, met een mediane plaatjescount rond de 60 x 10⁹/L) en trombose . * De onset van trombocytopenie treedt typisch 5-10 dagen na blootstelling aan heparine op, of sneller bij eerdere blootstelling . * De 4T’s score is een klinisch hulpmiddel om de waarschijnlijkheid van HIT te beoordelen (Trombocytopenie, Timing van trombocytopenie, Trombose, Other causes unlikely) . * Diagnostiek omvat immunologische assays voor antistoffen en functionele assays voor plaatjesactivatie . * Bij verdenking op HIT moet de heparine therapie gestopt worden en alternatieve anticoagulatie worden gestart . ### 3.4 Risicofactoren voor veneus en arterieel vaatlijden **Risico op veneus vaatlijden** wordt verhoogd door factoren zoals: * Stase (gips, bedlegerigheid, verlamming) . * Trauma, chirurgie . * Hormonale factoren (anticonceptiepil, zwangerschap, menopauze substitutie) . * Medische ziekten (carcinoom, nefrotisch syndroom, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie) . * Voorgeschiedenis van VTE (persoonlijk/familiaal) . * Obesitas, varices, leeftijd . * Bekende trombofilieën (AT, PC, PS, aPC-r, verhoogde FVIII, FII-mutatie) . **Risico op arterieel vaatlijden** wordt verhoogd door factoren zoals: * Nicotine . * Diabetes mellitus . * Hypertensie . * Hypercholesterolemie . * Obesitas . * Familiale belasting . * Hypercoagulabiliteit, met name antifosfolipiden antistoffen (antifosfolipiden syndroom) . ### 3.5 Laboratoriumdiagnostiek en screening van trombofilie #### 3.5.1 Richtlijnen voor laboratoriumdiagnostiek * Bloedafname niet in de acute fase van trombose . * Bloedafname zonder vitamine K-antagonisten (VKA) en directe orale anticoagulantia (DOAC) . * Deficiënties van AT, PC, PS en verhoogde FVIII dienen herhaald te worden . * AT/PC/PS deficiënties moeten in ten minste één familielid bevestigd worden en genetisch geconfirmeerd . * APC-resistentie bevestigen met DNA-onderzoek naar FV Leiden . * Antifosfolipiden antistoffen (LAC, aCL, aβ2GPI) herhalen na meer dan 12 weken . #### 3.5.2 Screening voor trombofilie: pro's en contra's **Voordelen (PRO):** * Identificeren van individuen met een verhoogd risico op vermijdbare aandoeningen . * Verklaring voor trombotische events . * Advies bij risicosituaties . * Informeren van familieleden . * Identificatie van gecombineerde defecten met sterk verhoogd tromboserisico . **Nadelen (CONTRA):** * Resultaat heeft geen invloed op de behandeling van een acuut event . * Zwakke predictor voor recidieven . * Psychologische impact en verzekeringskwesties . * Vals-positieve/negatieve resultaten door interferenties . * Kostprijs . * Valse geruststelling bij normale resultaten . **Conclusie screening:** Geen veralgemeende, ongeselecteerde populatiescreening vanwege de lage frequentie van VTE (absoluut risico is laag), gebrek aan veilige langetermijnprofylaxe, en kosteneffectiviteit. Selectieve screening en individuele beoordeling zijn cruciaal. Een hoger risico op VTE wordt gezien bij AT, PC en PS deficiëntie, en bij homozygote dragers of combinaties van milde trombofilie-markers. Een grondige persoonlijke en familiale anamnese is essentieel . ### 3.6 Behandeling van trombose De behandeling van trombose omvat het gebruik van anticoagulantia, antitrombotica, anti-aggregantia en trombolytica. Anticoagulantia zijn onderverdeeld in heparines, vitamine K-antagonisten en directe orale anticoagulantia . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hemostase | Het proces waarbij bloedingen worden gestopt door de vorming van een stolsel, wat essentieel is voor het behoud van de integriteit van het cardiovasculaire systeem na letsel. | | Primaire hemostase | De initiële fase van bloedstelping, waarbij trombocyten aggregeren aan de plaats van het vaatwandletsel om een voorlopige, fragiele plug te vormen. | | Secundaire hemostase | De fase van bloedstelping waarbij de fibrinevorming plaatsvindt via een cascade van stollingsfactoren, wat leidt tot een stabiele fibrineplug die de primaire plug versterkt. | | Stollingsfactoren | Proteïnen in het bloedplasma die in een specifieke cascade reageren om de vorming van fibrine te bewerkstelligen en zo een bloedstolsel te creëren. | | Fibrinolyse | Het proces waarbij een gevormd bloedstolsel wordt afgebroken door het enzym plasmine, wat essentieel is om de bloedvaten open te houden na weefselherstel. | | Trombocytopenie | Een aandoening waarbij het aantal trombocyten (bloedplaatjes) in het bloed significant lager is dan normaal, wat kan leiden tot een verhoogde bloedingsneiging. | | Trombofilie | Een aangeboren of verworven toestand die gekenmerkt wordt door een verhoogde neiging tot bloedstolling (hypercoagulabiliteit), wat het risico op trombose vergroot. | | Antifosfolipiden syndroom (APS) | Een auto-immuunaandoening die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen en een verhoogd risico op zowel arteriële als veneuze trombose, evenals zwangerschapscomplicaties. | | Von Willebrand factor (VWF) | Een glycoproteïne dat een cruciale rol speelt in zowel de primaire hemostase door de adhesie van trombocyten aan de vaatwand te bevorderen, als in de secundaire hemostase door factor VIII te stabiliseren. | | Hemofilie | Een groep erfelijke bloedstollingsstoornissen die worden veroorzaakt door een tekort aan specifieke stollingsfactoren, voornamelijk factor VIII (Hemofilie A) of factor IX (Hemofilie B), wat leidt tot ernstige bloedingen. | | Trombose | Het optreden van een bloedstolsel binnen een bloedvat, wat de bloedstroom kan blokkeren en kan leiden tot ernstige gezondheidsproblemen zoals een beroerte of hartaanval. | | Extrinsieke stollingscascade | Een deel van de bloedstollingscascade die wordt geactiveerd door weefselfactor (TF) die vrijkomt na vaatwandletsel, en die snel leidt tot de vorming van trombine. | | Intrinsieke stollingscascade | Een deel van de bloedstollingscascade dat wordt geactiveerd door contact met een negatief geladen oppervlak, en dat bijdraagt aan de versterking van de stolling en de uiteindelijke vorming van fibrine. | | Prothrombine tijd (PT) | Een laboratoriumtest die de effectiviteit van de extrinsieke en gemeenschappelijke stollingscascade meet, vaak gebruikt voor het monitoren van vitamine K-antagonisten therapie. | | Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) | Een laboratoriumtest die de snelheid van bloedstolling in de intrinsieke en gemeenschappelijke cascade meet, nuttig voor het opsporen van afwijkingen in deze routes en voor het monitoren van heparinetherapie. | | DIC (Diffuse Intravasculaire Stolling) | Een levensbedreigende aandoening waarbij de bloedstolling ongecontroleerd wordt geactiveerd in het hele lichaam, wat leidt tot zowel trombose als bloedingen door uitputting van stollingsfactoren en trombocyten. | | Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP) | Een zeldzame, ernstige trombotische microangiopathie gekenmerkt door de vorming van bloedstolsels in kleine bloedvaten, veroorzaakt door een deficiëntie of inhibitie van het ADAMTS13 enzym, wat leidt tot trombocytopenie, hemolytische anemie en orgaanschade. | | ADAMTS13 | Een enzym dat verantwoordelijk is voor het splitsen van grote Von Willebrand factor (VWF) multimaren in kleinere fragmenten, waardoor de aggregatie van trombocyten wordt gereguleerd en de vorming van microtrombi wordt voorkomen. |