15._Acute_virale_infectie (2).pdf

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Dit onderwerp behandelt de kenmerken van acute virale infecties, met een specifieke focus op het influenzavirus, inclusief overdracht, incubatie, symptomen, diagnose, beloop, complicaties, behandeling en preventie [1](#page=1). ### 1.1 Algemeen verloop van een infectie #### 1.1.1 Introductie tot infecties Een infectie begint wanneer een kiem zich aan de gastheer aanbiedt, wat een onderscheid impliceert tussen het interne en externe milieu. De gastheer tracht het externe milieu onder controle te houden met barrières en commensale flora. Wanneer deze grens wordt overschreden, treedt een onmiddellijke, aangeboren respons op via herkenning van Pathogeen-Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMP's) door receptoren zoals Toll-like receptoren, of via het complementsysteem en andere serum-eiwitten, granulocyten en Natural Killer (NK) cellen. Cytopathogene effecten door bijvoorbeeld virale cellyse kunnen ook Danger-Associated Molecular Patterns (DAMP's) vrijgeven, die de aangeboren immuniteit activeren, vergelijkbaar met een adjuvant in een vaccin. Deze reacties zijn zeer effectief in het buiten houden van pathogenen die geen virussen zijn [4](#page=4). #### 1.1.2 Virale infecties en hun verloop Virale infecties komen veelvuldig voor en zijn vaak asymptomatisch, wat wijst op een zwakke of afwezige gastheerrespons waarbij geen schade wordt aangericht, wat kan leiden tot chronische infecties. Wanneer er echter schade is of een afweerreactie optreedt, ontstaan symptomen en een acuut ziektebeeld. Zowel PAMP's als DAMP's leiden vaak tot een acuut ziektebeeld, terwijl enkel PAMP's zonder DAMP's eerder tot een chronisch verloop kunnen leiden [4](#page=4). #### 1.1.3 Kenmerken van een acute virale infectie Acute virale infecties kenmerken zich door het "hit and run" principe, waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal niet chronisch besmet zijn, vaak afsterven, of de verspreiding van het virus beperkt wordt door de verworven immuniteit. Als gevolg hiervan herstelt de gastheer, soms met langdurige immuniteit, of sterft de patiënt. Dit type infectie wordt vaak veroorzaakt door naakte virussen die de gastheercel noodzakelijkerwijs doden, zoals het hepatitis A virus, maar kan ook voorkomen bij virussen met een membraan, zoals het influenzavirus en coronavirus [5](#page=5). ### 1.2 Influenza A virus #### 1.2.1 Algemene informatie Influenza A virussen hebben een brede waaier aan gastheren, waaronder vogelsoorten, mensen, en diverse zoogdiersoorten zoals varkens en paarden. Influenza B infecteert waarschijnlijk enkel de mens, terwijl Influenza C voornamelijk bij de mens voorkomt, maar soms ook bij varkens in China. Influenza A en B virussen bevatten elk 8 verschillende RNA-segmenten, in tegenstelling tot Influenza C virussen die 7 RNA-segmenten hebben. De transcriptie en replicatie van het influenzavirus vinden plaats in de celkern, gevolgd door budding aan het celmembraan, waarbij gastheer- en virale eiwitten in de envelop terechtkomen, resulterend in polymorfe virionen. Influenza A virussen zijn doorgaans 80 tot 120 nm in diameter [5](#page=5) [6](#page=6). #### 1.2.2 Overdracht Overdracht van influenza vindt plaats via droplet infectie, niet via aerosolen. Dicht contact (minder dan 1,5 meter) is vereist, met overdracht via besmette en recent gevormde druppeltjes. Voorbeelden hiervan zijn het aanraken van deurklinken, openbaar vervoer, of handen geven, waarna besmette handen de slijmvliezen aanraken, bijvoorbeeld door neuspeuteren of wrijven in de ogen. Goede handhygiëne is daarom cruciaal tijdens influenza-epidemieën [7](#page=7). #### 1.2.3 Ingangspoort en virale binding Op de slijmvliezen ontmoet het virus een barrière in de vorm van een slijmlaag en IgA-antilichamen. Om een levende cel te infecteren, moet het virus binden aan deze cel via hemagglutinine (HA), dat sialzuurresiduen herkent [7](#page=7). #### 1.2.4 Hemagglutinine (HA) Het HA-eiwit bindt aan sialzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak, wat de binding van het viruspartikel aan de cel initieert. HA kan rode bloedcellen laten aggregeren, vandaar de naam "hemagglutinine". Dit eiwit is verantwoordelijk voor de penetratie van het virus in het cytoplasma door fusie van de membraan van het geëndocyteerde viruspartikel met de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside vrijkomt. HA is het belangrijkste antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd, en influenza-epidemieën worden geassocieerd met veranderingen in de antigeenstructuur van HA. Tijdens endocytose ontsnapt het virus uit het lysosoom dankzij membraanfusie, een conformatieverandering van HA die wordt getriggerd door een lage pH. Hierna kan de replicatie beginnen [7](#page=7). #### 1.2.5 Gastheerreactie op infectie De aangeboren immuunrespons omvat de herkenning van PAMP's, wat leidt tot de afgifte van interferon en activatie van NK-cellen. De verworven immuunrespons wordt opgestart doordat mucosale dendritische cellen (DCs) antigenen/virussen opnemen en migreren naar lymfoïd weefsel om T-cellen te primen in de drainerende lymfeklieren [7](#page=7). #### 1.2.6 Neuraminidase (NA) Neuraminidase (NA) is een integraal membraaneiwit en het tweede subtype-specifieke glycoproteïne van influenza A en B virussen. NA katalyseert de hydrolyse van de $\\alpha$\-ketosidebinding tussen het terminale sialzuur en het nabijgelegen D-galactose. Een belangrijke functie van NA is het verwijderen van sialzuur van HA, NA, en het oppervlak van de gastheercel tijdens budding. NA kan ook het transport van het virus door de mucine in de luchtwegen faciliteren, zodat het virus zijn weg kan vinden naar de doelwit-epitheelcellen [16](#page=16). #### 1.2.7 NA en virusaggregatie De enzymatische activiteit van neuraminidase (NA) voorkomt zelfaggregatie van dochtervirussen door sialinezuren te verwijderen van de oligosaccharideketens op receptoren. Wanneer virussen worden gekweekt in aanwezigheid van een NA-inhibitor, worden grote aggregaten van dochtervirussen waargenomen aan het oppervlak van geïnfecteerde cellen [17](#page=17). ### 1.3 Pathogenese van influenza #### 1.3.1 Acute infectie en symptomen Influenza veroorzaakt een acute infectie waarbij geïnfecteerde cellen afsterven en lokale inflammatoire reacties optreden, wat kan leiden tot oedeem en pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. Cytokinevrijlating leidt tot systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). #### 1.3.2 Uitscheiding en symptoomduur Virusuitscheiding (shedding), zoals gebruikelijk bij virale infecties, begint vóór de aanvang van de symptomen (ongeveer 24 uur ervoor) en kan enkele dagen tot maximaal een week na de aanvang aanhouden. Bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties, zoals bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben, kan dit langer duren. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). #### 1.3.3 Rol van verworven immuniteit en virusvarianten Wanneer effectieve verworven immuniteit intreedt, is het ergste van de infectie al voorbij, wat vooral belangrijk is voor het vermijden van volgende infecties. Het virus reageert hierop met antigene drift en shift [18](#page=18). #### 1.3.4 Illustratieve voorbeelden Zonder cellulaire immuniteit, zoals bij patiënten die chemotherapie ondergaan of aids hebben, kan de patiënt een influenza-infectie wel klaren, maar is er een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van hart of longen. Om deze reden wordt vaccinatie aanbevolen. Tijdens de Spaanse griep stierven voornamelijk jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). ### 1.4 Behandeling en preventie van influenza #### 1.4.1 Behandeling De primaire aanpak bij influenza is "uitzieken" en symptomatische therapie. Symptomatische therapie omvat paracetamol voor koortsverlaging, wat nuttig is bij cardiovasculaire belasting. Voorzichtigheid is geboden met salicylaten bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye. Etiologische therapie kan bestaan uit neuraminidaseremmers zoals oseltamivir en zanamivir, hoewel het effect beperkt kan zijn en resistentie tijdens de behandeling kan optreden. M2-blokkers zoals amantadine en rimantadine worden vanwege snel optredende resistentie niet meer gebruikt [23](#page=23). #### 1.4.2 Preventie Preventie is effectiever dan genezing, en jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep wordt aanbevolen. Het vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) wordt bepaald. Het advies luidt: "onderschat nooit influenza, vriend van de begrafenisondernemer" [23](#page=23). ### 1.5 Antigene drift en shift Zeer muteerbare virussen zoals influenza ontsnappen geleidelijk aan immunologisch geheugen zonder een compenserende immuunrespons te stimuleren. Het influenzavirus verandert elk jaar van structuur door wijzigingen in zijn 8 eiwitten. Aangezien voorgevormde antistoffen primaire responsen verhinderen, wordt weinig immuniteit opgebouwd tegen de nieuwe antigenen, wat wordt aangeduid als "original antigenic sin" [33](#page=33). * * * # Immunologische respons op virale infecties Deze sectie beschrijft de reactie van het immuunsysteem op virale infecties, met specifieke focus op het influenzavirus, de rollen van aangeboren en verworven immuniteit, interferonen en virale strategieën om het immuunsysteem te omzeilen. ### 2.1 De uitdaging van virale infecties Virussen infecteren lichaamscellen om zich te repliceren. De gastheer reageert hierop met een tweeledig immuunsysteem: de aangeboren en de verworven immuniteit. Virussen hebben echter diverse mechanismen ontwikkeld om deze afweer te manipuleren en te ontwijken [11](#page=11) [13](#page=13) [7](#page=7). ### 2.2 Aangeboren immuniteit tegen virussen De eerste lijn van verdediging tegen virale infecties is de aangeboren immuniteit [7](#page=7) * PAMP receptoren leiden tot interferon vrijgave = bescherming naburige cellen, NK activatie #### 2.2.1 Virusdetectie door PAMP receptoren De aangeboren immuuncellen detecteren virussen via Pathogen Recognition Receptors (PRRs) die Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) herkennen, zoals viraal RNA of DNA [10](#page=10) [8](#page=8). * **RNA sensors:** Deze detecteren viraal RNA, met name dubbelstrengs RNA (dsRNA) en niet-gecapteerd RNA. Voorbeelden zijn Toll-like Receptor 3 (TLR3), RIG-I en inflammasomen. De detectie van viraal RNA kan leiden tot de activatie van NF-κB en IRF3 [10](#page=10) [8](#page=8). * **DNA sensors:** Deze detecteren viraal DNA in het cytoplasma. Voorbeelden zijn TLR9 en cytoplasmatische DNA sensoren [10](#page=10). #### 2.2.2 Interferon: de antivirale boodschapper (solubele antivirale factor) Een cruciaal onderdeel van de aangeboren respons op virale infecties is de productie van Type I interferonen (IFN-α en IFN-β) [11](#page=11) [8](#page=8). * **Inductie:** Virale infectie, met name door dsRNA, induceert de vrijlating van Type I interferonen [11](#page=11). * **Werking:** Vrijgegeven interferonen binden aan specifieke receptoren op naburige cellen, wat leidt tot JAK-STAT signalisatie. Dit activeert de expressie van Interferon-Stimulated Genes (ISGs) [11](#page=11). * **Antiviraal effect:** ISGs hebben diverse mechanismen om virusreplicatie te blokkeren. Voorbeelden zijn [11](#page=11) [12](#page=12): * **RNA degradatie:** RNase L knipt viraal en cellulair RNA [11](#page=11) [12](#page=12). * **Eiwitsynthese inhibitie:** PKR fosforyleert de initiatiefactor EIF2A, waardoor eiwitsynthese wordt stopgezet [11](#page=11) [12](#page=12). * **Remming van virusloslating:** Tetherin verhindert het loskomen van virusdeeltjes van het celmembraan [12](#page=12). * **Remming van virusbinding en endosomale fusie:** Interferon inducible transmembrane proteins (IFITM) [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat de omzetting van andere eiwitten beïnvloedt [12](#page=12). * **cGAS:** Een DNA sensor die RNA en DNA virusreplicatie blokkeert [12](#page=12). * **Mx (myxoma resistance):** Blokkeert de degradatie van het viraal capsiden [11](#page=11). #### 2.2.3 Overige aangeboren mechanismen Naast interferonen speelt ook de activatie van Natural Killer (NK) cellen een rol in de aangeboren respons. Autofagie kan eveneens een rol spelen in de afweer tegen virussen [7](#page=7) [9](#page=9). ### 2.3 De verworven immuunrespons De aangeboren immuniteit bereidt de weg voor de verworven immuunrespons [14](#page=14) [7](#page=7). * mucosale DCs pikken antigen/virus op, migratie naar lymfoïd weefsel voor T cel priming in drainerende lymfeknopen #### 2.3.1 Antigeenpresentatie en T-cel activatie Dendritische cellen (DC's) pikken virale antigenen op in het weefsel en migreren naar secundaire lymfoïde organen. Hier presenteren zij deze antigenen aan naïeve T-cellen, wat leidt tot de priming van de verworven immuunrespons. Macrofagen, die lokaal blijven, spelen een rol in effectorfuncties en wondherstel [14](#page=14) [7](#page=7). #### 2.3.2 Belangrijke componenten van de verworven immuniteit * **Neutraliserende antilichamen:** Deze worden geproduceerd door B-cellen en zijn cruciaal voor het neutraliseren van virussen, bijvoorbeeld bij vaccinatie. Het hemagglutinine (HA) eiwit van influenza is een belangrijk antigeen waar neutraliserende antilichamen tegen worden gevormd [13](#page=13) [7](#page=7). * **Cytotoxische T-cellen:** Deze cellen dragen bij aan de klaring van geïnfecteerde cellen [13](#page=13). ### 2.4 Virale strategieën om immuunrespons te manipuleren Virussen hebben diverse mechanismen ontwikkeld om de gastheerrespons te ontwijken en te manipuleren [11](#page=11) [13](#page=13). #### 2.4.1 Interferentie met de interferonrespons Virussen kunnen de interferonrespons op verschillende manieren tegenwerken [11](#page=11): * Blokkeren van de inductie van interferonen [11](#page=11). * Produceren van virale "decoy" IFN receptoren [11](#page=11). * Verstoren van de intracellulaire signalisatie na IFN-binding [11](#page=11). * Blokkeren van de functie van ISGs [11](#page=11). #### 2.4.2 Manipulatie van cellulaire machinerie * **Influenza:** De virale polymerasen van influenza gijzelen de gastheermachinerie en degraderen gastheer mRNA. Het NS1 eiwit van influenza inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA, en bevordert preferentieel de translatie van viraal RNA in het cytoplasma. Virale mRNA's zijn bovendien minder gevoelig voor PKR-geïnduceerde translatie-inhibititie. Dit leidt tot een 'shut-off' van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, verminderde antivirale respons en apoptose. Ondanks dat influenza een 'budding' virus is, is de infectie lytisch voor de cel [13](#page=13). * **Algemeen:** Virussen kunnen ook de geactiveerde immuunrespons moduleren, zowel op celniveau als op het niveau van het immuunsysteem zelf [13](#page=13). #### 2.4.3 Antigenische variatie Virussen zoals influenza veranderen hun structuur voortdurend, waardoor ze het immunologisch geheugen van het lichaam kunnen ontwijken. Geanticipeerde antistoffen kunnen de respons op nieuwe antigenen hinderen, wat wordt aangeduid als "original antigenic sin". Dit verklaart waarom influenzavirussen elk jaar van structuur veranderen en er weinig immuniteit wordt opgebouwd tegen de nieuwe antigenen [33](#page=33). ### 2.5 Cytokine storm en pathologie Overmatige ontstekingsreacties, zoals een cytokine storm, kunnen leiden tot ernstige pathologie, waaronder capillaire lekkage en multi-organ failure (MOF), met potentieel dodelijke gevolgen. Dit is onder andere waargenomen bij aviaire influenza infecties (vogelgriep bij de mens) [13](#page=13). ### 2.6 Klinische presentatie en diagnostiek bij virale infecties (oa bloedbeeld) Bij virale infecties is er doorgaans geen duidelijke acute fase respons, zoals bij bacteriële infecties, met weinig tot geen stijging van neutrofielen of acute fase eiwitten (bv. CRP). Wel kan een lymfocytose optreden, mede door de verworven immuunreactie, en soms neutropenie, mogelijk door systemische effecten van interferonen. Lymfocytose kan ook direct door virale eiwitten worden uitgelokt [20](#page=20). > **Tip:** De diagnostiek bij acute virale infecties is vaak meer gebaseerd op klinische observaties (anamnese, lichamelijk onderzoek) dan op laboratoriumonderzoeken, hoewel het aantonen van een specifieke serologische respons (bv. IgM) en het virus zelf diagnostisch waardevol kan zijn. De detectie van bijwerkingen van interferonbehandeling (bv. griepachtige symptomen) weerspiegelt de symptomen die optreden bij een virale infectie [19](#page=19) [20](#page=20). ### 2.7 Hemagglutinine (HA) van Influenza A Het hemagglutinine (HA) eiwit van het influenzavirus speelt een cruciale rol in de infectie [7](#page=7). * **Binding aan cellen:** HA bindt aan siaalzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak, wat essentieel is voor de binding van het virus aan de cel. Het kan ook rode bloedcellen doen agglutineren, waaraan het zijn naam dankt [7](#page=7). * **Penetratie:** HA faciliteert de penetratie van het virus in het cytoplasma door fusie van de membraan van het geëndocyteerde virus met de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside vrijkomt. Deze fusie wordt getriggerd door een lage pH in het endosoom, wat een conformationele verandering in HA veroorzaakt [7](#page=7). * **Immunologische relevantie:** HA is het belangrijkste antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd. Epidemieën van influenza zijn gerelateerd aan veranderingen in de antigeenstructuur van HA [7](#page=7). * * * # Virale evolutie en epidemiologie Dit onderwerp onderzoekt de evolutie van influenzavirussen via antigene drift en shift, en de impact daarvan op epidemieën en pandemieën, inclusief de epidemiologie van vogelgriep en de geschiedenis van influenzapandemieën. ### 3.1 Antigene drift en shift bij influenza Influenza virussen kunnen op twee manieren veranderen, wat leidt tot nieuwe stammen en potentiële uitbraken [24](#page=24). #### 3.1.1 Antigene drift Antigene drift betreft kleine, voortdurende wijzigingen in het virus, voornamelijk door puntmutaties. Wanneer een individu geïnfecteerd wordt door een bepaald griepvirus, produceert het lichaam antilichamen hiertegen. Als een iets gewijzigde stam opduikt, worden deze antilichamen het nieuwe virus mogelijk niet meer optimaal herkennen, wat kan leiden tot een nieuwe besmetting. Dit verklaart waarom mensen meerdere keren griep kunnen krijgen en waarom de samenstelling van het griepvaccin jaarlijks aangepast moet worden. Oudere personen hebben vaak een breder repertoire aan virus-neutraliserende antilichamen, wat mogelijk verklaart waarom zij bij de H1N1 pandemie minder vaak slachtoffer werden dan jongeren [24](#page=24). #### 3.1.2 Antigenische shift Antigenische shift is een plotselinge, ingrijpende verandering in influenza A virussen. Dit resulteert in de productie van nieuwe hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwitten in de griepvirussen die mensen infecteren. Na een shift hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen dit nieuwe virus, wat kan leiden tot pandemieën [24](#page=24). > **Tip:** De genetische variabiliteit van virussen, met name RNA-virussen zoals influenza, is cruciaal voor hun overleving door immuunevasie via mutaties en immuunselectie. DNA-virussen vertonen dit fenomeen minder [25](#page=25). > **Voorbeeld:** De belangrijkste bescherming tegen influenza in de luchtweg epitheel is antilichaamgemedieerd, specifiek gericht tegen de hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) eiwitten op het viruskapsel [25](#page=25). ### 3.2 Epidemiologie van vogelgriep A virussen Influenza A virussen infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder varkens, paarden, zeehonden, diverse vogelsoorten en de mens. Alle 15 HA en 9 NA subtypes van influenza A virussen zijn geïsoleerd bij watervogels, wat bijdraagt aan de genetische vermenging (door een gesegmenteerd genoom) en potentieel tot nieuwe pandemische humane stammen kan leiden [26](#page=26). * Humane influenza A virussen binden aan $\\alpha$2-6 gebonden sialezuur bevattende receptoren in de bovenste luchtwegen [26](#page=26). * Vogelgriepvirussen binden preferentieel aan $\\alpha$2-3 gebonden sialezuur residuen, die bij mensen dieper in de luchtwegen voorkomen. Dit kan leiden tot virale pneumonie bij aviaire influenza [26](#page=26). * Varkens beschikken over beide receptortypen, waardoor ze fungeren als een 'mengvat' waar menselijke en vogelgriepvirussen kunnen recombineren [26](#page=26). ### 3.3 Historische influenzapandemieën Historische pandemieën hebben aanzienlijke mondiale impact gehad, zowel qua besmettingsaantallen als sterfte. #### 3.3.1 De Spaanse Griep . De pandemie van 1918, ook wel bekend als de Spaanse Griep, was de meest dodelijke pandemie ooit. In Amerika stierven 675.000 mensen, wat meer is dan alle Amerikaanse slachtoffers in alle oorlogen van de 20e eeuw samen. Wereldwijd eiste deze pandemie naar schatting 40 tot 50 miljoen levens [27](#page=27). * * * # Klinische aspecten en diagnostiek van virale infecties Dit hoofdstuk behandelt de klinische presentatie, bloedbeeldveranderingen, diagnostische methoden en specifieke complicaties van virale infecties, met een focus op influenza. ### 4.1 Pathogenese van virale infecties Virale infecties kenmerken zich door acute ontstekingsreacties waarbij besmette cellen afsterven. Dit kan leiden tot lokale ontstekingen met oedeem en pijn in de luchtwegen, zoals de larynx, trachea en bronchi. Een mogelijke complicatie hiervan is bacteriële surinfectie. Cytokinevrijlating door de infectie kan systemische effecten veroorzaken, waaronder koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virus shedding, het uitscheiden van virusdeeltjes, begint vaak al 24 uur vóór de start van de symptomen en kan enkele dagen tot maximaal een week aanhouden, langer bij verminderde immuniteit of bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben. De meest uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). Bij een effectieve verworven immuunrespons is het ergste van de infectie meestal voorbij, wat cruciaal is voor het voorkomen van toekomstige infecties. Virussen proberen dit tegen te gaan door antigene drift en shift. Patiënten met een verzwakt immuunsysteem, bijvoorbeeld door chemotherapie of aids, kunnen ondanks het klaren van een influenza-infectie, een verhoogd risico lopen op gecompliceerde diepe infecties van het hart of de longen. Vaccinatie wordt om deze redenen aanbevolen. De Spaanse griep-pandemie liet zien dat jongeren vaker stierven, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). > **Tip:** De symptomen die we ervaren bij een flinke virale infectie, zoals griep, komen overeen met de "bijwerkingen" die werden waargenomen bij interferon alfa-behandelingen voor chronische hepatitis C [19](#page=19). ### 4.2 Bloedbeeld bij een virale infectie In tegenstelling tot bacteriële infecties, vertonen virale infecties geen duidelijke acute fase respons. Dit betekent dat er geen significante neutrofilie, linksverschuiving of verhoogde acute fase-eiwitten in het serum worden waargenomen; de stijging van het C-reactieve proteïne (CRP) is bijvoorbeeld nauwelijks merkbaar. Wel wordt vaak een lymfocytose gezien, die kan ontstaan door de verworven immuunreactie. Soms kan er ook sprake zijn van neutropenie, mogelijk gerelateerd aan systemische effecten van interferon [20](#page=20). De lymfocytose kan niet alleen voortkomen uit een specifieke immuunreactie, maar ook direct worden uitgelokt door virale eiwitten, zoals bij infecties met Epstein-Barrvirus (EBV) en cytomegalovirus (CMV). Deze bloedbeeldveranderingen zijn echter niet specifiek en bieden diagnostisch weinig houvast, behalve bij het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen virale en bacteriële infecties is niet altijd zwart-wit; lymfocytose kan bijvoorbeeld ook voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest, waarbij het pertussistoxine de instroom van lymfocyten in lymfeklieren remt en zo tot een soms forse lymfocytose leidt [20](#page=20). Diagnostisch belangrijker is het detecteren van een specifieke serologische respons, zoals de aanwijzing van specifieke IgM-antilichamen, een stijging in specifieke IgG-antilichamen, of complementfixatie, en indien nodig, het aantonen van het virus zelf [20](#page=20). > **Tip:** De diagnostiek bij acute virale infecties is over het algemeen meer gebaseerd op klinische gegevens (anamnese, lichamelijk onderzoek en symptomen) dan op laboratoriumonderzoek [20](#page=20). ### 4.3 Kliniek en diagnostiek van virale infecties Een virale infectie, in tegenstelling tot een banale verkoudheid, kan het normale functioneren en werken belemmeren. In de meeste gevallen treedt volledig herstel op (herstel ad integrum) [21](#page=21). #### 4.3.1 Complicaties Mogelijke complicaties van virale infecties zijn: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie, zowel van de bovenste als soms de onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, die met name risicovol zijn bij personen met reeds bestaande aandoeningen zoals cardiovasculaire aandoeningen (door koorts en cytokines), diabetici, ouderen (60+), jonge kinderen (tot 2 jaar), en (hoog)zwangeren [21](#page=21). > **Tip:** Vanwege de potentiële complicaties wordt vaccinatie ten zeerste aanbevolen voor risicogroepen, en ook voor gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers, en de werkende bevolking om economische redenen [21](#page=21). #### 4.3.2 Diagnostische methoden Snelle diagnostiek kan worden bereikt door middel van antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat met name nuttig is wanneer er nog hoge virusuitscheiding plaatsvindt (kort na aanvang van de symptomen). Reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) op dezelfde monsters is gevoeliger [21](#page=21). In de klinische praktijk is de diagnose vaak klinisch, ondersteund door epidemiologische gegevens, zoals informatie uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). #### 4.3.3 Influenza monitoring Monitoring van influenza vindt plaats door middel van wekelijkse rapportages en analyses van samples afkomstig van peilpraktijken, uitgevoerd door het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. Tegenwoordig wordt ook gebruik gemaakt van sociale media en datamining, zoals het Google Flu Trends-initiatief, voor influenza surveillance [22](#page=22).

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een bepaald agens in een gastheer, waarbij het immuunsysteem nog geen specifieke afweer heeft opgebouwd tegen dit agens. | | Aangeboren immuniteit | De niet-specifieke afweer van het lichaam die direct na blootstelling aan een pathogeen reageert. Dit omvat fysieke barrières, fagocyterende cellen en ontstekingsreacties. | | Symptomatologie | De studie of de verzameling van de symptomen van een ziekte, inclusief hun aard, ontwikkeling en onderlinge relaties. | | Natuurlijk verloop | Het beloop van een ziekte zonder enige vorm van interventie, zoals behandeling of preventie. | | Complicaties | Een secundaire aandoening die zich voordoet als gevolg van een reeds bestaande ziekte, of een ongunstige uitkomst die voortvloeit uit de primaire aandoening. | | Specifieke immuniteit | Verwijst naar de verworven immuniteit, die wordt gekenmerkt door specificiteit en geheugen, en zich ontwikkelt na blootstelling aan een bepaald antigeen. | | Influenza virus | Een RNA-virus dat de griep veroorzaakt. Er zijn verschillende typen, waaronder influenza A, B en C, die variëren in hun gastheerbereik en pathogeniteit. | | Incubatieperiode | De tijdsduur tussen de blootstelling aan een infectieus agens en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. | | Ingangspoort | De specifieke route waardoor een infectieus agens het lichaam binnendringt, bijvoorbeeld via de luchtwegen, huid of maag-darmkanaal. | | Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) | Receptoren op immuuncellen die moleculaire patronen herkennen die algemeen zijn voor ziekteverwekkers (PAMPs) of beschadigde gastheercellen (DAMPs). | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van patroonherkenningsreceptoren (PRRs) die een cruciale rol spelen in de aangeboren immuunrespons door het herkennen van moleculaire structuren van micro-organismen. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die een belangrijke rol spelen in de immuunrespons, onder andere door het direct doden van pathogenen en het markeren van pathogenen voor fagocytose. | | Granulocyten | Een type witte bloedcel dat betrokken is bij de aangeboren immuunrespons, met name bij de bestrijding van bacteriële en schimmelinfecties. | | NK-cellen (Natural Killer cellen) | Een type lymfocyt dat deel uitmaakt van de aangeboren immuniteit en in staat is geïnfecteerde cellen en tumorcellen te doden zonder eerdere sensibilisatie. | | Cytopathogeen effect | Schade aan of doden van gastheercellen veroorzaakt door een virusinfectie. | | Adjuvans | Een stof die wordt toegevoegd aan een vaccin om de immuunrespons op het vaccin te versterken. | | Virale cellyse | Het proces waarbij een virusinfectie leidt tot de afbraak en dood van de geïnfecteerde cel. | | Chroniciteit | Het langdurige of aanhoudende verloop van een ziekte, in tegenstelling tot een acute fase. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die algemeen zijn voor veel pathogenen en herkend worden door patroonherkenningsreceptoren (PRRs) van het immuunsysteem. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die worden vrijgegeven door beschadigde of stervende gastheercellen en die een immuunrespons kunnen activeren. | | Hit and run | Een kenmerk van bepaalde acute virale infecties waarbij het virus slechts kortstondig in het lichaam aanwezig is en de gastheer zich herstelt. | | Naakte virussen | Virussen zonder een lipide envelop. Deze virussen zijn vaak resistenter tegen omgevingsfactoren en kunnen gemakkelijker worden overgedragen. | | Membraanvirussen (enveloped viruses) | Virussen die omhuld zijn door een lipide envelop, die afkomstig is van het celmembraan van de gastheercel. | | RNA-segmenten | Influenza virussen hebben een genoom dat verdeeld is over meerdere RNA-moleculen, die elk coderen voor specifieke virale eiwitten. | | Transcriptie | Het proces waarbij genetische informatie van DNA wordt gekopieerd naar RNA. Bij influenza virussen vindt dit plaats in de celkern. | | Replicatie | Het proces waarbij een virus zijn genetisch materiaal kopieert en nieuwe virionen produceert. Bij influenza virussen vindt dit plaats in de celkern. | | Budding | Het proces waarbij virussen de gastheercel verlaten door uit te groeien uit het celmembraan, waarbij ze een virale envelop mee krijgen. | | Virionen | Een volledig gevormd virusdeeltje dat infectieus is en in staat is een nieuwe cel te infecteren. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van het influenzavirus dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuur-bevattende receptoren op gastheercellen en voor de fusie van virale en endosomale membranen. | | Siaalzuur | Een suikergroep die fungeert als receptor voor het influenzavirus op de oppervlakte van gastheercellen. | | Endocytose | Het proces waarbij de cel deeltjes uit de omgeving opneemt door het vormen van een vesikel vanuit het celmembraan. | | Endosomale membraan | De membraan van het endosoom, een blaasje in de cel dat betrokken is bij het interne transport en de afbraak van opgenomen materialen. | | Nucleocapside | Het complex van het virale genoom en de eiwitten die het omhullen. | | Cytoplasmatische RNA sensors | Moleculaire sensoren in het cytoplasma van de cel die viraal RNA detecteren en een immuunrespons activeren. | | dsRNA (double-stranded RNA) | Dubbelstrengs RNA, een kenmerkende structuur van het genoom van veel virussen, dat door de cel herkend kan worden als een teken van infectie. | | 5’ cap | Een specifieke modificatie aan het 5’-uiteinde van messenger-RNA (mRNA) moleculen die essentieel is voor de translatie door ribosomen. Virussen zonder deze 5’ cap worden vaak gedetecteerd als vreemd. | | NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) | Een transcriptiefactor die een centrale rol speelt in de regulatie van immuunreacties en ontsteking door het activeren van genen die coderen voor cytokines en andere inflammatoire mediatoren. | | IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) | Een transcriptiefactor die essentieel is voor de inductie van type I interferonen als reactie op virale infecties. | | Type I interferon (IFN-α en IFN-β) | Cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale afweer door het induceren van een staat van resistentie in naburige cellen en het moduleren van immuunresponsen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, wat kan leiden tot ernstige systemische ontsteking, orgaanfalen en zelfs de dood. | | Cytokines/chemokines | Signaalmoleculen die door cellen worden afgegeven om de communicatie tussen cellen te reguleren, met name in de context van immuunreacties en inflammatie. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, wat kan leiden tot ernstige systemische ontsteking, orgaanfalen en zelfs de dood. | | Cytopathogeen | Een virus dat de geïnfecteerde cel doodt. | | Shut-off | Het mechanisme waarbij een virus de eigen eiwitsynthese van de gastheercel stillegt om de productie van virale eiwitten te maximaliseren. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een belangrijk mechanisme voor het verwijderen van beschadigde of geïnfecteerde cellen. | | Verworven immuniteit | De specifieke afweer die zich ontwikkelt na blootstelling aan een antigeen en gekenmerkt wordt door immunologisch geheugen. | | Antilichamen | Eiwitten geproduceerd door B-cellen die specifiek binden aan antigenen om deze te neutraliseren of te markeren voor vernietiging. | | Cytotoxische cellen | Immuuncellen, zoals T-cellen, die in staat zijn geïnfecteerde cellen of kankercellen te doden. | | Dendritische cellen (DC) | Cellen die antigenen opnemen in weefsels, migreren naar lymfeklieren en deze presenteren aan T-cellen, waardoor de verworven immuunrespons wordt opgestart. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals lymfeklieren en de milt waar immuuncellen worden geactiveerd door antigenen. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van het influenzavirus dat betrokken is bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel door het afbreken van sialzuur. | | Sialyltransferases | Enzymen die sialzuurgroepen toevoegen aan glycoproteïnen en glycolipiden, belangrijk voor de vorming van virusreceptoren. | | Glycoproteïnen | Eiwitten waaraan een of meer suikermoleculen zijn gebonden. | | Mucine | Een groep slijmerige glycoproteïnen die de luchtwegen en het spijsverteringskanaal bedekken en beschermen. | | Ibuprofen | Een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) dat wordt gebruikt om pijn, koorts en ontsteking te verminderen. | | Aspirine | Een geneesmiddel dat wordt gebruikt om pijn, koorts en ontsteking te verminderen. Het kan echter het syndroom van Reye veroorzaken bij kinderen en adolescenten met virale infecties. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die voornamelijk kinderen en adolescenten treft en gekenmerkt wordt door hersenbeschadiging en leverdisfunctie, vaak geassocieerd met aspirinegebruik tijdens virale infecties. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigene structuur van virussen, meestal door puntmutaties, die kunnen leiden tot de noodzaak van jaarlijkse vaccinatieupdates. | | Antigene shift | Een plotselinge, ingrijpende verandering in de antigene structuur van virussen, vaak door genetische uitwisseling tussen verschillende virusstammen, wat kan leiden tot pandemieën doordat de bevolking weinig tot geen immuniteit heeft. | | Hemagglutinine (H) | Een oppervlakte-eiwit van het influenzavirus dat verantwoordelijk is voor de binding aan receptoren op gastheercellen. Subtypen worden aangeduid met H1-H15. | | Neuraminidase (N) | Een oppervlakte-eiwit van het influenzavirus dat betrokken is bij de afbraak van sialzuur, wat de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes vergemakkelijkt. Subtypen worden aangeduid met N1-N9. | | Pandemieën | Een wereldwijde epidemie van een infectieziekte, die een aanzienlijk deel van de wereldbevolking treft. | | Genetische variabiliteit | De mate van diversiteit in het genetisch materiaal binnen een populatie of een virussoort, wat kan leiden tot aanpassing aan nieuwe omstandigheden of verhoogde pathogeniteit. | | Immuunevasie | De mechanismen waarmee virussen het immuunsysteem van de gastheer ontwijken of ontkomen aan de immuunrespons. | | Immuunselectie | Het proces waarbij het immuunsysteem selectief bepaalde virusstammen elimineert, waardoor andere stammen die resistenter zijn aan de immuunrespons kunnen overleven en zich verspreiden. | | HIV (Human Immunodeficiency Virus) | Een retrovirus dat het immuunsysteem aantast en leidt tot AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome). Het is zeer variabel en ontwijkt het immuunsysteem effectief. | | HCV (Hepatitis C Virus) | Een RNA-virus dat chronische leverontsteking veroorzaakt en bekend staat om zijn hoge mutatiesnelheid en vermogen om het immuunsysteem te ontwijken. | | HBV (Hepatitis B Virus) | Een DNA-virus dat leverontsteking veroorzaakt. Hoewel het genetisch stabieler is dan RNA-virussen, kan het ook immuunontwijkingsmechanismen hebben. | | Herpesvirussen | Een familie van DNA-virussen die bekend staan om hun vermogen om latente infecties te veroorzaken en het immuunsysteem te ontwijken door middel van diverse mechanismen. | | Vogelgriep (aviaire influenza) | Een infectieziekte die wordt veroorzaakt door influenza A-virussen van het type dat van nature voorkomt bij vogels. Sommige stammen kunnen ook mensen infecteren. | | Sialylzuur residu's | Specifieke bindingsplaatsen op het oppervlak van gastheercellen waaraan influenzavirussen zich binden om infectie te veroorzaken. | | Mengvat | Een organisme dat geïnfecteerd kan worden door meerdere virusstammen en waarin genetische uitwisseling kan plaatsvinden, wat kan leiden tot de creatie van nieuwe virusvarianten. | | Spaanse Griep (1918) | Een verwoestende wereldwijde grieppandemie die in 1918-1919 miljoenen doden veroorzaakte, met name onder jonge volwassenen. | | Aziatische Griep (1957) | Een grieppandemie veroorzaakt door het H2N2-influenzavirus, die naar schatting 1,1 miljoen doden eiste. | | Hong Kong Griep (1968) | Een grieppandemie veroorzaakt door het H3N2-influenzavirus, die naar schatting 1 miljoen doden eiste. | | Mexicaanse Griep (2009) | Een grieppandemie veroorzaakt door het H1N1pdm09-influenzavirus, die naar schatting 0,25 miljoen doden eiste. | | RT-PCR (Reverse Transcriptie Polymerase Chain Reaction) | Een moleculaire techniek die wordt gebruikt om specifieke RNA-sequenties te detecteren en te kwantificeren, vaak gebruikt voor de diagnose van virale infecties. | | Peilpraktijken | Huisartsenpraktijken die deelnemen aan een surveillanceprogramma om de incidentie van bepaalde ziekten, zoals griep, in de bevolking te monitoren. | | Referentielaboratoria | Laboratoria die gespecialiseerd zijn in de diagnostiek van specifieke ziekten en vaak worden geraadpleegd voor bevestiging of geavanceerdere analyses. | | Uitzieken | Het proces van herstel van een ziekte zonder specifieke medische behandeling, doorgaans door rust en ondersteunende zorg. | | Symptomatische therapie | Behandeling gericht op het verlichten van de symptomen van een ziekte, zonder de onderliggende oorzaak aan te pakken. | | Etiologische therapie | Behandeling gericht op de oorzaak van de ziekte, zoals antivirale middelen tegen virale infecties. | | Neuraminidase remmers | Een klasse van antivirale geneesmiddelen die de activiteit van het neuraminidase-enzym van het influenzavirus blokkeren, waardoor de verspreiding van het virus wordt geremd. | | M2 blokkers | Een klasse van antivirale geneesmiddelen die de M2-ionenkanaal van het influenzavirus blokkeren, wat essentieel is voor de ontmanteling van het virus na binnenkomst in de cel. | | Jaarlijks vaccin tegen seizoensgriep | Een vaccin dat jaarlijks wordt aangepast om te beschermen tegen de circulerende stammen van het influenzavirus gedurende het griepseizoen. | | WHO (World Health Organization) | Een gespecialiseerd agentschap van de Verenigde Naties dat wereldwijd verantwoordelijk is voor volksgezondheid. De WHO bepaalt de samenstelling van de influenzavaccins. | | Genetische uitwisseling | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen verschillende organismen of virusstammen, wat kan leiden tot de vorming van nieuwe genetische combinaties. | | Immunologisch geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om zich "te herinneren" eerdere blootstellingen aan antigenen, waardoor een snellere en sterkere respons ontstaat bij herhaalde blootstelling. | | Original antigenic sin | Een fenomeen waarbij het immuunsysteem na een eerste infectie met een bepaald virus, bij latere infecties met verwante virussen, primair reageert met antilichamen tegen de oorspronkelijke stam, zelfs als deze minder effectief zijn tegen de nieuwe stam. |