Les I. Pathologie van de cel1 (1).pdf

# Pathologie van de cel: adaptatie en celschade Dit studiemateriaal behandelt de adaptatie van cellen aan stress, de mechanismen van celschade en celdood. ## 1\. Pathologie van de cel: adaptatie en celschade Het algemene thema van dit onderwerp is de reactie van cellen op diverse stimuli, variërend van aanpassing tot schade en uiteindelijk celdood [2](#page=2) [4](#page=4). ### 1.1 Homeostase, adaptatie en celschade * **Homeostase**: Het evenwicht tussen de functie en structuur van een cel of weefsel [5](#page=5). * **Adaptatie**: Een reversibele functionele en structurele respons op stress die leidt tot een nieuwe steady state. Dit omvat veranderingen in celgroei, celgrootte of differentiatie [5](#page=5) [7](#page=7). * **Celschade**: Kan reversibel of irreversibel zijn [4](#page=4) [5](#page=5). * **Celdood**: Kan fysiologisch of pathologisch zijn [5](#page=5). ### 1.2 Cellenadaptatie Cellen kunnen zich aanpassen aan extreme fysiologische stress of pathologische stimuli. Dit kan leiden tot veranderingen in celgrootte, celgroei of differentiatie [7](#page=7). #### 1.2.1 Hypertrofie Hypertrofie is een toename van de celgrootte, wat resulteert in een toename van het volume van een orgaan. Dit wordt veroorzaakt door een verhoogde synthese van structurele componenten. Het kan fysiologisch zijn, bijvoorbeeld door een toegenomen functionele behoefte of specifieke hormonale stimulatie. Pathologische hypertrofie komt ook voor (bvb hartspiercellen) [10](#page=10) [8](#page=8). #### 1.2.2 Hyperplasie Hyperplasie is een toename van het aantal cellen in een orgaan of weefsel. Dit vindt plaats door de proliferatie van mature cellen onder invloed van groeifactoren of regeneratie vanuit stamcellen [11](#page=11). * **Fysiologische hyperplasie**: Kan hormonaal (bvb borstklier bij borstvoeding) of compensatoir (bvb lever)zijn [12](#page=12). * **Pathologische hyperplasie**: Ontstaat door extreme hormonale stimulatie of groeifactoren, waarbij de normale controlemechanismen van celgroei worden verstoord, wat kan leiden tot maligne ontaarding (kanker). Voorbeelden zijn endometriumhyperplasie en wratten (verruca vulgaris) [12](#page=12) [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 1.2.3 Atrofie Atrofie is een afname van het volume van een orgaan of weefsel, veroorzaakt door een afname in celgrootte en/of celaantal. Dit wordt gekenmerkt door verminderde eiwitsynthese en verhoogde eiwitafbraak binnen de cellen. Atrofie kan fysiologisch of pathologisch zijn. Oorzaken zijn onder meer [20](#page=20): * Verminderde werkbelasting [20](#page=20). * Denervatie atrofie [20](#page=20). * Ischemie [20](#page=20). * Onvoldoende voeding [20](#page=20). * Verlies van endocriene stimulatie [20](#page=20). * Druk [20](#page=20). (bvb de atrofie van de borstklier bij post-menopauzale vrouwen) [21](#page=21). #### 1.2.4 Metabole veranderingen ##### 1.2.4.1 Intracellulaire accumulaties Intracellulaire accumulaties zijn opeenhopingen van stoffen in de cel (normale cellulaire componenten of abnormale endogene/exogene producten of pigment). Dit kan gaan om lipiden, eiwitten, glycogeen, pigmenten, en andere substanties [2](#page=2). hoe? \- abnormaal metabolisme van normale endogene substantie \- mutaties die wijzigingen in eiwitaanmaak en transport veroorzaken \- depositie van abnormaal exogeen product * **Lipiden**: Bijvoorbeeld bij vetdegeneratie. (steatose) * **Eiwitten**: Ophoping van abnormaal gevouwen eiwitten. * **Glycogeen**: Ziekten zoals diabetes mellitus [2](#page=2). of glycogeen stoage diseases (glycogenoses): genetische aandoeningen, defficientie in enzym betrokken bij synthese of afbraak glycogeen, uitgebreidheid van glycogeenstapeling afhankelijk van weefsteldistributie van specifieke enzym * **Pigmenten**: Zoals bilirubine (geelzucht) of melanine [2](#page=2). exogeen of endogeen * exogeen: anthracosis thv longparenchym en pulmonale lymfeklieren < koolstof in lucht, tatoeage: opname in dermale macrofagen * endogeen: lipofuscine, hemosiderine: afkomstig van Hb (ijzerneerslag) 4 belangrijke mechanismen van intracellulaire accumulaties: * fatty liver: leverstiatose, opstapeling van triglyceriden (omdat de vetten niet snel gng afgebroken kunnen worden) * abnormaal endogeen product (meestal afkomstig van gemuteerd gen, geeft aanleiding tot abnormaal eiwit), metabolisme gaat eiwit niet op de juiste manier verwerken en daardoor gaat het zich accumuleren * normaal endogeen product wordt geproduceerd maar er is iets mis in pathway van het metabolisme (enzym dat niet goed werkt) waardoor product niet juist wordt verwerkt * exogeen product komt in cel, cel kan dit niet verwerken of uit cel krijgen dus zal zich opstapelen in cel ##### 1.2.4.2 Hyaliene wijzigingen Dit zijn microscopisch zichtbare, homogeen eosinofiele (roze-kleurende) afzettingen in cellen of de extracellulaire matrix, vaak geassocieerd met eiwitafbraak of -secretie . * intracellulair --> eiwit deposities * extracellulair --> collageen bindweefsel, amyloid ##### Amyloïd pathologische eiwitachtige substantie die wordt afgezet in extracellulaire ruimte in verschillende weefsels en organen in verschillende klinische settings microscopisch te herkennen als amorf, eosinofiel, hyalien, extracellulair materiaal (congorood licht materiaal op) \>20 verschillende precursor eiwitten die amyloid depositie knn veroorzaken (B2-microglobuline in dialyse geassocieerde amyloidose, transthyretine in familiale amyloidose, amyloid B-peptide in ziekte van Alzheimer, lichte keten Ig in lichte keten amyloidose) Amyloïdoses = heterogene groep van ziekten gekenmertk door misfolding van eiwitten waardoor extracellulaire depositie van onoplosbare, toxische fibrillaire eiwitten in B-sheet configuratie. * gelokaliseerd: amyloid deposities op plaats van aanmaak precursoreiwitten (bvb ziekte van Alzheimer) * systemisch: amyloid depositie in versch orgaansystemen ##### 1.2.4.4 Calcificatie Calcificatie is de abnormale afzetting van calciumzouten, vaak samen met ijzer, magnesium en andere minerale zouten [54](#page=54). * **Dystrofische calcificatie**: Abnormale depositie van calciumzouten in niet-viabel weefsel bij normale bloedcalciumspiegels [54](#page=54) [55](#page=55). * uitzondering: aortaklep met calcificatie: is eig vitaal weefsel maar toch dystrofische calcificatie * **Metastatische calcificatie**: Afzetting in vitaal weefsel ten gevolge van stoornissen in het calciummetabolisme, met verhoogde calciumspiegels in het bloed [54](#page=54). #### 1.2.5 Metabole veranderingen Metabole veranderingen omvatten ook metaplasie [2](#page=2). ##### 1.2.5.1 Metaplasie Metaplasie is een reversibele wijziging waarbij een gedifferentieerd celtype wordt vervangen door een ander gedifferentieerd celtype. Dit is een adaptieve reactie, mogelijk gemaakt door precursor cellen (stamcellen/reservecellen) die reageren op cytokines, groeifactoren en componenten van de extracellulaire matrix [22](#page=22). * **Squameuze metaplasie bij rokers**: Het cilindrisch epitheel van de luchtwegen wordt vervangen door plaveiselcellen, wat leidt tot *functieverlies* en een verhoogd risico op *maligne transformatie*. Dit kan leiden tot dysplasie en uiteindelijk carcinoom in situ of invasief carcinoom [23](#page=23) [24](#page=24) [25](#page=25) [26](#page=26). * **Barrett oesofagus**: Het plaveiselepitheel van de distale slokdarm wordt vervangen door glandulair epitheel (gastrisch of intestinaal) door chronische blootstelling aan maagzuur (reflux). Dit epitheel is beter bestand tegen zure omstandigheden, maar verhoogt het risico op slokdarmadenocarcinoom [27](#page=27) [28](#page=28) [29](#page=29). (diagnose: endoscopie en biopsie) ### 1.3 Celschade en celdood Celschade kan mild en voorbijgaand zijn, wat leidt tot adaptatie, of ernstig en progressief, wat resulteert in irreversibele schade en celdood [4](#page=4). #### 1.3.1 Oorzaken en mechanismen van celschade Celschade kan worden veroorzaakt door een breed scala aan factoren [58](#page=58): * **Hypoxie**: Zuurstoftekort, veroorzaakt door ischemie, onvoldoende oxygenatie van het bloed, verminderde capaciteit van het bloed om zuurstof te vervoeren, of ernstig bloedverlies [59](#page=59). * **Fysische agentia**: Mechanisch trauma, extreme temperaturen, drukveranderingen, bestraling, elektrische schokken [59](#page=59). * **Chemische agentia**: Gifstoffen, industriële chemicaliën, recreatieve drugs, medicijnen, maar ook subtielere middelen zoals glucose- of zoutvergiftiging [59](#page=59) * **Infectieus**: Door micro-organismen zoals bacteriën, virussen, schimmels of parasieten [60](#page=60). * **Immunologisch**: Auto-immuunziekten, immuunreacties tegen micro-organismen of exogene substanties [60](#page=60). * **Genetisch**: Deficiënties in functionele eiwitten of variaties in de genetische achtergrond die de gevoeligheid voor bepaalde stoffen beïnvloeden [60](#page=60). * **Nutritioneel onevenwicht**: Vitaminedeficiënties, onder- of overnutritie [60](#page=60). #### 1.3.2 Reversibele celschade Bij reversibele celschade zijn de celstructuur en -functie nog herstelbaar. Kenmerken zijn onder meer [4](#page=4) [57](#page=57): * **Zwelling van de cel (hydropische wijzigingen / vacuolaire degeneratie)**: Cellulaire zwelling als gevolg van wateropname [62](#page=62). * **Fatty change**: Vetophoping in de cel, met name in levercellen [62](#page=62). #### 1.3.3 Irreversibele celschade Bij irreversibele celschade zijn de celstructuur en -functie onherstelbaar beschadigd, wat leidt tot celdood. De mechanismen hiervan omvatten onder andere [4](#page=4) [57](#page=57): * **Apoptose**: Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces [2](#page=2) [4](#page=4). * **Intrinsieke (mitochondriale) pathway**: Geïnitieerd door intracellulaire stresssignalen die leiden tot mitochondriale membraanpermeabilisatie en vrijlating van cytochroom c [2](#page=2). * **Extrinsieke (celdoodreceptor) pathway**: Geïnitieerd door de binding van doodsignaalmoleculen aan celdoodreceptoren op het celoppervlak [2](#page=2). * **Necrose**: Pathologische celdood als gevolg van acute, ernstige schade [4](#page=4). ### 1.4 Risico op maligne ontaarding Ongecontroleerde adaptatie, met name pathologische hyperplasie, kan leiden tot maligne ontaarding of kanker. Metaplasie kan ook een voorstadium zijn van maligne transformatie [23](#page=23) [24](#page=24) [4](#page=4). > **Tip:** Begrijp het onderscheid tussen reversibele en irreversibele celschade. Reversibele schade kan leiden tot adaptatie, terwijl irreversibele schade leidt tot celdood. Het is belangrijk om de oorzaken van celschade te kennen en hoe deze leiden tot specifieke cellulaire reacties. > **Voorbeeld:** Roken veroorzaakt irritatie van de luchtwegen, wat leidt tot metaplasie van het beschermende cilinderepitheel naar plaveiselepitheel. Dit is een adaptieve reactie die de cel beschermt tegen de irriterende stoffen, maar brengt een verhoogd risico op kanker met zich mee, omdat het plaveiselepitheel minder efficiënt is in het reinigen van de luchtwegen en de metaplasie de weg kan banen voor verdere genetische veranderingen [23](#page=23). * * * # Intracellulaire accumulaties en hyaliene wijzigingen Dit deel behandelt de ophoping van abnormale stoffen binnen cellen, zoals lipiden, eiwitten en glycogeen, alsook de vorming van pigmenten, hyaliene wijzigingen en amyloïdose. ### 2.1 Intracellulaire accumulaties Intracellulaire accumulaties betreffen de ophoping van normale cellulaire componenten, abnormale endogene of exogene producten, of pigmenten binnen de cel. Dit kan ontstaan door een abnormaal metabolisme van normale endogene substanties, mutaties die leiden tot veranderingen in eiwitaanmaak en -transport, of de depositie van een abnormaal exogeen product [30](#page=30). #### 2.1.1 Lipiden Lipidenaccumulatie, ook wel steatose genoemd, is een veelvoorkomende vorm van intracellulaire accumulatie. Dit kan ook leiden tot de vorming van schuimige macrofagen [32](#page=32) [33](#page=33). #### 2.1.2 Glycogeen Glycogeenstapeling treedt op bij glycoestorage diseases (glycogenoses). Dit zijn genetische aandoeningen waarbij er een deficiëntie is in een van de enzymen die betrokken zijn bij de synthese of afbraak van glycogeen. De uitgebreidheid van de glycogeenstapeling is afhankelijk van de weefseldistributie van het specifieke enzym [34](#page=34). #### 2.1.3 Pigmenten Pigmenten kunnen zowel exogeen als endogeen van oorsprong zijn. * **Exogene pigmenten** zijn afkomstig van buiten het lichaam. Voorbeelden zijn koolstofdeeltjes (anthracosis) in het longparenchym en longlymfeklieren door het inademen van lucht en pigmenten van tatoeages die opgenomen worden in dermale macrofagen [35](#page=35). * **Endogene pigmenten** worden in het lichaam zelf gevormd. Lipofuscine is een voorbeeld hiervan. Hemosiderine, afkomstig van hemoglobine, is een ander endogeen pigment en duidt op ijzerneerslag [35](#page=35). #### 2.1.4 Eiwitten Eiwitaccumulaties kunnen in verschillende celtypes voorkomen. Een voorbeeld is de Russell body, die wordt gezien in plasmacellen die actief immuunglobulines synthetiseren. Een andere specifieke accumulatie is geassocieerd met α-1-anti-trypsine deficiëntie. Dit is een autosomaal recessieve aandoening waarbij een mutatie leidt tot de accumulatie van een abnormaal eiwit in het endoplasmatisch reticulum (ER) van hepatocyten. Het normale α-1-anti-trypsine remt proteasen en een deficiëntie kan leiden tot longemfyseem [42](#page=42) [43](#page=43). ### 2.2 Hyaliene wijzigingen Hyaliene wijzigingen beschrijven veranderingen in cellen of de extracellulaire ruimte die op hematoxyline-eosine kleuring een homogeen, glazig, roze aspect vertonen. Er zijn verschillende onderliggende mechanismen voor dit aspect: intracellulaire eiwitdeposities of extracellulaire afzettingen van collageen bindweefsel of amyloïd [44](#page=44). #### 2.2.1 Amyloïd en amyloïdose Amyloïd is een pathologische eiwitachtige substantie die wordt afgezet in de extracellulaire ruimte in verschillende weefsels en organen. Microscopisch wordt het herkend als amorf, eosinofiel, hyalien, extracellulair materiaal, dat groen birefribent is onder polarisatie na kleuring met Congo rood [45](#page=45). * **Structuur van amyloïd:** Amyloïdose is een heterogene groep ziekten die wordt gekenmerkt door het misfolden van eiwitten, wat leidt tot de extracellulaire depositie van onoplosbare, toxische fibrillaire eiwitten in een β-sheet configuratie [47](#page=47) [48](#page=48). * **Types amyloïdose:** * **Gelokaliseerde amyloïdose:** Amyloïde wordt afgezet op de plaats waar de precursoreiwitten worden aangemaakt, zoals bij de ziekte van Alzheimer [48](#page=48). * **Systemische amyloïdose:** Amyloïde wordt afgezet in verschillende orgaansystemen [48](#page=48). * **Precursor eiwitten:** Er zijn meer dan 20 verschillende precursor eiwitten beschreven die amyloïdedepositie kunnen veroorzaken. Enkele voorbeelden zijn β2-microglobuline in dialyse-geassocieerde amyloïdose, transthyretine in familiale amyloïdose, amyloïd β peptide in de ziekte van Alzheimer, en lichte keten Ig in lichte keten amyloïdose [49](#page=49). > **Tip:** De diagnose van systemische amyloïdose kan moeilijk zijn vanwege de gelijkaardige, niet-specifieke symptomen zoals vermoeidheid, zwakte, verlies van eetlust, gewichtsverlies, oedeem (hart- en nier aantasting), paresthesieën (zenuwaantasting) en dyspnoe (hartaantasting) [51](#page=51). * **Subtypes van systemische amylose:** * **AL amyloïdose (lichte keten amyloïdose):** Ontstaat bij een plasmaceldyscrasie waarbij monoclonale plasmacellen in het beenmerg amyloïdogene lichte keten immuunglobulines aanmaken [52](#page=52). * **AA amyloïdose (secundaire amyloïdose):** Wordt veroorzaakt door de acute fase proteïne serum amyloid A (SAA) die wordt geproduceerd bij inflammatie, leidend tot amyloïdvorming bij chronische inflammatie (bv. TBC, IBD, RA) [52](#page=52). * **Familiale amyloïdose:** Dit zijn autosomaal dominante ziekten waarbij een mutant eiwit amyloïd vormt, bijvoorbeeld ATTR [52](#page=52). * * * # Celdood: apoptose en necrose Dit onderwerp behandelt de verschillende vormen van celdood, met een focus op de geprogrammeerde celdood (apoptose) via intrinsieke en extrinsieke paden, en de ongecontroleerde celdood (necrose) met zijn diverse morfologische subtypes [2](#page=2) [3](#page=3). ### 3.1 Irreversibele celschade: celdood Irreversibele celschade kan leiden tot celdood, waarbij apoptose en necrose de twee primaire vormen zijn [63](#page=63) [65](#page=65). ### 3.2 Apoptose Apoptose, ook wel geprogrammeerde celdood genoemd, is een actief, gereguleerd proces waarbij cellen zichzelf vernietigen zonder ontstekingsreactie te veroorzaken. Dit proces kenmerkt zich door de activatie van caspases, DNA- en eiwitafbraak, en veranderingen in het celmembraan die herkenning door fagocyten mogelijk maken. Apoptose kan geïnitieerd worden via de intrinsieke of de extrinsieke pathway [66](#page=66) [79](#page=79). #### 3.2.1 Mechanismen van apoptose Er zijn verschillende mechanismen die leiden tot apoptose [67](#page=67) [68](#page=68): ##### 3.2.1.1 Intrinsieke (mitochondriale) pathway Deze pathway wordt gereguleerd door de balans tussen pro- en anti-apoptotische leden van de Bcl-familie. Onder normale omstandigheden wordt de productie van anti-apoptotische eiwitten zoals Bcl-2 gestimuleerd. Bij schade of stress worden pro-apoptotische eiwitten zoals Bax en Bak geactiveerd, en neemt de productie van Bcl-2 af. Dit leidt tot lekkage van cytochroom c uit de mitochondriën, wat de activatie van caspase 9 initieert. Andere eiwitten die lekken, binden en neutraliseren fysiologische inhibitoren van apoptose [69](#page=69). ##### 3.2.1.2 Extrinsieke (celdoodreceptor) pathway Deze pathway wordt geactiveerd wanneer een ligand, zoals Fas ligand (FasL), bindt aan een doodreceptor, zoals Fas. De doodsdomeinen van Fas binden vervolgens FADD (Fas-associated death domain). Het doodsdomein van FADD bindt pro-caspase 8 of 10, wat een cascade van caspase-activatie initieert [71](#page=71). ##### 3.2.1.3 Endoplasmatisch reticulum (ER) stress-geïnduceerde celdood ER-stress ontstaat door factoren zoals infectie, hypoxie of bepaalde chemicaliën, en leidt tot accumulatie van misgevouwen/ongefolde eiwitten. Dit activeert de unfolded protein response (UPR pathway), die eiwitsynthese afremt en de correcte folding bevordert. Als de ER-stress aanhoudt, kan dit apoptose initiëren [73](#page=73) ##### 3.2.1.4 Perforine/granzyme pathway Deze pathway is een vorm van apoptose-achtige celdood, uitgelokt door cytotoxische T-lymfocyten en NK-cellen, bijvoorbeeld bij infecties. Cytotoxische T-cellen en NK-cellen scheiden granzymes en perforine uit. Perforine vormt poriën in het membraan van de geïnfecteerde cel, waardoor granzyme A en B de cel binnenkomen. Granzyme A vormt een SET-complex dat DNA-fragmentatie veroorzaakt. Granzyme B werkt via caspase-9 en caspase-3 en verhoogt de productie van ROS, wat leidt tot apoptose [77](#page=77). #### 3.2.2 Functie van apoptose Apoptose heeft zowel fysiologische als pathologische functies [79](#page=79): ##### 3.2.2.1 Fysiologische functie Fysiologisch wordt apoptose gebruikt om cellen te elimineren die niet langer nodig zijn, als een homeostatisch mechanisme om celpopulaties in weefsels te onderhouden. Voorbeelden zijn [79](#page=79): * Embryogenese [80](#page=80). * Involutie van hormoondependente weefsels bij hormoondeprivatie [80](#page=80). * Celdeletie in prolifererende celpopulaties [80](#page=80). * Eliminatie van zelf-reactieve lymfocyten [80](#page=80). * Eliminatie van cellen die hun functie vervuld hebben [80](#page=80). ##### 3.2.2.2 Pathologische functie Pathologisch dient apoptose om cellen met onherstelbare schade te elimineren zonder een gastheerreactie uit te lokken. Dit omvat [79](#page=79): * Celdood na DNA-schade door radiatie, cytotoxische chemotherapie of hypoxie [82](#page=82). * Celdood door accumulatie van misgevouwen eiwitten [82](#page=82). * Celdood bij bepaalde infecties [82](#page=82). * Pathologische atrofie in parenchym na ductale obstructie [82](#page=82). #### 3.2.3 Apoptose in ziekte Een verstoring van apoptose kan leiden tot ziekte [84](#page=84): * **Verminderde apoptose** wordt gezien bij kanker en auto-immuunziekten [84](#page=84). * **Verhoogde apoptose** komt voor bij neurodegeneratieve ziekten, ischemische schade en virale infecties [84](#page=84). ### 3.3 Necrose Necrose is een vorm van ongecontroleerde celdood, vaak veroorzaakt door externe factoren zoals trauma, infectie of toxines. In tegenstelling tot apoptose, leidt necrose tot celzwelling, membraanruptuur en ontstekingsreacties. Er zijn verschillende morfologische subtypes van necrose [3](#page=3) [85](#page=85): #### 3.3.1 Coagulatienecrose Dit type necrose wordt gekenmerkt door het behoud van de algemene architectuur van het weefsel, hoewel de cellen zelf dood zijn. Het is een veelvoorkomend gevolg van ischemie, met uitzondering van de hersenen [85](#page=85) [86](#page=86). #### 3.3.2 Liquefactienecrose Bij liquefactienecrose wordt het weefsel omgezet in een vloeibare massa, vaak als gevolg van bacteriële infecties of ischemie in de hersenen en de darmen. Dit proces wordt gekenmerkt door de activiteit van hydrolytische enzymen [85](#page=85) [87](#page=87). #### 3.3.3 Gangreneneuze necrose Gangreen is geen specifiek type necrose, maar eerder een klinische term die verwijst naar necrose, meestal van een ledemaat, vaak geassocieerd met vasculaire occlusie en gevolgd door secundaire bacteriële infectie [85](#page=85). #### 3.3.4 Caseuze necrose Dit type necrose wordt gezien bij tuberculose en is een combinatie van coagulatie- en liquefactienecrose, waarbij het weefsel een kaasachtige, witte massa vormt [88](#page=88) [89](#page=89). #### 3.3.5 Vetnecrose Vetnecrose treedt op in vetweefsel, met name in de borsten en pancreas. Het wordt veroorzaakt door de activiteit van lipase-enzymen, die vetzuren vrijmaken die reageren met calcium en witte, verkalkte gebieden vormen [85](#page=85) [90](#page=90) [91](#page=91). #### 3.3.6 Fibrinoïde necrose Fibrinoïde necrose wordt waargenomen in de wanden van bloedvaten bij bepaalde auto-immuunziekten, waarbij een roze, fibrine-achtig materiaal accumuleert [85](#page=85) [92](#page=92). ### 3.4 Necrose-achtige celdood Naast apoptose en klassieke necrose zijn er ook andere vormen van celdood die kenmerken delen met necrose of apoptose, waaronder methuosis, necroptose, NETosis, pyroptosis en pyrocnrosis. Deze vormen kunnen een rol spelen in specifieke pathologische omstandigheden [3](#page=3). * * * # Necrose-achtige celdood en celveroudering Dit hoofdstuk behandelt nieuwere vormen van celdood die kenmerken van zowel apoptose als necrose vertonen, alsook de mechanismen die ten grondslag liggen aan celveroudering. ### 4.1 Necrose-achtige celdood Necrose-achtige celdood wordt gekenmerkt door een scheuring van het celmembraan, maar kan door verschillende interne of externe factoren worden geïnduceerd of gemedieerd via diverse signaalroutes [93](#page=93). #### 4.1.1 Methuosis Methuosis is een vorm van necrose-achtige celdood die gekenmerkt wordt door de accumulatie van grote, met vocht gevulde cytoplasmatische vacuolen in de cel, leidend tot membraanruptuur. Dit proces wordt vermoedelijk veroorzaakt door afwijkingen in de verwerking van endocytotische vesikels en verhoogde micropinocytose. Methuosis is caspase-onafhankelijk [94](#page=94). #### 4.1.2 Necroptose Necroptose, ook wel gereguleerde necrose genoemd, kan zowel fysiologisch als pathologisch voorkomen en vertoont morfologisch gelijkenissen met necrose, maar mechanistisch met apoptose. De initiatie kan plaatsvinden via de TNFR1-receptor of door virale eiwitten. Het proces verloopt via receptor-associated kinase 1 en 3 (RIP1 en RIP3), en niet via caspasen [95](#page=95). > **Tip:** Necroptose is een belangrijk onderwerp in de context van ontstekingsreacties en afweer tegen pathogenen, en kan ook een rol spelen bij verschillende ziektebeelden [95](#page=95). #### 4.1.3 NETosis NETosis is een proces waarbij neutrofielen Neutrophil Extracellular Traps (NETs) vrijgeven als verdedigingsmechanisme tegen infectieuze pathogenen. NETs bestaan voornamelijk uit DNA [97](#page=97). De initiatie van NETosis omvat de activatie van het NADPH oxidase complex, wat leidt tot een toename van reactieve zuurstofspecies (ROS). Dit activeert PAD4, wat resulteert in decondensatie van nucleair chromatine. Enzymen zoals elastase en myeloperoxidase transloceren naar de nucleus. Vervolgens scheurt het kernmembraan, waardoor chromatine in het cytoplasma komt en zich associeert met cytoplasmatische eiwitten. Ten slotte desintegreert het celmembraan en wordt de NET vrijgegeven [98](#page=98). #### 4.1.4 Pyroptosis Pyroptosis is een vorm van celdood die optreedt wanneer microbiële producten in geïnfecteerde cellen worden herkend door cytoplasmatische immuunreceptoren. Dit kan gebeuren door de binding van pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) aan pattern recognition receptors (PRRs) of damage-associated molecular patterns (DAMPs) aan toll-like receptoren (TLRs) of Nod-like receptoren (NLRs). Dit leidt tot de activatie van het inflammasoom, gevolgd door de activatie van caspase-1 en de vrijlating van de inflammatoire mediator interleukine-1 [99](#page=99). #### 4.1.5 Pyronecrosis Pyronecrosis is een pro-inflammatoire celdood die optreedt als afweerreactie tegen pathogenen en bij auto-immuunziekten. Dit type celdood wordt vaak waargenomen in monocyten, macrofagen en mestcellen. Pyronecrosis is caspase-onafhankelijk en verloopt via het inflammasoom complex, wat leidt tot zwelling en lyse van de cel [100](#page=100). #### 4.1.6 Andere vormen van celdood Naast de bovengenoemde necrose-achtige vormen zijn er nog andere specifieke vormen van celdood: * **Autosis:** Hoewel gerelateerd aan autofagie, is autosis een vorm van celdood die gekenmerkt wordt door een grote vacuolevorming . * **Anoikis:** Dit is apoptose van aangehechte cellen die optreedt als gevolg van verlies van cel-matrix interacties . * **Entosis:** Dit is een vorm van cellulair kannibalisme die optreedt bij een glucosetekort in de cel, waarbij een andere cel wordt 'opgegeten' voor nutriënten. Dit resulteert in een cel-in-cel configuratie . * **Ferroptosis:** Dit is een ijzer-afhankelijke celdood die wordt geactiveerd door een overmaat aan ijzer in de cel . ### 4.2 Celveroudering Celveroudering wordt gedefinieerd als een progressieve achteruitgang van de cellulaire functie, veroorzaakt door genetische abnormaliteiten en de accumulatie van cellulaire en moleculaire schade als gevolg van blootstelling aan exogene invloeden . #### 4.2.1 Mechanismen van celveroudering Verschillende mechanismen dragen bij aan celveroudering: ##### 4.2.1.1 DNA schade DNA-schade kan optreden door zowel exogene als endogene factoren. Veroudering gaat gepaard met deficiënties in DNA-reparatiemechanismen, wat leidt tot een accumulatie van genetische schade en genomische instabiliteit. Epigenetische veranderingen spelen hierbij ook een rol . ##### 4.2.1.2 Cellulaire senescentie Cellulaire senescentie is een terminale, niet-delende status waarin cellen terechtkomen na een vastgesteld aantal delingen (replicatieve senescentie). De accumulatie van senescente cellen in de weefsels van ouderen heeft zowel beschermende (beperking van replicatie van preneoplastische cellen) als schadelijke effecten (uitputting van stamcellen, verlies van regeneratieve capaciteit). Een belangrijk mechanisme achter senescentie is telomeerverkorting . ###### 4.2.1.2.1 Telomeren en telomerase Telomeren zijn korte, herhaalde DNA-sequenties aan de uiteinden van chromosomen. Bij elke celreplicatie treden er progressieve telomeerverkortingen op. Telomerase is een enzym dat de toevoeging van nucleotiden aan de telomeren medieert. Hoewel telomeraseactiviteit aanwezig is in kiemcellen en stamcellen, ontbreekt deze in de meeste normale somatische cellen . > **Tip:** Begrijpen hoe telomeerverkorting bijdraagt aan senescentie is cruciaal voor het begrijpen van weefselveroudering en verouderingsgerelateerde ziekten. ##### 4.2.1.3 Verlies van eiwithomeostase Eiwit-homeostase omvat het handhaven van eiwitten in hun correct gevouwen conformatie (via chaperones) en de degradatie van misgevouwen, beschadigde of overbodige eiwitten door het autofagie-lysosoom systeem en het ubiquitine-proteasoom systeem. Bij veroudering nemen de activiteiten van deze eiwitdegradatiesystemen af, wat leidt tot een toename van beschadigde eiwitten . ##### 4.2.1.4 Ontregelde ‘nutrient sensing’ Calorische restrictie kan de levensduur verlengen door in te werken op nutrient signaling pathways. Dit omvat een verminderde activiteit van de insulin/insulin-like growth factor 1 (IGF-1) signaling pathway en een toename van sirtuïnes, eiwitten met deacylatie activiteit die betrokken zijn bij metabole regulatie . #### 4.2.2 Pathologie geassocieerd met veroudering Celveroudering is geassocieerd met diverse pathologieën, waaronder: * Neurodegeneratieve aandoeningen . * Cardiovasculaire aandoeningen . * Kanker . * Immuungemedieerde aandoeningen . * Musculoskeletale aandoeningen . * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hypertrofie | Een toename van de grootte van individuele cellen, wat resulteert in een vergroting van het orgaan of weefsel waarin ze zich bevinden. Dit kan een fysiologische of pathologische reactie zijn op verhoogde functionele eisen of hormonale stimulatie. | | Hyperplasie | Een toename van het aantal cellen in een orgaan of weefsel, veroorzaakt door de proliferatie van gedifferentieerde cellen of de regeneratie vanuit stamcellen. Het kan fysiologisch zijn, zoals tijdens zwangerschap, of pathologisch als gevolg van overmatige hormonale stimulatie of groeifactoren. | | Atrofie | Een afname van het volume van een orgaan of weefsel, voortkomend uit een vermindering van zowel de celgrootte als het celgetal. Dit wordt veroorzaakt door een afname van de eiwitsynthese en/of een toename van de eiwitafbraak binnen de cellen, en kan diverse oorzaken hebben zoals verminderde belasting, denervatie of ischemie. | | Metaplasie | Een reversibele verandering waarbij een gedifferentieerd celtype wordt vervangen door een ander gedifferentieerd celtype. Deze adaptieve reactie treedt op als reactie op chronische stress of irritatie, waarbij precursorcellen zich differentiëren tot een type dat beter bestand is tegen de veranderde omstandigheden, maar kan leiden tot functieverlies of maligne transformatie. | | Intracellulaire accumulaties | De ophoping van stoffen binnen de cel die normaal gesproken metabool verwerkt worden, of exogene producten die niet efficiënt afgebroken kunnen worden. Dit kan leiden tot cellulaire disfunctie en schade, en omvat de accumulatie van lipiden, eiwitten, glycogeen en pigmenten. | | Lipiden | Vetten die zich binnen cellen kunnen ophopen, bijvoorbeeld bij steatose (vetdegeneratie van organen). Deze accumulaties worden vaak gezien in cellen die betrokken zijn bij het metabolisme van lipiden, zoals levercellen en macrofagen (schuimige MΦ). | | Eiwitten | Ophoping van eiwitten in cellen kan wijzen op problemen met de eiwitsynthese, vouwing of afbraak. Voorbeelden zijn Russell bodies in plasmacellen die een overmaat aan immuunglobulines produceren, of de accumulatie van misgevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum bij genetische aandoeningen zoals alfa-1-anti-trypsinedeficiëntie. | | Glycogeen | Koolhydraten die cellen opslaan als energiebron. Abnormale stapeling van glycogeen, zoals bij glycogeenstapelingsziekten (glycogenoses), is het gevolg van genetische defecten in de enzymen die betrokken zijn bij de synthese of afbraak van glycogeen, leidend tot cellulaire disfunctie. | | Pigment | Kleurstoffen die endogeen (door het lichaam geproduceerd) of exogeen (van buitenaf opgenomen) kunnen zijn. Endogene pigmenten zijn onder andere lipofuscine en hemosiderine (ijzerneerslag). Exogene pigmenten omvatten bijvoorbeeld koolstofdeeltjes bij anthracosis in de longen of pigmenten van tatoeages. | | Hyaliene wijzigingen | Veranderingen binnen cellen of in de extracellulaire ruimte die een homogeen, glazig, roze aspect vertonen bij microscopisch onderzoek. Dit kan het gevolg zijn van intracellulaire eiwitafzettingen of extracellulaire depositie van collageen en amyloïd. | | Amyloïdose | Een groep ziekten gekenmerkt door de extracellulaire depositie van pathologische, misgevouwen eiwitten die amyloïde fibrillen vormen. Deze depositie kan leiden tot orgaanschade en disfunctie, en kan zowel gelokaliseerd als systemisch voorkomen, afhankelijk van het precursor-eiwit. | | Calcificatie | De abnormale afzetting van calciumzouten en andere minerale zouten in weefsels. Dystrofische calcificatie treedt op in niet-vitaal weefsel ondanks normale calciumspiegels, terwijl metastatische calcificatie plaatsvindt in vitaal weefsel als gevolg van stoornissen in het calciummetabolisme. | | Celschade | Beschadiging van cellen door diverse factoren zoals hypoxie, fysische en chemische agentia, infecties, immunologische reacties, genetische factoren of nutritionele onevenwichtigheden. Celschade kan reversibel zijn, waarbij de cel herstelt, of irreversibel, leidend tot celdood. | | Reversibele schade | Beschadiging van een cel die, indien de schadelijke stimulus wordt verwijderd, kan herstellen naar zijn normale toestand. Kenmerken zijn celzwelling (hydropische wijzigingen, vacuolaire degeneratie) en vetverandering (fatty change). | | Irreversibele schade | Beschadiging van een cel die leidt tot celdood, waarbij herstel niet meer mogelijk is. Dit omvat de morfologische veranderingen die optreden bij apoptose en necrose, en wordt gekenmerkt door structurele en functionele veranderingen die de celintegriteit onomkeerbaar aantasten. | | Apoptose | Een gecontroleerd proces van geprogrammeerde celdood, ook wel "zelfmoord" van de cel genoemd. Apoptose is essentieel voor de normale ontwikkeling en homeostase, waarbij de cel zichzelf opruimt zonder ontstekingsreactie te veroorzaken, gereguleerd door caspases. | | Intrinsieke (mitochondriale) pathway | Een mechanisme van apoptose dat wordt geïnitieerd door intracellulaire stress of schade, zoals DNA-schade of ER-stress. Dit leidt tot veranderingen in de mitochondriën, zoals de vrijlating van cytochroom c, wat de activatie van caspases cascade initieert. | | Extrinsieke(celdoodreceptor) pathway | Een mechanisme van apoptose dat wordt geactiveerd door signalen van buiten de cel, via doodreceptoren op het celoppervlak (zoals Fas). Binding van de ligand aan deze receptoren leidt tot de vorming van een death-inducing signaling complex (DISC) en activatie van caspases. | | ER stress-geïnduceerde celdood | Celdood die optreedt als gevolg van stress in het endoplasmatisch reticulum (ER), vaak veroorzaakt door de accumulatie van misgevouwen eiwitten. De unfolded protein response (UPR) probeert dit te corrigeren, maar aanhoudende stress kan leiden tot apoptose. | | Perforine/granzyme pathway | Een mechanisme dat wordt gebruikt door cytotoxische T-lymfocyten en NK-cellen om geïnfecteerde of tumorcellen te doden. Het omvat de vrijlating van perforine, dat poriën in het celmembraan vormt, en granzymes, die de cel binnendringen en apoptose induceren. | | Necrose | Een vorm van ongecontroleerde celdood die optreedt als reactie op ernstige weefselschade of pathologische stimuli. Necrose wordt gekenmerkt door celzwelling, membraanruptuur, en de daaropvolgende vrijlating van cellulaire inhoud, wat vaak leidt tot een ontstekingsreactie. | | Necrose-like celdood | Verschillende vormen van celdood die morfologisch lijken op necrose, maar mechanistisch verschillen en vaak gereguleerd zijn. Voorbeelden zijn methuosis, necroptose, NETosis en pyroptosis, die via specifieke moleculaire pathways tot cel lysis leiden. | | Methuosis | Een vorm van necrose-achtige celdood gekenmerkt door de accumulatie van grote, met vocht gevulde vacuoles in het cytoplasma, leidend tot celruptuur. Dit proces is caspase-onafhankelijk en wordt vermoedelijk veroorzaakt door afwijkingen in de verwerking van endocytotische vesikels. | | Necroptose | Een gereguleerde vorm van necrose die mechanistisch lijkt op apoptose maar caspase-onafhankelijk verloopt. Het wordt geactiveerd door receptoren zoals TNFR1 en verloopt via kinases zoals RIP1 en RIP3, resulterend in cel lysis. | | NETosis | Een proces waarbij neutrofielen hun DNA en eiwitten vrijgeven in de vorm van Neutrophil Extracellular Traps (NETs) om pathogenen te bestrijden. Dit leidt tot de dood van de neutrofiel zelf, waarbij het kernmembraan scheurt en het chromatine vrijkomt. | | Pyroptosis | Een ontstekingsgerelateerde vorm van celdood die wordt geactiveerd door het inflammasoom na herkenning van microbiële producten. Het leidt tot de activatie van caspase-1, de vrijlating van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, en cel lysis. | | Pyronecrosis | Een vorm van pro-inflammatoire celdood, vaak gezien in immuuncellen zoals monocyten en macrofagen, die plaatsvindt in afweerreacties tegen pathogenen en auto-immuunziektes. Dit proces is caspase-onafhankelijk en verloopt via het inflammasoomcomplex, leidend tot zwelling en lyse van de cel. | | Autofagie | Een cellulair catabolisch proces waarbij de cel zijn eigen componenten (zoals beschadigde organellen of eiwitten) afbreekt en recycleert middels lysosomen. Dit is een belangrijk homeostatisch mechanisme en kan onder stresscondities ook bijdragen aan celdood (autosis). | | Celveroudering | Een progressieve achteruitgang van cellulaire functie, veroorzaakt door genetische schade en de accumulatie van moleculaire en cellulaire defecten over tijd. Dit leidt tot veranderingen in celgrootte, functie en proliferatievermogen. | | DNA schade | Beschadiging van het genetisch materiaal van de cel, veroorzaakt door interne of externe factoren zoals straling of chemische stoffen. Bij veroudering neemt de efficiëntie van DNA-reparatiemechanismen af, wat leidt tot genomische instabiliteit en accumulatie van genetische fouten. | | Cellulaire senescentie | Een terminale, niet-delende celstatus die optreedt na een vast aantal celdelingen (replicatieve senescentie) of als reactie op stress. Senescente cellen accumuleren in weefsels van oudere individuen en dragen bij aan verouderingsprocessen en leeftijdsgerelateerde ziekten. | | Telomeren en telomerase | Telomeren zijn beschermende DNA-sequenties aan de uiteinden van chromosomen die korter worden bij elke celdeling. Telomerase is een enzym dat telomeren verlengt; de activiteit ervan is cruciaal voor de replicatie van stamcellen en kiemcellen, maar beperkt in somatische cellen. | | Verlies van eiwithomeostase | Het falen van de cel om eiwitten correct te vouwen, te degraderen of te verwijderen. Bij veroudering vermindert de activiteit van eiwitdegradatiesystemen zoals het autofagie-lysosoom en het ubiquitin-proteasoom systeem, wat leidt tot accumulatie van beschadigde eiwitten. | | Ontregelde ‘nutrient sensing’ | Veranderingen in de manier waarop cellen reageren op voedingsstoffen, met name door veranderingen in signaalpaden zoals de insulin/IGF-1 pathway en sirtuin-activiteit. Dit speelt een rol bij levensduurregulatie en metabole gezondheid. |