PPT 5a) Voedselinfecties - bacterieel.pdf

# Voedselgebonden infecties en bacteriële pathogenen Dit onderwerp belicht diverse bacteriële verwekkers van voedselgebonden infecties, hun microbiologische kenmerken, pathogenese, epidemiologie en klinische presentatie, geïllustreerd met casussen. ### 1.1 Campylobacter Campylobacter is een Gram-negatieve, spiraalvormige bacterie die zich kenmerkt door een uniflagellum. Binnen het genus zijn er verschillende soorten, waaronder *C. jejuni*, *C. coli*, *C. upsaliensis* en *C. fetus*. *C. fetus* kan opportunistische infecties zoals sepsis veroorzaken, terwijl *C. jejuni*, *C. coli* en *C. upsaliensis* verantwoordelijk zijn voor enteritis. Deze bacteriën zijn zoönoses, met diverse dieren zoals pluimvee, runderen, varkens en knaagdieren als reservoir [4](#page=4) [6](#page=6) [7](#page=7). #### 1.1.1 Pathogenese en symptomen De pathogenese van Campylobacter is nog niet volledig opgehelderd. De infectie leidt typisch tot waterige diarree, die gepaard kan gaan met ulceratie en bloeding van het darmslijmvlies, wat resulteert in bloederige diarree. Andere symptomen zijn pijn en krampen. De klachten duren doorgaans 5 tot 14 dagen en herstellen zich vaak spontaan, tenzij de patiënt immuungecompromitteerd is [6](#page=6). > **Tip:** De symptomen van een Campylobacter-infectie lijken op die van de patiënt in casus 1, die waterige diarree met wat bloed had na het snijden van kippenlapjes [2](#page=2). ### 1.2 Listeria monocytogenes *Listeria monocytogenes* is een Gram-positieve staafvormige bacterie die facultatief anaeroob is. Er zijn acht soorten binnen het genus Listeria, maar *L. monocytogenes* is de belangrijkste pathogene soort. Deze bacterie is beweeglijk bij 22°C, maar niet bij 37°C, en kan groeien binnen een temperatuurbereik van 3-45°C en een pH van 6-9.6 [10](#page=10) [11](#page=11) [3](#page=3). #### 1.2.1 Pathogenese en verspreiding Besmetting met *Listeria monocytogenes* vindt doorgaans plaats via het maagdarmkanaal. De pathogenese omvat [11](#page=11): 1. **Hechting:** aan epitheelcellen van de darm en/of M-cellen [13](#page=13). 2. **Endocytose:** geïnduceerd door micro-organismen met behulp van internalines zoals *inlA* [13](#page=13). 3. **Intracellulaire levenscyclus:** * De bacterie bevindt zich in een endosoom, dat vervolgens wordt gelyseerd door listerolysine (LLO) [13](#page=13). * Na lysering van het endosoom komt de bacterie vrij in het cytoplasma, waar deze zich vermenigvuldigt en begint met de polymerisatie van actine [13](#page=13) [14](#page=14). * Actinepolymerisatie faciliteert de doorgang naar naburige cellen via membraanuitstulpingen [13](#page=13) [14](#page=14). * Afsnoering en vesikelvorming in de nieuwe cel, gevolgd door lysering, waardoor de bacterie opnieuw vrijkomt in het cytoplasma zonder celdood te veroorzaken [13](#page=13). * Verdere verspreiding via de bloedbaan en placenta is mogelijk via een nog onbekend mechanisme [13](#page=13). > **Tip:** De immuunafweer tegen Listeria is voornamelijk intracellulair [12](#page=12). #### 1.2.2 Epidemiologie en risicogroepen *Listeria monocytogenes* komt voor in de vrije natuur (grondwater) en in de darmen van diverse diersoorten. Besmetting kan plaatsvinden via voedselproducten zoals melk, kaas en paté, direct contact met dieren, of via de omgeving (water, groenten) [12](#page=12). **Risicogroepen:** * **Gezonde kinderen en volwassenen:** kunnen asymptomatische dragers zijn (ongeveer 5%) of gastro-enteritis ontwikkelen [11](#page=11). * **Zwangere vrouwen:** kunnen asymptomatische dragers zijn, bacteriëmie of sepsis ontwikkelen, en er is risico op vroeggeboorte, intra-uteriene vruchtdood of abortus. De cellulaire immuniteit is verzwakt, vooral in het derde trimester [11](#page=11). * **Immuungecompromitteerde patiënten:** kunnen asymptomatische dragers zijn, sepsis, meningitis of andere infecties ontwikkelen. Casus 2 betreft een immuungecompromitteerde patiënt met koorts, verwardheid, hoofdpijn en nekstijfheid die geresulteerd heeft in meningitis, veroorzaakt door *Listeria monocytogenes* [11](#page=11) [9](#page=9). * **Neonati:** kunnen sepsis met granulomateuze infectiehaarden in lever en milt ontwikkelen tot twee dagen na de geboorte, of meningitis één tot twee weken na de geboorte [11](#page=11). ### 1.3 Helicobacter pylori *Helicobacter pylori* is een spiraalvormige bacterie die voornamelijk geassocieerd wordt met infecties van het maagdarmkanaal. Het genus *Helicobacter* telt meerdere soorten, waaronder *H. pylori* (de typesoort), *H. heilmanii*, *H. fennelliae*, en vele andere [10](#page=10) [18](#page=18) [3](#page=3). #### 1.3.1 Pathogenese De pathogenese van *H. pylori* infectie verloopt via de volgende stappen: 1. **Inname:** De bacterie wordt ingenomen [19](#page=19). 2. **Overleving in maagsap:** De bacterie produceert urease, dat ureum omzet in CO2 en ammonium. Het ammonium neutraliseert het maagsap, waardoor de bacterie kan overleven [19](#page=19). 3. **Mobiliteit:** Flagellen maken verplaatsing naar de maag- of duodenummucosa mogelijk [19](#page=19). 4. **Adhesie:** Adhesines zorgen voor binding aan epitheelcellen van de mucosa in het antrum/duodenum, waar metaplasie kan optreden [19](#page=19). 5. **Verdere invasie:** Er volgt endocytose of intercellulaire invasie [19](#page=19). 6. **Inflammatie:** De infectie leidt tot inflammatie [19](#page=19). > **Tip:** Casus 3 toont een patiënt met een maagulcus waar *Helicobacter* positief op werd getest [17](#page=17). ### 1.4 Shigella *Shigella* is een Gram-negatieve staafvormige bacterie, die facultatief anaeroob is. De medisch belangrijke soorten zijn *S. dysenteriae*, *S. flexneri*, *S. boydii* en *S. sonnei*, elk met verschillende serotypen. *Shigella* is pathogeen en veroorzaakt bacillaire dysenterie, gekenmerkt door ontsteking van het terminale ileum en het colon [10](#page=10) [28](#page=28) [3](#page=3). #### 1.4.1 Epidemiologie De mens is de exclusieve bron van *Shigella* infecties. Overdracht vindt plaats via directe contact (handen) of indirecte overdracht via besmet voedsel, water of vliegen. In België komt *S. sonnei* het meest voor, terwijl andere infecties importpathologie zijn. Uitbraken treden op onder slechte hygiënische omstandigheden. De infectie is seizoensgebonden (najaar) en treft vooral jonge kinderen (vanaf 6 maanden) [28](#page=28). #### 1.4.2 Pathogenese De pathogenese van *Shigella* omvat: 1. **Hechting:** aan epitheelcellen van het colon en/of M-cellen [29](#page=29). 2. **Endocytose:** geïnduceerd door micro-organismen met behulp van invasines (*Ipa*) [29](#page=29). 3. **Intracellulaire replicatie en verspreiding:** * De bacterie lyseert het endosoom kort na binnenkomst [29](#page=29). * De eiwitsynthese van de gastheercel wordt geblokkeerd [29](#page=29). * De gastheercel wordt gelyseerd, waarna de bacterie zich verspreidt naar naburige cellen, van het epitheel tot in de lamina propria [29](#page=29). * Dit leidt tot lokale laesies, ulceratie, waterverlies en ontstekingsverschijnselen, wat resulteert in dysenterie [29](#page=29). > **Tip:** Casus 4 beschrijft een patiënte met bloederige diarree na een reis naar India, met een feceskweek die *Shigella dysenteriae* aantoonde, wat duidt op shigellose (dysenterie) [22](#page=22). ### 1.5 Salmonella *Salmonella* is een Gram-negatieve staafvormige bacterie die facultatief anaeroob is. Er is een onderscheid tussen *S. Typhi* / *S. Paratyphi* en de andere *S. enterica* serovars [10](#page=10) [3](#page=3). #### 1.5.1 Epidemiologie * **S. Typhi / S. Paratyphi:** De enige bron is de mens (zieke personen of dragers). Overdracht is direct of indirect. Tyfus is een wereldwijde ziekte met de hoogste prevalentie in Azië. Er zijn jaarlijks ongeveer 11.9 miljoen nieuwe infecties en circa 129.000 sterfgevallen. Mary Mallon (Typhoid Mary) is een bekende asymptomatische drager [31](#page=31) [32](#page=32) [34](#page=34). * **S. enterica (andere serovars):** De bron zijn voornamelijk dieren (bv. kippen - eieren, varkens), maar ook mensen (dragers). Overdracht gebeurt voornamelijk indirect. Deze infecties zijn seizoensgebonden en leeftijdsgebonden [31](#page=31). #### 1.5.2 Pathogenese en klinische manifestaties * **S. Typhi en S. Paratyphi (Typhoïde koorts):** * Dit zijn intracellulaire infecties waarbij de bacteriën zich vermenigvuldigen in macrofagen [36](#page=36). * Hoewel antistoffen worden geproduceerd, lossen deze de infectie niet op en bieden ze slechts beperkte bescherming [36](#page=36). * Vaccinatie kan de ziekteburden verminderen, maar de bestaande vaccins bieden beperkte bescherming en zijn niet goedgekeurd voor kinderen. Nieuwe typhoïde conjugaatvaccins zijn in ontwikkeling [32](#page=32). * **Andere (niet-typhoïde) Salmonellae:** * Dit zijn "generalisten" die een breed spectrum aan gastheren kunnen infecteren [39](#page=39). * Ze veroorzaken meestal gastro-enteritis (voedselgebonden ziekte) [37](#page=37). * Systemische infecties treden doorgaans alleen op bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem [37](#page=37). * **iNTS (invasive Non-Typhoidal Salmonella) infecties:** Dit zijn bloedbaaninfecties met een hoge mortaliteit (20% in-hospitaal mortaliteit) en een hoge prevalentie (3.4 miljoen gevallen, 680.000 doden). *Salmonella Typhimurium* en *Salmonella Enteritidis* zijn de meest voorkomende verwekkers. iNTS is een prioriteitspathogeen van de WHO [38](#page=38). #### 1.5.3 Infectiecyclus 1. **Hechting:** aan M-cellen in de Peyerse platen [40](#page=40). 2. **Endocytose:** geïnduceerd door micro-organismen met invasines (*invA-H*), wat leidt tot de vorming van invasomen. De opname door M-cellen is microfilament-afhankelijk [40](#page=40). 3. **Intracellulair:** * Inhibitie van verzuring en fagolysosoom fusie binnen het endosoom [40](#page=40). * Transcytose van het apicale naar de basolaterale zijde [40](#page=40). * Fusie van het endosoom met het celmembraan, waardoor *Salmonella* vrijkomt [40](#page=40). * Opname door macrofagen via Fc-receptoren, met vorming van grote fagosomen en verdunning van lysosomen [40](#page=40). * Verdere verspreiding via de bloedbaan en lymfen van lever en milt (primaire bacteriëmie) [40](#page=40). * Intracellulaire replicatie en secundaire bacteriëmie [40](#page=40). ### 1.6 Vibrio cholerae *Vibrio cholerae* is een Gram-negatieve bacterie die comma-vormig is en beschikt over een flagellum. De bacterie leeft in water, zowel in zee- als zoetwater, en veroorzaakt enkel ziekte bij mensen [10](#page=10) [3](#page=3) [47](#page=47). #### 1.6.1 Serotypering en pandemieën Alleen serogroep O1 veroorzaakt pandemieën, met een uitzondering voor O139. Er zijn acht pandemieën geïdentificeerd: zes klassieke cholera pandemieën (1817-1923), de zevende pandemie veroorzaakt door biotype El Tor (1961-heden), en de achtste pandemie door O139-Bengaal (1992-heden) [48](#page=48). #### 1.6.2 Cholera en transmissie Cholera is een intestinale infectie die krampen, braken en diarree veroorzaakt, leidend tot ernstige uitdroging en shock. De infectiedosis is hoog. Het enterotoxine stimuleert een enorme secretie van isotonische vloeistof. Zonder behandeling is de mortaliteit 60%, maar deze daalt tot 1% bij adequate rehydratatie met water en elektrolyten. Cholera is endemisch in rivierdelta's in tropische gebieden met slechte hygiëne [49](#page=49). > **Tip:** Orale rehydratatiezouten (ORS) zijn levensreddend bij cholera. In geval van ernstige uitdroging kan intraveneuze rehydratatie nodig zijn [57](#page=57) [59](#page=59) [60](#page=60). John Snow wordt beschouwd als de vader van de epidemiologie van infectieziekten en deed baanbrekend onderzoek naar cholera-uitbraken, met name de uitbraak in Londen in 1854. Robert Koch ontdekte de causale pathogeen, *Vibrio cholerae*, tijdens de vijfde pandemie [68](#page=68) [71](#page=71). > **Voorbeeld:** Casus 3b beschrijft een jongetje met zeer hevige waterige diarree, braken en sufheid na overstromingen in Pakistan, wat een klinisch beeld van cholera suggereert [43](#page=43). ### 1.7 Clostridium difficile *Clostridium difficile* is een Gram-positieve, spoorvormende, anaërobe bacillus. Het is de belangrijkste oorzaak van nosocomiale diarree in geïndustrialiseerde landen [80](#page=80) [82](#page=82). #### 1.7.1 Infectiecyclus en levensvormen *C. difficile* bestaat in twee vormen: vegetatieve cellen en sporen [82](#page=82). 1. **Ingestie:** Sporen en vegetatieve cellen worden ingenomen [85](#page=85). 2. **Maagoverleving:** De meeste vegetatieve cellen worden gedood in de maag, maar sporen kunnen de zure omgeving overleven [85](#page=85). 3. **Ontkieming:** Sporen ontkiemen in de dunne darm bij blootstelling aan galzuren [85](#page=85). 4. **Vermenigvuldiging en adhesie:** Flagellen faciliteren de beweging van *C. difficile*. De darmmucosa bevordert adhesie aan het colonepthelium [85](#page=85). 5. **Vermenigvuldiging in colon:** *C. difficile* vermenigvuldigt zich in het colon [85](#page=85). #### 1.7.2 Pathogenese De pathogenese van *C. difficile* infectie (CDI) omvat meerdere sleutelstappen: 1. **Antibiotische therapie:** Dit verstoort de colone microflora, wat de belangrijkste risicofactor is [87](#page=87). 2. **Blootstelling en kolonisatie:** Patiënten kunnen worden blootgesteld aan toxigene *C. difficile* [87](#page=87). 3. **Vrijzetting van toxines:** *C. difficile* produceert grote clostridiale toxines (toxine A en B, TcdA en TcdB) en mogelijk het binaire toxine CDT [86](#page=86). 4. **Colonbeschadiging en inflammatie:** De toxines triggeren een cascade van cellulaire reacties, leidend tot diarree, inflammatie en weefselnecrose [86](#page=86) [87](#page=87). > **Tip:** Minder gebruik van antibiotica en contactisolatie tot het einde van de diarree zijn preventieve maatregelen [76](#page=76). #### 1.7.3 Klinische presentatie en ernst De klinische presentatie van *C. difficile* infectie varieert in ernst: * **Asymptomatische kolonisatie:** Patiënten dragen de bacterie zonder symptomen [88](#page=88). * **Diarrhee zonder colitis:** Waterige diarree, mogelijk met slijm maar zonder bloed [89](#page=89). * **Colitis zonder pseudomembraanvorming:** [89](#page=89). * **Pseudomembraneuze colitis:** Ontsteking van de dikke darm met vorming van witgele pseudomembranen [76](#page=76) [89](#page=89). * **Fulminante colitis:** De meest ernstige vorm [89](#page=89). > **Voorbeeld:** Casus 4 toont een patiënt die na een operatie waterige diarree ontwikkelde, met *Clostridium difficile* in de feces, wijzend op pseudomembraneuze colitis [74](#page=74). #### 1.7.4 Risicofactoren voor CDI Belangrijke risicofactoren voor een initiële episode van CDI zijn: * **Antibiotische therapie:** met name behandeling in de afgelopen 3 maanden, gebruik van meerdere en breedspectrum antibiotica [92](#page=92) [93](#page=93). * **Immuungecompromitteerde patiënten:** door immunosuppressiva, HIV-infectie, of antineoplastische middelen [92](#page=92). * **Hogere leeftijd (≥ 65 jaar):** [91](#page=91) [92](#page=92). * **Ernstige onderliggende ziekte:** [92](#page=92). * **Enterale voeding en gastro-intestinale chirurgie:** [92](#page=92). * **Gastro-intestinale medicatie:** waaronder maagzuurremmers [92](#page=92). * **ICU-verblijf:** [92](#page=92). * **Langdurige ziekenhuisopname:** [92](#page=92). #### 1.7.5 Recidief van CDI Recidieven van CDI komen veel voor (tot 25%) na behandeling met metronidazol en vancomycine. Dit wordt gerelateerd aan [90](#page=90): * Falend herstel van de colone microflora [94](#page=94). * Aanwezigheid van sporen van *C. difficile* in de darmen [94](#page=94). * Een suboptimale immuunrespons van de gastheer [94](#page=94). #### 1.7.6 Ziekteburden en epidemiologische veranderingen CDI brengt aanzienlijke pijn en ongemak met zich mee voor patiënten. De mortaliteitscijfers variëren van 2-7%. CDI vormt een economische belasting voor gezondheidssystemen, die naar verwachting zal toenemen met de vergrijzing van de bevolking. Het aantal gerapporteerde gevallen is dramatisch gestegen, hoewel in sommige landen het aantal afneemt door beleid. Hoewel *C. difficile* voornamelijk een nosocomiale pathogeen is, komen gemeenschapsverworven CDI's steeds vaker voor [90](#page=90) [95](#page=95). > **Tip:** De *Clostridium*-familie bevat ook verwekkers van tetanus, botulisme en gasgangreen [97](#page=97). --- # Pathogenese van bacteriële infecties De pathogenese van bacteriële infecties beschrijft de mechanismen waarmee bacteriën het menselijk lichaam binnendringen, schade aanrichten en ziekte veroorzaken. Dit omvat de interactie tussen de bacterie en de gastheercellen, de omzeiling van afweermechanismen en de uiteindelijke manifestatie van symptomen. ### 2.1 Mechanismen van bacteriële invasie en kolonisatie Bacteriën maken gebruik van diverse strategieën om zich aan de gastheer te hechten en het lichaam binnen te dringen. #### 2.1.1 Hechting aan gastheercellen * **Hechting aan epitheelcellen:** Veel bacteriën hechten zich aan de epitheelcellen van de darm of andere slijmvliezen. Bijvoorbeeld, *Listeria monocytogenes* hecht zich aan epitheelcellen van de darm en/of M-cellen. *Helicobacter pylori* hecht zich aan epitheelcellen in de mucosa van het antrum en duodenum. *Shigella* hecht zich aan epitheelcellen van de colon en/of M-cellen. *Clostridium difficile* adhesie aan het colonepeitheel wordt gefaciliteerd door de darmmucosa [13](#page=13) [19](#page=19) [29](#page=29) [85](#page=85). * **Adhesines:** Specifieke moleculen, adhesines genaamd, op het oppervlak van bacteriën spelen een cruciale rol bij de herkenning en binding aan gastheercellen [19](#page=19). * **Flagellen:** Sommige bacteriën gebruiken flagellen voor motiliteit, waardoor ze zich kunnen verplaatsen naar de juiste lokalisatie, zoals *H. pylori* naar de mucosa [19](#page=19). #### 2.1.2 Intracellulaire penetratie Na hechting kunnen bacteriën op verschillende manieren intracellulair doordringen. * **Geïnduceerde endocytose:** Bacteriën kunnen de gastheercel stimuleren om hen op te nemen via endocytose. Dit proces wordt vaak geïnduceerd door specifieke bacteriële invasines. * *Listeria monocytogenes* induceert zijn eigen opname in niet-fagocyterende cellen via interne-achtige moleculen zoals *inlA* [13](#page=13) [14](#page=14). * *Shigella* maakt gebruik van invasines (*ipa*) voor micro-organisme-geïnduceerde endocytose [29](#page=29). * *Salmonella* maakt gebruik van invasines (*invA-H*) en vormt invasomen, wat leidt tot microfilament-afhankelijke opname door M-cellen in de Peyerse platen [40](#page=40). * **Vorming van vacuoles/endosomen:** Na opname bevinden bacteriën zich in een endosoom of vacuole [14](#page=14) [29](#page=29) [40](#page=40). #### 2.1.3 Ontsnapping uit endosomen en intracellulaire replicatie Eenmaal in het endosoom moeten bacteriën vaak ontsnappen om te kunnen repliceren in het cytoplasma van de gastheercel. * **Lyse van het endosoom:** Bacteriën scheiden componenten uit die de membraan van het endosoom afbreken. * *Listeria monocytogenes* lyseert het endosoom met behulp van listeriolyne (een pore-vormend toxine) en fosfolipases (PlcA en PlcB). Dit gebeurt binnen ongeveer 15 minuten, waarna de bacterie vrij in het cytoplasma terechtkomt [13](#page=13) [14](#page=14). * *Shigella* lyseert eveneens het endosoom binnen 15 minuten, waardoor het vrijkomt in het cytoplasma [29](#page=29). * **Intracellulaire replicatie:** Na ontsnapping uit het endosoom repliceren bacteriën in het cytoplasma. * *Salmonella* remt verzuring en fagolysosoom fusie binnen het endosoom, wat de overleving en replicatie bevordert. *Salmonella* wordt ook opgenomen door macrofagen, waar het repliceert en zich verder verspreidt [36](#page=36) [40](#page=40). * *Listeria monocytogenes* omringt zich met actinefilamenten die de beweging en verspreiding faciliteren [13](#page=13). #### 2.1.4 Verspreiding naar naburige cellen Sommige bacteriën kunnen zich efficiënt van cel naar cel verspreiden zonder de gastheercel direct te doden. * **Actine-polymerisatie:** *Listeria monocytogenes* polymeriseert actine, wat leidt tot de vorming van lange staarten en uitstulpingen in het celmembraan van naburige cellen. Dit mechanisme maakt het mogelijk om via deze uitstulpingen in een aangrenzende cel te migreren, waarbij de bacterie wordt ingesloten in een dubbelmembraan-vacuole die vervolgens wordt gelyseerd [13](#page=13) [14](#page=14). * **Cel-naar-cel verspreiding:** *Shigella* verspreidt zich naar andere cellen, van epitheel tot in de lamina propria, wat leidt tot lokale laesies, ulceratie en dysenterie [29](#page=29). #### 2.1.5 Verdere verspreiding in het lichaam Bacteriën kunnen systemisch verspreiden via de bloedbaan of het lymfestelsel. * **Bloedbaan en lymfe:** *Listeria monocytogenes* kan de bloedbaan bereiken. *Salmonella* veroorzaakt primaire bacteremie, verspreidt zich via de bloedbaan en het lymfestelsel naar lever en milt, en kan een secundaire bacteremie veroorzaken [13](#page=13) [40](#page=40). * **Transcytose:** *Salmonella* kan transcytose ondergaan, waarbij het van de apicale naar de basolaterale zijde van de cel wordt getransporteerd [40](#page=40). ### 2.2 Rol van toxines bij pathogenese Bacteriële toxines spelen een cruciale rol bij het veroorzaken van weefselschade en ziekteverschijnselen. * **Large clostridial toxins:** *Clostridium difficile* produceert grote clostridiale toxines, Toxin A (TcdA) en Toxin B (TcdB), die een cascade van gastheercelreacties veroorzaken die leiden tot diarree, ontsteking en necrose [86](#page=86). * **Binary toxin (CDT):** Naast TcdA en TcdB produceert *C. difficile* ook de binaire toxine CDT, die bijdraagt aan de ziekte [86](#page=86). * **Toxische effecten:** Deze toxines triggeren complexe reacties die leiden tot diarree, ontsteking en weefselnecrose, de belangrijkste symptomen van *Clostridium difficile* infectie (CDI) [86](#page=86). ### 2.3 Gastheer immuunrespons en CDI De immuunrespons van de gastheer speelt een rol in de pathogenese van bacteriële infecties, met name bij *Clostridium difficile*. * **Antibacteriële therapie en microflora:** Antibacteriële therapie kan de colonic microflora verstoren, wat de kolonisatie door *C. difficile* faciliteert [87](#page=87). * **Specifieke stappen in CDI pathogenese:** 1. Blootstelling aan toxigene *C. difficile* [87](#page=87). 2. Vrijlating van toxines A en B [87](#page=87). 3. Letsel en ontsteking van het colonic slijmvlies [87](#page=87). * **Rol van antilichamen:** Een IgG-respons tegen Toxin A kan geassocieerd worden met asyptomatische kolonisatie of herstel van CDI. De afwezigheid van een IgG-respons tegen Toxin A kan leiden tot symptomatische CDI. Blootstelling aan niet-toxigene *C. difficile* leidt over het algemeen niet tot CDI [88](#page=88). ### 2.4 Specifieke voorbeelden van bacteriële pathogenese * **Listeria monocytogenes:** Na ingenomen te zijn, hecht *L. monocytogenes* zich aan epitheelcellen en wordt het geïnternaliseerd in een vacuole. Het lyseert de vacuoolmembraan en komt vrij in het cytoplasma, waar het actine polymeriseert en zich naar naburige cellen verplaatst via uitstulpingen. De bacterie kan de bloedbaan bereiken, wat leidt tot systemische infectie [13](#page=13) [14](#page=14). * **Helicobacter pylori:** *H. pylori* wordt ingenomen, produceert urease dat ureum omzet in CO2 en ammonium, en gebruikt flagellen om de maagsapbarrière te passeren naar de mucosa. Het hecht zich aan epitheelcellen, dringt intracellulair binnen, veroorzaakt inflammatie en kan leiden tot metaplasie van de mucosa [19](#page=19). * **Shigella:** *Shigella* hecht zich aan colonepitheelcellen en wordt endocyterend opgenomen. Het breekt de endosoommembraan af, komt vrij in het cytoplasma, blokkeert eiwitsynthese en lyseert de gastheercel. Dit leidt tot verspreiding naar aangrenzende cellen, lokale laesies, ulceratie en dysenterie [29](#page=29). * **Salmonella:** *Salmonella* hecht zich aan M-cellen en wordt opgenomen via geïnduceerde endocytose. Binnen de cel remt het fagolysosoom fusie en kan het transcytose ondergaan. Na intracellulaire replicatie verspreidt *Salmonella* zich via de bloedbaan, wat kan leiden tot primaire en secundaire bacteremie. *Salmonella* kan vermenigvuldigen in macrofagen, wat leidt tot beperkte bescherming door antilichamen [36](#page=36) [40](#page=40). * **Clostridium difficile:** *C. difficile* sporen worden ingenomen en ontkiemen in de dunne darm. Vegetatieve cellen vermenigvuldigen zich in de colon en hechten zich aan de mucosa. De pathogenese is primair gedreven door de productie van toxines TcdA en TcdB, die diarree, ontsteking en necrose veroorzaken. Verstoorde darmflora door antibiotica is een belangrijke risicofactor. De gastheer immuunrespons, met name de IgG-productie tegen Toxin A, beïnvloedt het beloop van de infectie [85](#page=85) [86](#page=86) [87](#page=87) [88](#page=88). * **Vibrio cholerae:** De mechanismen die ten grondslag liggen aan diarreeproductie door *Vibrio cholerae* zijn schematisch weergegeven [53](#page=53). > **Tip:** Het is cruciaal om de specifieke mechanismen van celbinding, invasie, intracellulaire overleving en verspreiding voor elke bacteriesoort te memoriseren, aangezien deze sterk kunnen variëren. Let op de rol van specifieke eiwitten (invasines, toxines) en cellulaire processen (endocytose, actinepolymerisatie). > > **Tip:** Bestudeer de diagrammen die de pathogenetische cycli van bacteriën illustreren, zoals die voor *L. monocytogenes* en *C. difficile*, om een visueel begrip te ontwikkelen van de opeenvolging van gebeurtenissen. > > **Voorbeeld:** De intracellulaire levenscyclus van *Listeria monocytogenes*, inclusief het gebruik van listeriolyne om uit het endosoom te ontsnappen en actinepolymerisatie voor cel-naar-cel verspreiding, is een klassiek voorbeeld van bacteriële invasie strategieën [13](#page=13) [14](#page=14). --- # Epidemiologie en preventie van infectieziekten Dit onderwerp behandelt de verspreiding, risicofactoren, preventie en volksgezondheidimpact van infectieziekten, zowel individueel als in bredere uitbraken. ### 3.1 Bacteriële infectieziekten en hun epidemiologie Verschillende bacteriële pathogenen spelen een belangrijke rol in de volksgezondheid en vereisen specifieke epidemiologische en preventieve benaderingen. #### 3.1.1 Listeria Listeria is een bacterie die vooral gevaarlijk is voor zwangere vrouwen in het derde trimester. De verspreiding vindt plaats vanuit een vrije natuurlijke omgeving zoals grondwater, en de bacterie komt veel voor in de darmen van diverse diersoorten. Besmetting kan optreden via voedingsmiddelen zoals melk, kaas en paté, direct contact met besmette dieren, of via de omgeving zoals water en groenten [12](#page=12). #### 3.1.2 Shigella Shigella is een medisch belangrijk genus dat bacillaire dysenterie kan veroorzaken, gekenmerkt door ontsteking van het terminale ileum en het colon. De belangrijkste soorten zijn *S. dysenteriae*, *S. flexneri*, *S. boydii* en *S. sonnei*. De mens is de enige bron voor Shigella, met overdracht via directe contact (handen) of indirecte routes zoals besmet voedsel, water of vliegen. In België is *S. sonnei* het meest voorkomend, terwijl andere infecties importpathologie zijn. Uitbraken komen voor onder slechte hygiënische omstandigheden en de infectie is seizoensgebonden (najaar) en leeftijdsgebonden bij jonge kinderen vanaf zes maanden [28](#page=28). #### 3.1.3 Salmonella Salmonella kent diverse epidemiologische patronen, afhankelijk van de serovar [31](#page=31). * **S. Typhi / S. Paratyphi:** Deze veroorzaken tyfus en paratyfus. De mens is de enige bron, zijnde zieken of dragers, met overdracht via directe of indirecte wegen. Tyfus is een wereldwijde ziekte met de hoogste prevalentie in Azië, verspreid via de fecaal-orale route en heeft een groot epidemisch potentieel. Jaarlijks zijn er 11.9 miljoen nieuwe infecties met ongeveer 129.000 sterfgevallen, veroorzaakt door *Salmonella Typhi*. Er is een toenemende multiresistentie (MDR). Vaccinatie kan de last in endemische gebieden verminderen, maar de bestaande vaccins bieden beperkte bescherming en zijn niet goedgekeurd voor kinderen; nieuwe conjugatievaccins zijn echter in ontwikkeling [31](#page=31) [32](#page=32). * **S. enterica (niet-tyfus serovars):** Dit omvat meer dan 2000 serovars, zoals *S. Typhimurium* en *S. Enteritidis*. Dieren (vooral pluimvee zoals kippen, en varkens) zijn de voornaamste bron, hoewel menselijke dragers ook een rol spelen. Overdracht gebeurt voornamelijk indirect, bijvoorbeeld via voedsel zoals eieren. Deze infecties zijn vaak voedselgerelateerd en veroorzaken gastro-enteritis, zelden een systemische infectie, tenzij de immuniteit is aangetast [31](#page=31) [37](#page=37). * **Invasieve Non-Typhoidal Salmonella (iNTS) infecties:** Dit zijn bloedbaaninfecties met een hoge mortaliteit (20% in-hospital) en een hoge prevalentie (3.4 miljoen gevallen, 680.000 sterfgevallen). Er is sprake van hoge antibioticaresistentie, waardoor *Salmonella Typhimurium* en *Salmonella Enteritidis* door de WHO als prioriteitspathogenen zijn aangemerkt [38](#page=38). #### 3.1.4 Cholera Cholera is een intestinale infectie veroorzaakt door *Vibrio cholerae*, die krampen, braken en diarree veroorzaakt, leidend tot ernstige uitdroging en shock. De infectiedosis is hoog en het enterotoxine stimuleert een enorme secretie van isotonische vloeistof. Zonder behandeling is de mortaliteit 60%, terwijl deze daalt tot 1% met adequate behandeling met water en elektrolyten. Cholera is endemisch in rivierdelta's in tropische gebieden met slechte hygiëne. Internationale samenwerking, zoals door de International Coordinating Group (ICG) on Vaccine Provision for cholera (WHO, UNICEF, IFRC, MSF), is essentieel voor de bestrijding van grote uitbraken. Grote uitbraken deden zich voor in o.a. Goma Haïti en recenter in Jemen (2016-2017), Syrië en Soedan en Zambia. John Snow wordt beschouwd als de vader van de epidemiologie van infectieziekten, met zijn werk aan de cholera-uitbraak in Londen in 1854 als een sleutelmoment [49](#page=49) [65](#page=65) [66](#page=66) [68](#page=68). #### 3.1.5 Clostridioides difficile infectie (CDI) CDI kan leiden tot aanzienlijke pijn en ongemak. Recidieven komen vaak voor (tot 25%) na behandeling met metronidazol en vancomycine. De mortaliteitscijfers variëren van 2-7% en de economische last voor gezondheidssystemen is aanzienlijk en zal naar verwachting stijgen met de vergrijzing van de bevolking [90](#page=90). **Risicofactoren voor een initiële episode van CDI:** * **Antibiotische therapie:** Dit is de belangrijkste risicofactor, met name behandeling in de voorgaande 3 maanden, gebruik van meerdere antibiotica, en breed-spectrum antibiotica [92](#page=92). * **Immuungecompromitteerde patiënten:** Gebruik van immunosuppressiva, HIV-infectie, en antineoplastische middelen [92](#page=92). * **Oudere leeftijd (≥65 jaar)** [92](#page=92). * **Ernstige onderliggende ziekte** [92](#page=92). * **Son(d)e voeding en gastro-intestinale chirurgie** [92](#page=92). * **Gastro-intestinale medicatie**, waaronder maagzuurremmers [92](#page=92). * **Opname op de Intensive Care Unit (ICU)** [92](#page=92). * **Langdurige ziekenhuisopname** (mediaan 20 dagen) [92](#page=92). **Antibiotica en het risico op kolonisatie met *C. difficile***: De mate van risico op kolonisatie hangt af van het antibioticum [93](#page=93): * **Hoog risico:** Clindamycine; derde-generatie cefalosporines; bepaalde fluoroquinolonen [93](#page=93). * **Medium risico:** Macroliden; amoxicilline/ampicilline; amoxicilline/clavulaanzuur [93](#page=93). * **Laag risico:** Aminoglycosiden; vancomycine; trimethoprim; tetracyclines; benzylpenicilline; anti-pseudomonas penicillines ± bèta-lactamase remmer [93](#page=93). **Veranderende epidemiologie van CDI:** Het aantal gemelde gevallen van CDI is de afgelopen tien jaar dramatisch toegenomen in EU-landen. Hoewel *C. difficile* primair een nosocomiale pathogeen blijft, komen gevallen van community-acquired CDI steeds vaker voor. In een recente Europese enquête was 80% van de gevallen nosocomial, 14% community-acquired, en 6% onbepaald [95](#page=95). ### 3.2 Algemene principes van ziekteclassificatie en preventie Ziekten worden geclassificeerd op basis van verschillende factoren, waaronder sterfte, belasting voor de gezondheidszorg, overdraagbaarheid, resistentie en preventie- en behandelmogelijkheden. De preventie van infectieziekten omvat een breed scala aan maatregelen, van hygiëne tot vaccinatie en de controle van resistentie. Het begrijpen van de oorzaken van bijvoorbeeld reizigersdiarree, waarbij bacteriën een belangrijke rol spelen, is cruciaal voor preventie [24](#page=24) [25](#page=25). > **Tip:** Bestudeer de specifieke transmissieroutes en risicofactoren voor elke bacterie die in dit deel wordt besproken om effectieve preventiestrategieën te kunnen ontwikkelen. > **Tip:** Let op de criteria die gebruikt worden voor de classificatie van ziekten, aangezien dit de prioriteitstelling en aanpak van volksgezondheidsproblemen beïnvloedt [25](#page=25). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Campylobacter jejuni | Een Gram-negatieve, spiraalvormige bacterie met een uniflagellum. Deze bacterie is een veelvoorkomende oorzaak van enteritis, gekenmerkt door waterige diarree, die soms bloederig kan zijn door ulceratie en bloeding van het darmslijmvlies. De infectie kan ook gepaard gaan met pijn en krampen. | | Listeria monocytogenes | Een facultatief anaërobe Gram-positieve staaf. Deze bacterie kan opportunistische infecties veroorzaken, met name bij immuungecompromitteerde patiënten, zwangere vrouwen en neonati. Het kan leiden tot sepsis, meningitis en zelfs intra-uteriene vruchtdood of abortus. Het is beweeglijk bij lagere temperaturen maar niet bij lichaamstemperatuur. | | Helicobacter pylori | Een Gram-negatieve, spiraalvormige bacterie die de maaginfectie veroorzaakt. Dankzij het enzym urease kan het de zure omgeving van de maag neutraliseren, waarna het zich naar de mucosa verplaatst. Adhesines spelen een rol bij de hechting aan epitheelcellen, wat kan leiden tot inflammatie, maagulcers en metaplasie van het slijmvlies. | | Shigella dysenteriae | Een Gram-negatieve staaf die bacillaire dysenterie veroorzaakt. Deze bacterie hecht zich aan epitheelcellen van het colon en M-cellen, waarna het via endocytose en lysering van het endosoom in het cytoplasma terechtkomt. Het blokkeert de eiwitsynthese en lyseert de gastheercel, wat leidt tot lokale letsels, ulceratie en waterverlies. | | Salmonella Typhi | Een facultatief anaërobe Gram-negatieve staaf die tyfus, een systemische ziekte, veroorzaakt. Deze bacterie vermenigvuldigt zich intracellulair, voornamelijk in macrofagen. Hoewel antistoffen worden geproduceerd, lossen deze de infectie niet op en bieden ze slechts beperkte bescherming. Het is een belangrijke oorzaak van diarree uit tropische gebieden. | | Vibrio cholerae | Een Gram-negatieve, komma-vormige bacterie met een flagellum, die cholera veroorzaakt. Alleen serotype O1 (met uitzondering van O139) veroorzaakt pandemieën. De bacterie produceert een enterotoxine dat leidt tot enorme secretie van isotonische vloeistof in de darmen, resulterend in ernstige uitdroging en shock. De infectiedosis is hoog. | | Clostridium difficile | Een Gram-positieve, sporevormende, anaërobe bacillus die de meest voorkomende oorzaak is van infectieuze nosocomiale diarree in geïndustrialiseerde landen. Het veroorzaakt colitis met de vorming van witgele pseudomembranen. De ziekte wordt gekenmerkt door diarree en koorts, en kan leiden tot toxisch megacolon, perforatie of gangreen. Herval komt frequent voor. | | Gramreactie | Een laboratoriumprocedure die bacteriën classificeert op basis van de kleur die ze aannemen na behandeling met specifieke kleurstoffen. Gram-positieve bacteriën behouden de paarse kleur van de kristalvioletkleurstof, terwijl Gram-negatieve bacteriën ontkleurd worden en vervolgens roze kleuren na behandeling met safraninen. Deze reactie helpt bij de initiële identificatie van bacteriën. | | Faculteit Anaeroob | Verwijst naar bacteriën die zowel in de aanwezigheid van zuurstof als in afwezigheid ervan kunnen groeien, maar de voorkeur geven aan een omgeving met weinig of geen zuurstof. Deze micro-organismen bezitten metabolische aanpassingen die hen in staat stellen energie te produceren via verschillende respiratoire of fermentatieve paden, afhankelijk van de beschikbaarheid van zuurstof. | | Enteritis | Een ontsteking van de dunne darm. Dit kan leiden tot symptomen zoals diarree, buikpijn, krampen en soms koorts. De ontsteking kan veroorzaakt worden door verschillende pathogenen, waaronder bacteriën, virussen en parasieten, en kan ook non-infectieuze oorzaken hebben. | | Pathogenese | Het mechanisme waarmee een ziekte wordt veroorzaakt. Dit omvat de interactie tussen de ziekteverwekker en de gastheer, de invasie van weefsels, de productie van toxines, de immuunrespons van de gastheer en de uiteindelijke schade aan het lichaam. Het begrijpen van de pathogenese is cruciaal voor diagnose en behandeling. | | Zoönose | Een infectieziekte die van nature kan worden overgedragen van dieren op mensen. Deze ziekten kunnen worden veroorzaakt door bacteriën, virussen, parasieten of schimmels. Besmetting kan plaatsvinden via direct contact met besmette dieren, hun uitwerpselen, lichaamsvloeistoffen of via indirecte blootstelling aan besmette omgevingen. | | Epidemie | De snelle verspreiding van een infectieziekte onder een grote populatie in een bepaald gebied gedurende een korte periode. Een epidemie wordt gekenmerkt door een significant hoger aantal gevallen dan normaal wordt verwacht binnen die populatie en dat gebied. | | Sepsis | Een levensbedreigende aandoening die ontstaat wanneer de reactie van het lichaam op een infectie schade aan eigen weefsels en organen veroorzaakt. Het immuunsysteem reageert overmatig op de infectie, wat kan leiden tot orgaanfalen, shock en de dood. Het wordt vaak aangeduid als bloedvergiftiging. | | Meningitis | Een ontsteking van de hersenvliezen (meninges), de membranen die de hersenen en het ruggenmerg omgeven. De meest voorkomende oorzaken zijn bacteriële of virale infecties. Symptomen kunnen koorts, hoofdpijn, nekstijfheid en verwardheid omvatten. Bacteriële meningitis is een medisch noodgeval. | | Urease | Een enzym dat ureum splitst in koolstofdioxide en ammoniak. Dit enzym wordt geproduceerd door bepaalde bacteriën, zoals Helicobacter pylori. Het ammoniak dat hierbij vrijkomt, kan de lokale pH verhogen, wat nuttig kan zijn voor de overleving van de bacterie in zure omgevingen zoals de maag. | | Adhesines | Moleculen op het oppervlak van bacteriën die hen helpen zich te hechten aan gastheercellen of aan oppervlakken in hun omgeving. Deze aanhechting is vaak een cruciale eerste stap in het infectieproces, omdat het de bacterie in staat stelt op zijn plaats te blijven en kolonisatie te bevorderen voordat verdere invasie kan plaatsvinden. | | Endocytose | Het proces waarbij cellen stoffen van buitenaf opnemen door het celmembraan naar binnen te vouwen en een blaasje (vesikel) te vormen dat de opgenomen stof bevat. Dit is een belangrijke manier waarop bacteriën gastheercellen kunnen binnendringen, vaak geïnitieerd door eiwitten op het oppervlak van de bacterie. | | Ulceratie | De vorming van een zweer, een open wond op het oppervlak van een weefsel, zoals de huid of het slijmvlies. In de context van gastro-intestinale infecties kan ulceratie van het darmslijmvlies optreden, wat kan leiden tot bloedingen en pijn. | | Pseudomembraneuze colitis | Een ernstige ontsteking van de dikke darm die wordt gekenmerkt door de vorming van witgele pseudomembranen op het darmslijmvlies. Deze aandoening wordt meestal veroorzaakt door de bacterie Clostridium difficile, vaak na gebruik van antibiotica. Symptomen zijn diarree, buikpijn en koorts. |