Bloedstolling.pdf

# Afwijkingen in de hemostase en bloedingsneigingen ### Kernconcepten van normale hemostase * Hemostase is het proces dat bloedverlies na vaatwandbeschadiging voorkomt [1](#page=1). * Het omvat vasoconstrictie, primaire hemostase (plaatjesaggregatie) en secundaire hemostase (stolling) [1](#page=1). * Primaire hemostase vormt een labiele plug door plaatjesadhesie en aggregatie [1](#page=1). * Secundaire hemostase vormt een stabiel fibrinenetwerk via de stollingscascade [1](#page=1). * Fibrinolyse breekt fibrine af en wordt geïnhibeerd door PAI-1 [1](#page=1). ### Primaire hemostase * Schade aan de vaatwand leidt tot (transiënte) vasoconstrictie om de bloedflow te verminderen [1](#page=1). * Plaatjes aggregeren en adhereren aan collageenvezels, geholpen door Von Willebrand factor (vWF) [1](#page=1). * Activatie van plaatjes leidt tot secretie van stoffen zoals ADP, serotonine en calcium [1](#page=1). * De GPIIb/IIIa-receptor op plaatjes bindt aan fibrinedraden, wat aggregatie bevordert [1](#page=1). * Aspirine inhibeert de TxA2-activatie van plaatjes [1](#page=1). * Clopidogrel, ticagrelor en prasugrel inhiberen de P2Y12-receptor [1](#page=1). * De procoagulante activiteit van plaatjes is het vrijstellen van fosfolipiden, essentieel voor stollingsfactoractivatie [1](#page=1). ### Secundaire hemostase (stolling) * De extrinsieke cascade wordt getriggerd door vrijstelling van tissue factor (TF) [1](#page=1). * De intrinsieke cascade wordt geactiveerd door contactfactoren of door trombine (FII) die FXI activeert [1](#page=1). * De belangrijkste stollingsfactoren (Fibrinogeen, Protrombine, etc.) worden benoemd [1](#page=1). * Extrinsieke stollingsfactoren omvatten vWF, FVII, FX, FII, FV, TF [1](#page=1). * Intrinsieke stollingsfactoren omvatten FXII, FXI, FIX, FVIII [1](#page=1). * Contactfactoren activeren FXI en FXII [1](#page=1). * FXIII verstevigt het fibrinenetwerk [1](#page=1). * Medicatie zoals DOAC's (dabigatran) en VKA's (vitamine-K-afhankelijke factoren) inhiberen stollingsfactoren [1](#page=1). ### Antistolling en fibrinolyse * Antistolling wordt gemedieerd door antithrombine (inhibeert FX en FIIa) en proteïne C en S (inhibitoren van FVIII en FV) [1](#page=1). * Tissue plasminogeen activator (t-PA) activeert plasminogeen tot plasmine [1](#page=1). * Plasmine breekt fibrine af, waarbij D-dimeren als afbraakproducten ontstaan [1](#page=1). ### Von Willebrand factor (vWF) * vWF speelt een rol in zowel primaire als secundaire hemostase [1](#page=1). * Het bindt aan collageen, faciliteert plaatjesadhesie en aggregatie, en stabiliseert factor VIII [1](#page=1). ### Onderscheid en diagnose van bloedingsdiathese ### Laboratoriumonderzoek bij bloedingsdiathese --- * Schade aan de vaatwand leidt tot tijdelijke vasoconstrictie om bloedflow te verminderen [2](#page=2). * Trombocyten aggregeren en adheren aan collageenvezels, geholpen door Von Willebrand factor (vWF) [2](#page=2). * Activatie van trombocyten leidt tot de secretie van granulen zoals ADP en serotonine [2](#page=2). * ADP bindt aan P2Y12-receptoren, wat aggregatie bevordert [2](#page=2). * Serotonine bevordert vasoconstrictie [2](#page=2). * Aggregatie wordt voltooid via de GPIIb/IIIa-receptor, die bindt aan fibrinedraden [2](#page=2). * De primaire hemostatische plug is labiel en wordt verstevigd door secundaire hemostase [2](#page=2). ### Secundaire hemostase (coagulatie) * Vorming van onoplosbare fibrinedraden met stollingsfactoren via de stollingscascade [2](#page=2). * Trigger: vrijstelling van tissue factor (TF) uit endotheel [2](#page=2). * Extrinsieke cascade: vWF + FVII + TF [2](#page=2). * Intrinsieke cascade: FXII, FXI, FIX, FVIII [2](#page=2). * Contactfactoren (FXII, prekallikreïne, HMWK) activeren FXI en FXII [2](#page=2). * FII (protrombine) activeert FXI, wat aangeeft dat contactfactoren niet strikt noodzakelijk zijn [2](#page=2). * Stollingsfactoren: Fibrinogeen (FI), Protrombine (FII), FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, FXIII, vWF [2](#page=2). * Medicatie kan stollingsfactoren inhiberen, met name FX en FII (DOAC's zoals dabigatran) [2](#page=2). * Vitamine K-antagonisten (VKA) inhiberen vitamine K-afhankelijke factoren (FX, FIX, FII, FVII) [2](#page=2). * FXIII verstevigt het fibrinenetwerk [2](#page=2). * Antistolling inhibeert de stolling door o.a. antithrombine (inhibeert FXa en FIIa), Proteïne C en S (inhibitoren van FVIII en FV) [2](#page=2). * Fibrinolyse breekt fibrine af via plasmine, dat ontstaat uit plasminogeen geactiveerd door tissue plasminogeen activator (t-PA) [2](#page=2). * PAI-1 is een plasminogeen activator inhibitor [2](#page=2). * D-dimeren zijn afbraakproducten van fibrine en duiden op stollingsactiviteit en fibrinolyse [2](#page=2). * Speelt een rol in zowel primaire als secundaire hemostase [2](#page=2). * Bindt aan collageen, faciliteert adhesie en aggregatie van trombocyten [2](#page=2). * Stabiliseert factor VIII [2](#page=2). * vWF-deficiëntie leidt secundair tot een tekort aan factor VIII [2](#page=2). ### Onderzoek bij bloedingsdiathese ### Laboratoriumonderzoek --- ### Primaire hemostase defecten * Petechiën, mucosale bloedingen, oppervlakkige wondbloedingen [3](#page=3). * Oorzaken: trombopenie, trombopathie, vaatwandafwijkingen [3](#page=3). * Trombopenie: verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of abnormale distributie [3](#page=3). * Trombopathie: kwalitatieve erfelijke of verworven afwijkingen van trombocyten [3](#page=3). * Ziekte van Bernard-Soulier: congenitale trombopathie met reuzethrombocyten door GPIb defect [3](#page=3). * Glanzmann thrombasthenie: ernstige trombopathie door GPIIb/IIIa defect [3](#page=3). * Storage Pool Disease: defect in trombocyten granulen [3](#page=3). ### Secundaire hemostase defecten * Diepe spier- en gewrichtsbloedingen, intracraniële bloedingen [3](#page=3). * Oorzaken: tekort aan stollingsfactoren [3](#page=3). * Hemofilie A: tekort aan factor VIII, X-gebonden recessief [3](#page=3). * Hemofilie B: tekort aan factor IX, X-gebonden recessief [3](#page=3). * Andere zeldzame autosomaal recessieve deficiënties: FII, FV, FVII, FX, FXI, FXIII, fibrinogeen [3](#page=3). * Verworven hemofilie A: auto-antistoffen tegen factor VIII [3](#page=3). * Vitamine K-tekort: beïnvloedt vitamine K-afhankelijke factoren (II, VII, IX, X) en proteïne C/S [3](#page=3). * Leverdysfunctie: verminderde aanmaak van stollingsfactoren [3](#page=3). * DIC (diffuse intravasculaire stolling): opgebruiken van stollingsfactoren met bloedingsneiging [3](#page=3). ### Ziekte van Von Willebrand (vWD) * Meest voorkomende bloedingsneiging, autosomaal dominant overerfbaar [3](#page=3). * Rol in primaire en secundaire hemostase (adhesie trombocyten, stabilisatie factor VIII) [3](#page=3). * Types: * Type 1: kwantitatief partieel tekort [3](#page=3). * Type 2: kwalitatief defect (bv. 2A, 2B, 2M, 2N) [3](#page=3). * Type 3: kwantitatief volledig tekort [3](#page=3). * Behandeling: DDAVP (type 1), factor VIII-vWF concentraat, antifibrinolytica (Exacyl) [3](#page=3). * **Screeningstesten:** * Trombocytentelling: normaal 160.000-350.000/µL [3](#page=3). ### Trombotische micro-angiopathieën (TMA) --- * **Adhesie en aggregatie van trombocyten:** Trombocyten hechten aan beschadigd endotheel (via Von Willebrand factor) en aggregeren om een primaire hemostatische plug te vormen [4](#page=4). * **Rol van TxA2 en ADP:** Activatie door TxA2 bevordert adhesie; ADP-secretie via P2Y12-receptoren is cruciaal voor aggregatie [4](#page=4). * **Medicijninhibitie:** Aspirine inhibeert TxA2; clopidogrel, ticagrelor, prasugrel inhiberen de P2Y12-receptor [4](#page=4). * **GPIIb/IIIa-receptor:** Essentieel voor aggregatie door binding aan fibrinedraden [4](#page=4). * **Procoagulante activiteit:** Fosfolipidenmembranen met $\text{Ca}^{2+}$ activeren stollingsfactoren op het trombocytenoppervlak [4](#page=4). * **Labiele plug:** De primaire hemostatische plug is instabiel [4](#page=4). * **Stollingscascade:** Vorming van onoplosbare fibrinedraden met stollingsfactoren, getriggerd door vrijgesteld tissue factor (TF) [4](#page=4). * **Extrinsieke cascade:** TF + FVII + vWF initiëren deze route [4](#page=4). * **Intrinsieke cascade:** Bevat factoren FXII, FXI, FIX, FVIII; contactfactoren activeren FXI en FXII [4](#page=4). * **Belangrijkste stollingsfactoren:** Nomenclatuur en nummers (FI t/m FXIII) zijn cruciaal [4](#page=4). * **Medicatie-inhibitoren:** DOAC's (dabigatran) en VKA's (vitamine K-afhankelijke factoren FX, FIX, FII, FVII) remmen de stolling [4](#page=4). * **FXIII:** Verstevigt het fibrinenetwerk [4](#page=4). * **Anticoagulatie:** Systemen zoals antithrombine en proteïne C/S remmen specifieke stollingsfactoren (FX, FIIa, FVIII, FV) [4](#page=4). * **Fibrinolyse:** Plasminogeen wordt geactiveerd tot plasmine, dat fibrine afbreekt [4](#page=4). * **t-PA:** Weefsel plasminogeenactivator is de activator, geremd door PAI-1 [4](#page=4). * **D-dimeren:** Afbraakproducten van fibrine, detecteerbaar bij trombose [4](#page=4). * **Rol in beide hemostasen:** Cruciaal voor trombocytenadhesie/aggregatie (primaire) en stabilisatie van Factor VIII (secundaire) [4](#page=4). * **vWF-deficiëntie:** Leidt secundair tot een tekort aan Factor VIII [4](#page=4). ### Onderscheid en diagnose van bloedingsdiathesen * **Gericht onderzoek:** Anamnese, fysiek onderzoek en laboratoriumtesten zijn essentieel [4](#page=4). * **Anamnese:** Vraag naar frequentie, ernst, uitlokkende factoren en specifieke bloedingen (neus, tandvlees, melena, etc.) [4](#page=4). * **Familiale anamnese:** Identificeert erfelijke afwijkingen (bv. hemofilie) [4](#page=4). * **Medicatie:** Anti-aggregantia (aspirine, clopidogrel) en anticoagulantia (warfarine, DOAC's) zijn belangrijke oorzaken [4](#page=4). * **Fysiek onderzoek:** Petechiën wijzen op trombopenie of trombopathie; ecchymosen en gewrichtsbloedingen op coagulopathieën [4](#page=4). * **Trombocyten:** Aantal (normaal 160.000-350.000/µL), morfologie (bv. reuzethrombocyten bij Bernard-Soulier) [4](#page=4). --- * Vasoconstrictie door schade vaatwand vermindert bloedflow [5](#page=5). * Thrombocyten aggregeren en adhereren aan beschadigd endotheel via Von Willebrand factor (vWF) en collageen [5](#page=5). * Adhesie aan collageen gebeurt met vWF [5](#page=5). * Activatie van trombocyten leidt tot secretie van granules (ADP, serotonine, Ca) [5](#page=5). * ADP activeert P2Y12-receptoren, wat aggregatie bevordert [5](#page=5). * Inhibitoren: clopidogrel, ticagrelor, prasugrel (thiënopyridines) [5](#page=5). * Serotonine bevordert vasoconstrictie [5](#page=5). * Aggregatie gebeurt via GPIIb/IIIa-receptoren, die binden aan fibrinedraden [5](#page=5). * Fosfolipidenmembraan met Ca activeert stollingsfactoren, wat de procoagulante activiteit ondersteunt [5](#page=5). * De primaire hemostatische plug is labiel [5](#page=5). * Vorming van onoplosbare fibrinedraden door de stollingscascade [5](#page=5). * Trigger: tissue factor (TF) vrijgesteld uit endotheel [5](#page=5). * Extrinsieke cascade: vWF + FVII + TF [5](#page=5). * Intrinsieke cascade: FXII, FXI, FIX, FVIII [5](#page=5). * Contactfactoren (FXII, prekallikreïne, HMWK) activeren FXI en FXII [5](#page=5). * FII (protrombine) activeert FXI, wat contactfactoren minder essentieel maakt [5](#page=5). * Medicatie zoals DOACs (dabigatran) en VKAs remmen vnl FX en FII [5](#page=5). * FXIII verstevigt het fibrinenetwerk [5](#page=5). ### Fibrinolyse * Plasminogeen wordt geactiveerd door tissue plasminogeen activator (t-PA) tot plasmine [5](#page=5). * Plasmine breekt fibrine af; afbraakproducten zijn D-dimeren [5](#page=5). * PAI-1 is een plasminogeen activator inhibitor [5](#page=5). * Speelt een rol in zowel primaire als secundaire hemostase [5](#page=5). * Primaire hemostase: binding aan collageen, adhesie en aggregatie van trombocyten [5](#page=5). * Secundaire hemostase: bindt en stabiliseert factor VIII [5](#page=5). * vWF-deficiëntie leidt secundair tot een tekort aan factor VIII [5](#page=5). ### Diagnostiek bij bloedingsdiathese ### Screeningstesten (laboratorium) ### Verworven bloedingsneigingen --- * Normale primaire hemostase omvat vasoconstrictie, adhesie en aggregatie van trombocyten [6](#page=6). * Adhesie aan beschadigd endotheel gebeurt via Von Willebrand factor (vWF) en binding aan collageen [6](#page=6). * Activatie van trombocyten leidt tot secretie van stoffen zoals ADP en serotonine [6](#page=6). * ADP bindt aan P2Y12-receptoren, wat aggregatie bevordert (geïnhibeerd door clopidogrel, ticagrelor, prasugrel) [6](#page=6). * Aggregatie wordt voltooid via de GPIIb/IIIa-receptor, die aan fibrinedraden bindt [6](#page=6). * TXA2-activatie kan worden geïnhibeerd door aspirine [6](#page=6). * De primaire hemostatische plug is labiel en wordt verstevigd door secundaire hemostase [6](#page=6). ### Secundaire hemostase * Secundaire hemostase omvat de vorming van onoplosbare fibrinedraden via de stollingscascade [6](#page=6). * De trigger is tissue factor (TF), vrijgesteld uit endotheel, wat de extrinsieke cascade initieert [6](#page=6). * Belangrijke stollingsfactoren zijn o.a. Fibrinogeen (FI), Protrombine (FII), FVIII, FIX, FX [6](#page=6). * FII activeert FXI, wat de intrinsieke cascade kan overbruggen [6](#page=6). * Medicatie kan de stolling remmen, voornamelijk FX en FII (DOAC's, VKA's) [6](#page=6). * FXIII verstevigt het fibrinenetwerk [6](#page=6). * Anticoagulatie remt de stolling, o.a. via antithrombine en proteïne C/S [6](#page=6). * Proteïne C en S remmen FVIII en FV, en zijn vitamine K-afhankelijk [6](#page=6). * Fibrinolyse breekt fibrine af via plasmine, geactiveerd door tissue plasminogeen activator (t-PA) [6](#page=6). * D-dimeren zijn afbraakproducten van fibrine [6](#page=6). * vWF speelt een rol in zowel primaire (adhesie, aggregatie trombocyten) als secundaire hemostase (stabiliseert FVIII) [6](#page=6). * vWF-deficiëntie kan leiden tot een secundair tekort aan factor VIII [6](#page=6). ### Bloedingsneigingen: Onderzoek en Diagnose * Anamnese (persoonlijk en familiaal) en fysiek onderzoek zijn cruciaal voor het opsporen van bloedingsdiatheses [6](#page=6). * Vragen naar frequentie, aard, lokalisatie en uitlokkende factoren van bloedingen [6](#page=6). * Medicatie (anti-aggregantia, anticoagulantia) kan verworven bloedingsneigingen veroorzaken [6](#page=6). * Laboratoriumonderzoek omvat screeningstesten voor trombocyten (telling, morfologie, PFA, LTA) en plasmatische stolling (aPTT, PT, Trombine tijd, Fibrinogeen) [6](#page=6). ### Trombocytenafwijkingen * Thrombopenie kan veroorzaakt worden door verminderde aanmaak of verhoogde afbraak [6](#page=6). * Trombopathie zijn kwalitatieve defecten in trombocytenfunctie (bv. Bernard-Soulier syndroom, Glanzmann thrombasthenie) [6](#page=6). ### Stollingsfactorafwijkingen --- - **Rol van trombocyten:** Aggregatie en adhesie aan vaatwandbeschadiging, bevorderen vasoconstrictie [7](#page=7). - **Adhesie:** Trombocyten binden aan collageenvezels via Von Willebrand factor (vWF) [7](#page=7). - **Activatie trombocyten:** Stimuleert secretie van ADP en serotonine [7](#page=7). - **ADP-receptor P2Y12 inhibitie:** Medicatie zoals clopidogrel, ticagrelor, prasugrel [7](#page=7). - **Aggregatie:** Trombocyten binden aan fibrinedraden via GPIIb/IIIa-receptor [7](#page=7). - **Procoagulante activiteit:** Fosfolipidenmembraan en calcium activeren stollingsfactoren [7](#page=7). - **Primaire hemostatische plug:** Resultaat van trombocytenaggregatie, is labiel [7](#page=7). - **Aspirine inhibitie:** Remt activatie van TxA2 [7](#page=7). - **Coagulatie:** Vorming van onoplosbare fibrinedraden met stollingsfactoren [7](#page=7). - **Trigger:** Tissue factor (TF) vrijgesteld uit endotheel start extrinsieke cascade [7](#page=7). - **Stollingsfactoren:** Nomenclatuur (Fibrinogeen tot HMWK) [7](#page=7). - **Extrinsieke factoren:** vWF, FVII, FX, FII, FV, TF [7](#page=7). - **Intrinsieke factoren:** FXII, FXI, FIX, FVIII [7](#page=7). - **Contactfactoren:** Activatie FXI en FXII; FXII-deficiëntie kan worden overbrugd [7](#page=7). - **Medicatie (DOACs, VKAs):** Inhiberen FX en FII, of vitamine K-afhankelijke factoren [7](#page=7). - **FXIII:** Verstevigt het fibrinenetwerk [7](#page=7). - **Proces:** Plasminogeen wordt geactiveerd tot plasmine, dat fibrine afbreekt [7](#page=7). - **Activator:** Tissue plasminogeen activator (t-PA) [7](#page=7). - **Inhibitor:** Plasminogeen activator inhibitor-1 (PAI-1) [7](#page=7). - **Afbraakproduct:** D-dimeren, hoge sensitiviteit voor trombose [7](#page=7). - **Rol in beide fasen:** Primaire (adhesie, aggregatie trombocyten) en secundaire hemostase (stabiliseert FVIII) [7](#page=7). - **Deficiëntie:** Kan leiden tot secundair tekort aan factor VIII [7](#page=7). - **Anamnese:** Frequentie, ernst, spontaan/uitgelokt, andere bloedingen (meno-metrorragieën, hematurie, melena, etc.) [7](#page=7). - **Familiale anamnese:** Congenitale diathese, geslachtsgebonden (bv. hemofilie A/B) [7](#page=7). - **Medicatie:** Anti-aggregantia (aspirine, NSAID's, thiënopyridines) en anticoagulantia (VKA's, DOAC's) [7](#page=7). ### Afwijkingen in de hemostase --- ### Primaire hemostase afwijkingen * **Thrombocytenafwijkingen:** * **Trombopenie:** Verminderde aanmaak (toxisch, merginfiltratie, myelodysplasie, carcinoom) of verhoogde afbraak (ITP) [8](#page=8). * **Trombopathieën:** Kwalitatieve erfelijke of verworven afwijkingen van trombocytenfunctie (bv. deficiëntie GPIb, GPIIIa/IIb, opslag in granules) [8](#page=8). * **Kliniek:** Petechiën, mucosale bloedingen, bloeding uit oppervlakkige wonden [8](#page=8). * **Diagnostiek:** Thrombocytentelling (normaal 160.000-350.000/µL), bloeduitstrijkje, PFA (Platelet Function Analysis), LTA (licht transmissie aggregometrie) [8](#page=8). * **Ziekte van Von Willebrand (vWD):** * Meest voorkomende erfelijke bloedingsneiging, autosomaal dominant [8](#page=8). * **Pathofysiologie:** Defect in Von Willebrand factor (vWF), speelt rol in zowel primaire als secundaire hemostase [8](#page=8). * **Types:** Type 1 (kwantitatief partieel), Type 2 (kwalitatief), Type 3 (kwantitatief volledig) [8](#page=8). * **Kliniek:** Snel blauwe plekken, neus- en tandvleesbloedingen, menopostpartum bloedingen [8](#page=8). * **Diagnostiek:** vWF activiteit, vWF antigen, FVIII-dosering, multimerenanalyse [8](#page=8). * **Behandeling:** DDAVP (type 1), FVIII-vWF concentraat, Exacyl [8](#page=8). ### Secundaire hemostase afwijkingen * **Stollingsfactordeficiënties:** * **Erfelijk:** Hemofilie A (FVIII-deficiëntie), Hemofilie B (FIX-deficiëntie), andere autosomaal recessieve defecten (FII, FV, FVII, FX, Fibrinogeen, FXI, FXIII) [8](#page=8). * **Verworven:** Vitamine K-tekort, leverdysfunctie, antistoffen tegen stollingsfactoren (verworven hemofilie A) [8](#page=8). * **Kliniek:** Diepe spier- en gewrichtsbloedingen (klassiek voor hemofilie), variabele bloedingsneiging afhankelijk van de factor en ernst [8](#page=8). * **Diagnostiek:** aPTT (intrinsieke en gemeenschappelijke pathway), PT (extrinsieke en gemeenschappelijke pathway), fibrinogeen, specifieke factordosages [8](#page=8). * **Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC):** * Opgebruiken van stollingsfactoren door wijdverspreide stolling, leidt tot bloedingsneiging [8](#page=8). * Alle routinetesten zijn verstoord [8](#page=8). ### Laboratoriumtesten voor hemostase * **Trombocytentelling:** Aantal trombocyten (normaal 160.000 - 350.000/µL) [8](#page=8). * **aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd):** Test intrinsieke en gemeenschappelijke pathway [8](#page=8). * **PT (protrombinetijd):** Test extrinsieke en gemeenschappelijke pathway [8](#page=8). * **Fibrinogeen:** Voorloper van fibrine [8](#page=8). ### Trombose en thrombofilie --- ### Core idea * Hemostase kent een primaire en secundaire fase, gevolgd door fibrinolyse. * Afwijkingen kunnen leiden tot bloedingsdiathesen (stollingsstoornissen) of tromboseneigingen (verhoogde stolling). * Diagnostiek omvat anamnese, fysiek onderzoek en laboratoriumtesten. ### Key facts * Primaire hemostase betreft vasoconstrictie, trombocytenadhesie en aggregatie [9](#page=9). * Secundaire hemostase is de vorming van een fibrinenetwerk via de stollingscascade [9](#page=9). * Verschillende stollingsfactoren worden aangeduid met Romeinse cijfers (FII tot FXIII) [9](#page=9). * Von Willebrand factor (vWF) speelt een rol in zowel primaire als secundaire hemostase [9](#page=9). * Bloedingsneigingen ontstaan door defecten in de primaire of secundaire hemostase, of trombopenie [9](#page=9). * Verworven oorzaken van bloedingsneigingen zijn onder andere medicatie (anti-aggregantia, anticoagulantia) [9](#page=9). * Screeningstesten omvatten trombocytentelling, PFA, aPTT, PT en fibrinogeen [9](#page=9). ### Key concepts * **Primaire hemostase afwijkingen:** Thrombopenie (te weinig trombocyten) en thrombopathie (slecht functionerende trombocyten) [9](#page=9). * Oorzaken thrombopenie: verminderde aanmaak of verhoogde afbraak [9](#page=9). * Thrombopathieën: Glanzmann thrombasthenie (GPIIb/IIIa defect), Bernard-Soulier syndroom (GPIb defect) [9](#page=9). * **Secundaire hemostase afwijkingen:** Deficiënties in stollingsfactoren [9](#page=9). * Hemofilie A (FVIII-deficiëntie) en B (FIX-deficiëntie) zijn X-gebonden [9](#page=9). * Ziekte van Von Willebrand (vWD) is de meest voorkomende erfelijke bloedingsneiging, meestal autosomaal dominant [9](#page=9). * Verschillende types: Type 1 (kwantitatief), Type 2 (kwalitatief), Type 3 (volledige kwantitatieve deficiëntie) [9](#page=9). * PFA (Platelet Function Analysis): meet de sluitingstijd en is gevoelig voor vWD en ernstige thrombopathieën [9](#page=9). * aPTT: controleert de intrinsieke en gemeenschappelijke pathway, verlengd bij hemofilie [9](#page=9). * PT (Protrombinetijd): controleert de extrinsieke en gemeenschappelijke pathway, verlengd bij vitamine K-deficiëntie [9](#page=9). ### Implications * Een zorgvuldige anamnese gericht op bloedingspatronen is cruciaal voor de diagnostiek [9](#page=9). * Verschillende labtesten zijn nodig om de precieze oorzaak van een bloedingsdiathese te achterhalen [9](#page=9). * Behandeling van bloedingsdiathesen varieert van factorconcentraten tot medicatie zoals DDAVP of antifibrinolytica [9](#page=9). * Voorlichting over de genetische aard van aandoeningen als hemofilie en vWD is belangrijk voor patiënten en hun familie [9](#page=9). ### Common pitfalls --- ### Verder onderzoek bij bloedingsdiathese * **Laboratoriumtesten:** * **Screeningstesten:** Primaire hemostase (trombocyten), plasmatische stolling (stollingsfactoren), inhibitoren en fibrinolytische eiwitten. * **Trombocytentelling:** Normaal 160.000-350.000/µL; coagulatie nog mogelijk bij 50.000/µL [10](#page=10). * **Bloeduitstrijkje:** Zoeken naar schistocyten (intravasculaire stolling), blasten (acute leukemie) [10](#page=10). * **Pseudothrombopenie:** In vitro fout door samenklitten op EDTA; herhalen op citraat [10](#page=10). * **Screeningstest trombocytenfunctie (PFA):** Meet sluitingstijd met activatoren (collageen, ADP); normaal 62-100 seconden. Hoge sensitiviteit voor Von Willebrand ziekte en ernstige thrombopathieën. Niet interpreteerbaar bij trombocyten <80.000/µL of Hct <35% [10](#page=10). * **Licht transmissie aggregometrie (LTA):** Bevestigt welke receptoren betrokken zijn bij aggregatie [10](#page=10). * **aPTT:** Stollingstijd intrinsieke + gemeenschappelijke pathway; normaal 35-40 sec. Monitort heparinetherapie [10](#page=10). * **PT:** Stollingstijd extrinsieke + gemeenschappelijke pathway; normaal 13 sec. Monitort vitamine K-antagonisten (INR) [10](#page=10). * **Fibrinogeen en D-dimeren:** Fibrinogeen is voorloper van fibrine; D-dimeren zijn afbraakproducten [10](#page=10). * **Aanvullende onderzoeken:** Factordosages, thromboelastogram, aggregatie testen, flowcytometrie, cryoantigenen [10](#page=10). ### Hemorragische diathese oorzaken * **Thrombopenie:** * Verminderde aanmaak (toxisch, beenmerginfiltratie) [10](#page=10). * Verhoogde afbraak (ITP door auto-antistoffen) [10](#page=10). * Verhoogde verdeling (splenomegalie) [10](#page=10). * **Trombopathie:** Kwalitatieve (erfelijke/verworven) of kwantitatieve afwijkingen van trombocyten [10](#page=10). * GPIb defect (Bernard-Soulier syndroom): ernstige bloedingen [10](#page=10). * GPIIIa/IIb defect (Glanzmann thrombasthenie): ernstige bloedingen [10](#page=10). * Granule opslagziekten (Storage Pool Disease): wisselende bloedingen [10](#page=10). * Verworven: uremie, hepatitis, medicatie (aspirine, CS) [10](#page=10). * **Ziekte van Von Willebrand (VWD):** Meest voorkomende bloedingsneiging (1/1000). Autosomaal dominant [10](#page=10). * Types: 1 (kwantitatief partieel), 2 (kwalitatief), 3 (kwantitatief volledig) [10](#page=10). * Behandeling: DDAVP (type 1), FVIII-VWF concentraat, Exacyl [10](#page=10). * **Coagulopathieën (secundaire hemostase):** Deficiëntie van stollingsfactoren. * **Erfelijke:** Hemofilie A (FVIII), Hemofilie B (FIX) [XL, andere (AR) [10](#page=10). ### Trombose en hypercoagulabiliteit --- # Diagnostiek en behandeling van trombose en trombofilie ### Primaire hemostase * **Kernidee** * Adhesie en aggregatie van trombocyten vormen een labiele primaire hemostatische plug [25](#page=25). * Vasoconstrictie vermindert bloedverlies direct na vaatwandbeschadiging [25](#page=25). * **Kernfeiten** * Schade aan de vaatwand leidt tot vasoconstrictie [25](#page=25). * Trombocyten aggregeren en adhereren aan beschadigde endotheel met behulp van Von Willebrand factor (vWF) [25](#page=25). * Activatie van trombocyten leidt tot de secretie van ADP, serotonine en Ca [25](#page=25). * ADP bindt aan P2Y12-receptoren, wat remming geeft met clopidogrel, ticagrelor of prasugrel [25](#page=25). * Serotonine bevordert vasoconstrictie [25](#page=25). * Ca is essentieel voor het procoagulante membraan [25](#page=25). * De GPIIb/IIIa-receptor op trombocyten bindt aan fibrinedraden [25](#page=25). * **Kernconcepten** * **Vasoconstrictie:** Verkleining van bloedvaten om bloedflow te verminderen [25](#page=25). * **Adhesie:** Binding van trombocyten aan vaatwandcomponenten zoals collageen, via vWF [25](#page=25). * **Aggregatie:** Samenklonteren van trombocyten [25](#page=25). * **TxA2:** Tromboxaan A2, bevordert trombocytenaggregatie en vasoconstrictie; aspirine remt dit [25](#page=25). ### Secundaire hemostase * De vorming van een stabiel fibrinenetwerk door de coagulatiecascade, met stollingsfactoren, completeert de stolling [25](#page=25). * Triggers zijn onder andere weefselfactor (TF) vrijgesteld uit het endotheel [25](#page=25). * De coagulatiecascade vormt onoplosbare fibrinedraden [25](#page=25). * **Stollingsfactoren:** O.a. Fibrinogeen (FI), Protrombine (FII), FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, FXIII [25](#page=25). * FII (protrombine) activeert FXI [25](#page=25). * FXIII verstevigt het fibrinenetwerk [25](#page=25). * Medicatie zoals DOAC's (dabigatran) en VKA's (vitamine-K afhankelijke factoren) remmen de stolling, vnl. FX en FII [25](#page=25). ### Antistolling en fibrinolyse ### Von Willebrand Factor (vWF) ### Onderscheid bloedingsdiathesen en tromboseneigingen ### Onderzoek bij bloedingsdiathese ### Laboratoriumonderzoek bij bloedingsdiathese ### Specifieke bloedingsdiathesen ### Diagnostiek en definitie trombofilie --- ## Diagnostiek en behandeling van trombose en trombofilie ### Core idea * Normale bloedstolling, of hemostase, omvat vasoconstrictie, primaire hemostase (plaatjesaggregatie) en secundaire hemostase (fibrinevorming) [26](#page=26). * Antistolling en fibrinolyse zijn processen die de stolling remmen en de fibrineklont afbreken [26](#page=26). ### Key facts * Primaire hemostase omvat plaatjesadhesie aan collageen via Von Willebrand factor, secretie van stoffen zoals ADP en serotonine, en aggregatie via de GPIIb/IIIa-receptor [26](#page=26). * Secundaire hemostase is de vorming van fibrinedraden via de stollingscascade, getriggerd door tissue factor [26](#page=26). * Verschillende stollingsfactoren (FII, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, FXIII) en hulpfactoren (vWF, prekallikreïne, HMWK) zijn betrokken bij de intrinsieke, extrinsieke en gemeenschappelijke pathways [26](#page=26). * Medicatie zoals DOAC's (dabigatran) en VKA's (vitamine K-antagonisten) remmen voornamelijk FX en FII [26](#page=26). * Antistolling wordt mede geregeld door antithrombine, proteïne C en S, die respectievelijk FX en FIIa, en FVIII en FV inhiberen [26](#page=26). * Fibrinolyse wordt uitgevoerd door plasmine, dat fibrine afbreekt, met t-PA als activator en PAI-1 als inhibitor [26](#page=26). * D-dimeren zijn afbraakproducten van fibrine en indicatief voor fibrinolyse [26](#page=26). * De Von Willebrand factor (vWF) speelt een rol in zowel primaire (plaatjesadhesie en aggregatie) als secundaire hemostase (stabiliseert FVIII) [26](#page=26). ### Key concepts * Hemostase is een delicaat evenwicht tussen stollingsbevorderende en stollingremmende mechanismen [26](#page=26). * Defecten in de hemostase leiden tot bloedingsdiathesen (te weinig stolling) of trombose (te veel stolling) [26](#page=26). * Diagnostiek bij bloedingsneiging start met anamnese (persoonlijk en familiaal) en fysiek onderzoek, gevolgd door laboratoriumtesten [26](#page=26). * Screeningstesten voor de primaire hemostase omvatten trombocytentelling, morfologie en plaatjesfunctie-analyse (PFA) [26](#page=26). * Normale trombocytentelling is 160.000 - 350.000/µL; stolling is nog mogelijk bij 50.000/µL [26](#page=26). * Screeningstesten voor de secundaire hemostase omvatten aPTT (intrinsieke en gemeenschappelijke pathway) en PT (extrinsieke en gemeenschappelijke pathway) [26](#page=26). * Een verlengde aPTT kan wijzen op deficiënties in intrinsieke factoren (FIX, FVIII, FXI, FXII) en wordt gebruikt voor monitoring van heparinetherapie [26](#page=26). * Een verlengde PT (gemeten als INR) is indicatief voor deficiënties in extrinsieke factoren (FVII, FX, FII, FV) en wordt gebruikt voor monitoring van vitamine K-antagonisten [26](#page=26). * FV is een indicator voor leverfunctie [26](#page=26). * Trombofilie, of hypercoagulabiliteit, kenmerkt zich door trombose op jonge leeftijd, spontane/recidiverende trombose en familiaal voorkomen [26](#page=26). * Risicofactoren voor trombose volgens de triade van Virchow zijn stase, vaatschade en veranderde bloedsamenstelling (hypercoagulabiliteit) [26](#page=26). - Genetische trombofilie kan veroorzaakt worden door 'loss of function' mutaties in antistollingsfactoren (antithrombine, proteïne C, proteïne S) of 'gain of function' mutaties in procoagulante proteïnes (Factor V Leiden, protrombine genmutatie) * Verworven trombofilie kan onder andere bestaan uit antifosfolipiden antistoffen (APS) en verhoogde FVIII [26](#page=26). * Antithrombotica omvatten anti-aggregantia (bv. aspirine), anticoagulantia (bv. heparines, VKA's, DOAC's) en thrombolytica [26](#page=26). ### Implications * De diagnostiek van bloedingsdiathesen vereist een gerichte aanpak, waarbij de anamnese cruciaal is voor het opstellen van een differentiaaldiagnose [26](#page=26). ### Common pitfalls --- ## Normale bloedstolling en afwijkingen * **Vasoconstrictie:** Beschadiging van de vaatwand leidt tot tijdelijke vasoconstrictie om bloedverlies te verminderen [27](#page=27). * **Adhesie van trombocyten:** Trombocyten hechten aan beschadigde endotheelvezels, geholpen door Von Willebrand factor (vWF) [27](#page=27). * **Activatie trombocyten:** Activatie door onder andere TxA2 en ADP leidt tot secretie van granules (serotonine, ADP, Ca) en procoagulante activiteit [27](#page=27). * **Aggregatie trombocyten:** Trombocyten aggregeren via de GPIIb/IIIa-receptor, die aan fibrinedraden kan binden [27](#page=27). * **Primaire hemostatische plug:** Vorming van een labiele plug door geaggregeerde trombocyten [27](#page=27). * **Inhibitie anti-aggregantia:** Aspirine remt TxA2; clopidogrel, ticagrelor, prasugrel remmen de P2Y12-receptor [27](#page=27). ### Secundaire hemostase (coagulatie) * **Vorming fibrinenetwerk:** Vorming van onoplosbare fibrinedraden met behulp van stollingsfactoren via de stollingscascade [27](#page=27). * **Trigger:** Vrijstelling van tissue factor (TF) uit het endotheel triggert de extrinsieke cascade (vWF + FVII + TF) [27](#page=27). * **Stollingsfactoren:** Nomenclatuur F I t/m F XIII, Prekallikreïne, HMWK, vWF [27](#page=27). * **Extrinsieke stollingsfactoren:** vWF, FVII, FX, FII, FV, TF [27](#page=27). * **Intrinsieke stollingsfactoren:** FXII, FXI, FIX, FVIII [27](#page=27). * **Contactfactoren:** Activeren FXI en FXII; FXII-deficiëntie kan overbrugd worden door directe activatie van FXI door FII [27](#page=27). * **Medicatie:** Inhibitie van stollingsfactoren, met name FX en FII (DOAC's, VKA's) [27](#page=27). * **FXIII:** Verstevigt het fibrinenetwerk [27](#page=27). * **Anticoagulatie:** Inhibitie van de stolling door onder andere antithrombine (remt FXa en FIIa), proteïne C en S (remmen FVIIIa en FVa) [27](#page=27). * **Fibrinolyse:** Afbraak van fibrine door plasmine, dat gevormd wordt uit plasminogeen geactiveerd door tissue plasminogeen activator (t-PA) [27](#page=27). * **PAI-1:** Plasminogeen activator inhibitor die t-PA remt [27](#page=27). * **D-dimeren:** Afbraakproduct van fibrine, met hoge sensitiviteit voor trombotische gebeurtenissen (NPW, UK) [27](#page=27). * **Rol in beide fasen:** Essentieel voor primaire hemostase (adhesie en aggregatie trombocyten) en secundaire hemostase (stabiliseert FVIII) [27](#page=27). * **Deficiëntie:** VWD-deficiëntie leidt secundair tot een tekort aan factor VIII [27](#page=27). ### Bloedingsdiathesen * **Oorzaken:** Defecten in primaire hemostase (trombocyten, vaatwand) of secundaire hemostase (stollingsfactoren); vWF kan beide beïnvloeden [27](#page=27). * **Diagnostiek:** Gericht klinisch onderzoek, anamnese (persoonlijk en familiaal), medicatie-anamnese, en laboratoriumonderzoek [27](#page=27). * **Klinische presentatie:** Petechiën en mucosale bloedingen wijzen op primaire hemostaseproblemen; diepe spier- en gewrichtsbloedingen op secundaire hemostaseproblemen [27](#page=27). * **Laboratorium screening:** Trombocytentelling (normaal 160.000-350.000/µL), bloeduitstrijkje (schistocyten bij DIC), PFA-test (sluitingstijd), aPTT (intrinsieke + gemeenschappelijke pathway), PT (extrinsieke + gemeenschappelijke pathway), fibrinogeen [27](#page=27). * **Trombopenie:** Verminderde aanmaak of verhoogde afbraak van trombocyten [27](#page=27). --- * Schade aan de vaatwand leidt tot tijdelijke vasoconstrictie ter vermindering van bloedverlies [28](#page=28). * Primaire hemostase omvat de adhesie en aggregatie van trombocyten [28](#page=28). * Adhesie aan collageenvezels gebeurt via Von Willebrand factor (vWF) [28](#page=28). * Activatie van trombocyten leidt tot secretie van ADP, serotonine en Ca [28](#page=28). * ADP activeert de P2Y12-receptor, met inhibitie door clopidogrel, ticagrelor en prasugrel [28](#page=28). * Serotonine bevordert vasoconstrictie [28](#page=28). * Aggregatie verloopt via de GPIIb/IIIa-receptor, die aan fibrinedraden bindt [28](#page=28). * De procoagulante activiteit van trombocyten omvat het vrijstellen van fosfolipidenmembranen met Ca ter activatie van stollingsfactoren [28](#page=28). * De primaire hemostatische plug is labiel [28](#page=28). * Secundaire hemostase is de coagulatie die leidt tot de vorming van onoplosbare fibrinedraden [28](#page=28). * De trigger is tissue factor (TF) vrijgesteld uit het endotheel, wat de extrinsieke cascade start [28](#page=28). * Belangrijke stollingsfactoren zijn Fibrinogeen (FI), Protrombine (FII), en anderen [28](#page=28). * FXIII verstevigt het fibrinenetwerk [28](#page=28). * Medicatie zoals DOAC's (dabigatran) en VKA's (vitamine K-antagonisten) inhiberen stollingsfactoren, voornamelijk FX en FII [28](#page=28). * Anticoagulatie omvat de inhibitie van de stolling door antithrombine, proteïne C en S [28](#page=28). * Proteïne C en S, vitamine K-afhankelijke factoren, inhiberen FVIII en FV [28](#page=28). * Fibrinolyse is de afbraak van fibrine door plasmine, gegenereerd uit plasminogeen door tissue plasminogeen activator (t-PA) [28](#page=28). * D-dimeren zijn afbraakproducten van fibrine [28](#page=28). * vWF speelt een rol in zowel primaire als secundaire hemostase [28](#page=28). * Het bevordert adhesie en aggregatie van trombocyten en stabiliseert factor VIII [28](#page=28). * vWF-deficiëntie kan leiden tot een secundair tekort aan factor VIII [28](#page=28). ### Classificatie van hemostase afwijkingen * Hemostatische afwijkingen worden onderverdeeld in bloedingsdiathesen en tromboseneigingen [28](#page=28). * Bloedingsneiging kan voortkomen uit defecten in de primaire hemostase (trombocyten, vaatwand) of secundaire hemostase (stollingsfactoren) [28](#page=28). * Basistesten omvatten de trombocytentelling, morphologie en bloeduitstrijkje [28](#page=28). * Screeningstesten voor trombocytenfunctie zijn de Platelet Function Analysis (PFA) en licht transmissie aggregometrie (LTA) [28](#page=28). ### Thrombopenie en trombopathie ### Secundaire hemostase testen --- ### Primaire hemostase: bloedplaatjes en vaatwand * **Vasoconstrictie:** Verdere vernauwing van beschadigde bloedvaten om bloedverlies te verminderen [29](#page=29). * **Adhesie:** Bloedplaatjes hechten aan beschadigde collageenvezels via von Willebrand factor (vWF) [29](#page=29). * **Activatie TxA2:** Vrijzetting van tromboxaan A2 door geactiveerde bloedplaatjes [29](#page=29). * **Inhibitie anti-aggregantia:** Aspirine remt de productie van TxA2 [29](#page=29). * **Secretie:** Vrijlaten van granules uit bloedplaatjes (ADP, serotonine) [29](#page=29). * **Inhibitie P2Y12-receptor:** Clopidogrel, ticagrelor, prasugrel blokkeren de ADP-receptor op bloedplaatjes [29](#page=29). * **Aggregatie:** Bloedplaatjes klonteren samen via de GPIIb/IIIa-receptor, die fibrinedraden kan binden [29](#page=29). * **Procoagulante activiteit:** Bloedplaatjes stellen fosfolipiden vrij voor stollingfactoractivatie [29](#page=29). * **Primaire hemostatische plug:** Een labiele prop gevormd door geaggregeerde bloedplaatjes [29](#page=29). ### Secundaire hemostase: stollingscascade * **Trigger:** Beschadigd endotheel stelt tissue factor (TF) vrij, start de extrinsieke cascade [29](#page=29). * **Extrinsieke cascade:** TF activeert factor VII, die samen met vWF de cascade verder initieert [29](#page=29). * **Intrinsieke cascade:** Contactfactoren (FXII, FXI, FIX, FVIII) activeren elkaar [29](#page=29). * **Gemeenschappelijke pathway:** Beide cascades leiden tot de vorming van fibrine [29](#page=29). * **Vorming fibrine:** Fibrinogeen (FI) wordt door trombine (FIIa) omgezet in onoplosbaar fibrine [29](#page=29). * **FXIII:** Stabiliseert het fibrinenetwerk [29](#page=29). * **Anticoagulatie:** Natuurlijke inhibitoren zoals antithrombine remmen FXa en FIIa [29](#page=29). * **Proteïne C en S:** Vitamine K-afhankelijke eiwitten die FVIII en FV remmen [29](#page=29). * **Fibrinolyse:** Afbraak van fibrine door plasmine [29](#page=29). * **t-PA:** Weefselplasminogeenactivator activeert plasminogeen tot plasmine [29](#page=29). * **PAI-1:** Plasminogeenactivatorremmer die de t-PA activiteit inhibeert [29](#page=29). * **D-dimeren:** Afbraakproducten van fibrine die wijzen op trombose/fibrinolyse [29](#page=29). * **Dubbele rol:** Betrokken bij zowel primaire (bloedplaatjesadhesie en aggregatie) als secundaire hemostase (stabiliseert factor VIII) [29](#page=29). * **Deficiëntie:** Kan leiden tot een secundair tekort aan factor VIII [29](#page=29). ### Laboratoriumonderzoek bij bloedingsneiging * **Trombocytentelling:** Normaal: 160.000 - 350.000/µL; coagulatie mogelijk met 50.000/µL [29](#page=29). * **Bloeduitstrijkje:** Kan artefacten zoals schistocyten (intravasculaire stolling) of blasten (leukemie) tonen [29](#page=29). --- ### Kenmerken van trombofilie * Trombofilie kenmerkt zich door hypercoagulabiliteit [30](#page=30). * Kenmerken zijn trombose op jonge leeftijd, spontane of recidiverende trombose, en voorkomen in uitzonderlijke locaties (bv. bovenarm) [30](#page=30). * Familiaal voorkomen van trombose is een belangrijk kenmerk [30](#page=30). ### Risicofactoren voor trombose (Triade van Virchow) * Stase van bloed [30](#page=30). * Schade aan de vaatwand [30](#page=30). * Verandering in bloedsamenstelling, leidend tot hypercoagulabiliteit [30](#page=30). ### Oorzaken van hypercoagulabiliteit (thrombofilie) * **Genetische factoren:** * Factor V Leiden (APC-resistentie) [30](#page=30). * Protrombine genmutatie G20210A [30](#page=30). * Deficiënties in anticoagulantia: Antithrombine, Proteïne C, Proteïne S [30](#page=30). * Verhoogde FVIII [30](#page=30). * **Verworven factoren:** * Antifosfolipiden antistoffen (Antifosfolipiden syndroom - APS) [30](#page=30). * Infectie [30](#page=30). * Zwangerschap [30](#page=30). * Hormonale anticonceptie [30](#page=30). ### Genetische trombofilie * **Loss-of-function mutaties:** Veroorzaken verminderde antistolling. Altijd geïsoleerde deficiënties, nooit combinaties [30](#page=30). * Antithrombine deficiëntie [30](#page=30). * Proteïne C deficiëntie [30](#page=30). * Proteïne S deficiëntie [30](#page=30). * **Gain-of-function mutaties:** Veroorzaken procoagulante eiwitten. Hogere prevalentie en lager risico dan loss-of-function mutaties [30](#page=30). * Factor V Leiden (FV Leiden). Homozygoten hebben een hoog risico [30](#page=30). ### Verworven trombofilie * Antifosfolipiden syndroom (APS): Gedefinieerd door trombose, zwangerschapsmorbiditeit en persisterende positieve antifosfolipiden antilichamen [30](#page=30). * Testen omvatten Lupus anticoagulans (LAC), anticardiolipine antistoffen (aCL), en anti-Beta2-glycoproteïne I antistoffen (aß2GPI) [30](#page=30). ### Geneesmiddelen (Antithrombotica) ### Thrombotische micro-angiopathieën (TMA) ### Laboratoriumdiagnostiek --- ### Kernideeën * Normale bloedstolling, hemostase, omvat vasoconstrictie, primaire hemostase (plaatjesaggregatie) en secundaire hemostase (stollingscascade) [31](#page=31). * Antistolling en fibrinolyse zijn processen die stolling remmen en afgebroken [31](#page=31). * Bloedingsdiathesen en tromboseaanleg zijn de twee hoofdgroepen van hemostaseafwijkingen [31](#page=31). ### Kernfeiten * Primaire hemostase creëert een labiele plug door trombocytenaggregatie en adhesie via Von Willebrand factor en receptoren [31](#page=31). * Secundaire hemostase vormt een stabiel fibrinenetwerk via de stollingscascade, getriggerd door tissue factor [31](#page=31). * Belangrijke stollingsfactoren zijn onder andere Fibrinogeen (FI), Protrombine (FII), en FVIII (anti-hemofiliefactor) [31](#page=31). * Antistolling wordt bewerkstelligd door o.a. antithrombine en proteïne C/S, die FX en FIIa, en FVIII/FV remmen [31](#page=31). * Fibrinolyse breekt fibrine af via plasmine, geactiveerd door tissue plasminogeen activator (t-PA) [31](#page=31). * D-dimeren zijn afbraakproducten van fibrine en verhoogd bij TTP en UK [31](#page=31). * De Von Willebrand factor (vWF) speelt een cruciale rol in zowel primaire als secundaire hemostase [31](#page=31). * Diagnostiek begint met gerichte anamnese (persoonlijk, familiair) en fysiek onderzoek [31](#page=31). * Laboratoriumonderzoek omvat screeningstesten zoals trombocytenaantallen, bloeduitstrijkje, PFA, aPTT en PT [31](#page=31). * Trombopenie kan ontstaan door verminderde aanmaak of verhoogde afbraak (bv. ITP) [31](#page=31). * Trombopathieën zijn kwalitatieve afwijkingen van trombocytenfunctie (bv. Glanzmann, Bernard-Soulier) [31](#page=31). * Ziekte van Von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende bloedingsneiging, met kwantitatieve (Type 1, 3) en kwalitatieve (Type 2) varianten [31](#page=31). * aPTT meet de intrinsieke en gemeenschappelijke stollingscascade en wordt gebruikt voor monitoring van heparinetherapie [31](#page=31). * PT (INR) meet de extrinsieke en gemeenschappelijke cascade en is cruciaal voor monitoring van vitamine K-antagonisten [31](#page=31). ### Kernconcepten * **Hemostase:** Het proces dat bloedverlies na vaatwandbeschadiging voorkomt, bestaande uit vasoconstrictie, vorming van een trombocytenplug (primaire hemostase) en stolselvorming (secundaire hemostase) [31](#page=31). * **Stollingscascade:** Een reeks opeenvolgende enzymatische reacties met stollingsfactoren die leiden tot de vorming van fibrine [31](#page=31). * **Antistolling:** Remming van de bloedstolling door o.a. antithrombine, proteïne C, en proteïne S [31](#page=31). * **Fibrinolyse:** Het proces waarbij fibrineklonters worden afgebroken door plasmine [31](#page=31). * **Trombofilie:** Een verhoogde neiging tot trombosevorming door een verstoring van het evenwicht tussen pro- en antistolling (hypercoagulabiliteit) [31](#page=31). * **Triade van Virchow:** Risicofactoren voor trombose: stase van bloed, vaatwandschade en verandering in bloedsamenstelling (hypercoagulabiliteit) [31](#page=31). * **Tromboseneigingen:** Verworven (bv. antifosfolipiden syndroom) en genetische (bv. factor V Leiden, protrombinegenmutatie) factoren die de stollingsneiging verhogen [31](#page=31). * **TMA (Trombotische Micro-angiopathieën):** Aandoeningen gekenmerkt door microtrombi, zoals TTP en HUS [31](#page=31). ### Implicaties ### Voorbeelden --- ### Risicofactoren voor trombose - Triade van Virchow: stase van bloed, schade vaatwand, verandering bloedsamenstelling (hypercoagulabiliteit) [32](#page=32). - Infectie, zwangerschap, hormonale anticonceptie zijn risicofactoren [32](#page=32). ### Thrombofilie - Kenmerken: trombose op jonge leeftijd, spontaan/recurrent, familiaal voorkomen, uitzonderlijke plaatsen (bv. bovenarm) [32](#page=32). - Meer stolling (gain of function mutaties) of minder antistolling (loss of function mutaties) [32](#page=32). #### Genetische trombofilie - Loss of function mutaties leiden tot minder antistolling [32](#page=32). - Deficiënties: Antithrombine, Proteïne C, Proteïne S [32](#page=32). - Gain of function mutaties verhogen procoagulante proteïnes [32](#page=32). - APC-r (Factor V Leiden) is een onafhankelijke risicofactor voor veneuze trombo-embolie (VTE) [32](#page=32). - Protrombine genmutatie (G20210A) is een onafhankelijke risicofactor voor VTE [32](#page=32). #### Verworven trombofilie - Verhoogde FVIII, waarbij acute fase uitgesloten moet worden [32](#page=32). - Antifosfolipiden syndroom (APS) kenmerkt zich door trombose en zwangerschapsmorbiditeit met persistente positieve antifosfolipiden antilichamen [32](#page=32). - Testen voor APS: Lupus anticoagulans (LAC), Anticardiolipine antilichamen (aCL), Beta2-glycoproteïne I antilichamen (aß2GPI) [32](#page=32). - > **Tip:** Screening op trombofilie is duur; afwegen of dit nodig is met individuele risicobeoordeling [32](#page=32) ### Geneesmiddelen - Antithrombotica: anti-aggregantia, anticoagulantia, thrombolytica [32](#page=32). #### Anticoagulantia - Heparines werken via versterking van antithrombine, leiden tot inhibitie van FII [32](#page=32). - Complicatie HIT (heparine-geïnduceerde trombocytopenie) ontstaat door antilichamen tegen heparine, met trombose als gevolg [32](#page=32). - Vitamine K-antagonisten (bv. Warfarine) en DOACs [32](#page=32). #### Anti-aggregantia - Inwerken op primaire stolling [32](#page=32). ### Trombotische micro-angiopathieën (TMA) - Kenmerken: trombose, hemolytische anemie (fragmentocyten), trombocytopenie [32](#page=32). #### Trombotische thrombocytopenische purpura (TTP) - Verworven vorm door auto-antistoffen tegen ADAMTS13 [32](#page=32). - Defect of inhibitie van ADAMTS13 leidt tot ULVWFMM en microtrombi [32](#page=32). - Pentade: koorts, neurologische symptomen, nierfalen, trombocytopenische purpura, hemolytische anemie [32](#page=32). #### Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) - Typische HUS: na infectie met Shiga-toxine producerende E. coli, bloederige diarree [32](#page=32). - Atypische HUS: mutaties in genen die complementactivatie reguleren [32](#page=32). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Term | Definitie | | Hemostase | Het proces dat bloedverlies na vaatwandbeschadiging voorkomt, bestaande uit vasoconstrictie, primaire hemostase (plaatjesaggregatie en adhesie) en secundaire hemostase (stolling). | | Primaire hemostase | De eerste fase van bloedstolling, waarbij bloedplaatjes aggregeren en hechten aan de beschadigde vaatwand, wat leidt tot de vorming van een voorlopige hemostatische plug. | | Secundaire hemostase | De fase van bloedstolling die volgt op de primaire hemostase, waarbij de vorming van onoplosbare fibrinedraden plaatsvindt door middel van de stollingscascade, wat resulteert in een stabielere bloedprop. | | Stollingscascade | Een reeks opeenvolgende enzymatische reacties in het bloed die leidt tot de omzetting van fibrinogeen in fibrine, essentieel voor de vorming van een bloedstolsel. | | Fibrinolyse | Het proces waarbij fibrine, het belangrijkste bestanddeel van een bloedstolsel, wordt afgebroken door het enzym plasmine, wat helpt bij het herstellen van de bloeddoorstroming. | | Von Willebrand factor (vWF) | Een glycoproteïne dat een cruciale rol speelt in zowel de primaire als secundaire hemostase door de adhesie van bloedplaatjes aan de vaatwand te bevorderen en factor VIII te stabiliseren. | | Thrombofilie | Een verhoogde neiging tot trombose, ook wel hypercoagulabiliteit genoemd, die kan voortkomen uit genetische of verworven factoren die de balans tussen stolling en antistolling verstoren. | | Triade van Virchow | De drie belangrijkste factoren die bijdragen aan trombose: stase van bloed, schade aan de vaatwand en veranderingen in de bloedsamenstelling (hypercoagulabiliteit). | | Anticoagulatie | Het proces van het remmen van de bloedstolling, vaak geïnduceerd door medicatie zoals heparine of vitamine K-antagonisten, om de vorming van bloedstolsels te voorkomen of te behandelen. | | Anti-aggregantia | Medicijnen die de aggregatie van bloedplaatjes remmen, zoals aspirine en clopidogrel, en worden gebruikt om arteriële trombose te voorkomen. | | DOAC's (Directe Orale Anticoagulantia) | Een klasse van antistollingsmiddelen die direct specifieke stollingsfactoren remmen, zoals dabigatran (remt factor IIa) en apixaban (remt factor Xa), en worden gebruikt voor de behandeling en preventie van veneuze en arteriële trombose. | | VKA's (Vitamine K-antagonisten) | Antistollingsmiddelen, zoals warfarine, die de werking van vitamine K tegengaan, wat essentieel is voor de synthese van bepaalde stollingsfactoren (II, VII, IX, X), en worden gebruikt voor langdurige antistolling. | | Stollingsfactoren | Eiwitten in het bloed die een cruciale rol spelen in de secundaire hemostase, leidend tot de vorming van fibrine en een stabiel bloedstolsel. | | Bloedingsdiathese | Een algemene term voor aandoeningen die gekenmerkt worden door een verhoogde neiging tot bloeden, veroorzaakt door defecten in de hemostase. | | Thrombocytopenie | Een aandoening waarbij het aantal bloedplaatjes (thrombocyten) in het bloed lager is dan normaal, wat kan leiden tot verhoogde bloedingsneigingen. | | Thrombopathie | Een functionele stoornis van de bloedplaatjes, waarbij de bloedplaatjes wel in voldoende aantal aanwezig zijn, maar niet goed functioneren. | | Ziekte van Von Willebrand | De meest voorkomende erfelijke bloedingsstoornis, veroorzaakt door een tekort of defect in de Von Willebrand factor, wat zowel de primaire als secundaire hemostase beïnvloedt. | | Hemofilie A | Een erfelijke, X-gebonden bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan stollingsfactor VIII, wat leidt tot ernstige bloedingen, met name in gewrichten en spieren. | | Hemofilie B | Een erfelijke, X-gebonden bloedingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan stollingsfactor IX, vergelijkbaar in symptomen met hemofilie A. | | Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC) | Een ernstige verworven aandoening waarbij er zowel stolling als bloeding optreedt door het wijdverbreid activeren van het stollingssysteem, wat leidt tot verbruik van stollingsfactoren en bloedplaatjes. | | Thrombopenie | Een tekort aan bloedplaatjes in het bloed, wat kan leiden tot een verhoogde bloedingsneiging. | | aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) | Een laboratoriumtest die de intrinsieke en gemeenschappelijke pathway van de stolling meet, nuttig voor het opsporen van deficiënties in deze factoren en voor het monitoren van heparinetherapie. | | PT (Protrombinetijd) | Een laboratoriumtest die de extrinsieke en gemeenschappelijke pathway van de stolling meet, gebruikt voor het opsporen van deficiënties in deze factoren en voor het monitoren van vitamine K-antagonisten. | | Fibrinogeen | Een stollingsfactor (FI) die door trombine wordt omgezet in fibrine, het belangrijkste bestanddeel van een bloedstolsel. | | Coagulopathie | Een algemene term voor aandoeningen die de bloedstolling beïnvloeden, resulterend in een verhoogd risico op bloedingen (bloedingsdiathese) of trombose. Dit kan te wijten zijn aan tekorten of defecten in stollingsfactoren, inhibitoren of trombocyten. | | Extrinsieke cascade | Een deel van de stollingscascade dat wordt geactiveerd door de vrijgave van tissue factor (TF) uit beschadigd endotheel. Deze cascade omvat onder andere FVII en TF en leidt tot de activatie van de gemeenschappelijke cascade. | | Intrinsieke cascade | Een deel van de stollingscascade dat wordt geactiveerd door contact met een geactiveerd oppervlak, zoals collageen of FXII. Deze cascade omvat onder andere FXII, FXI, FIX en FVIII en leidt ook tot de activatie van de gemeenschappelijke cascade. | | Gemeenschappelijke cascade | Het deel van de stollingscascade dat wordt geactiveerd door zowel de extrinsieke als de intrinsieke cascade. Het omvat de activatie van FX, FII (protrombine) en FI (fibrinogeen) tot fibrine. | | Fibrinogeen (FI) | Een oplosbaar eiwit in het plasma dat door trombine wordt omgezet in fibrine, het onoplosbare eiwit dat de basis vormt van de bloedklonter. | | Protrombine (FII) | Een inactieve voorloper van trombine, die door FXa in de gemeenschappelijke cascade wordt geactiveerd. Trombine speelt een cruciale rol in de vorming van fibrine en de activatie van andere stollingsfactoren. | | Tissue factor (TF) | Een eiwit dat vrijkomt uit beschadigde endotheelcellen en de extrinsieke stollingscascade initieert door de activatie van FVII. |