04_barrieres (2).pdf

# Barrières tegen micro-organismen en de normale flora Dit onderwerp beschrijft de uitgebreide verdedigingsmechanismen van het lichaam tegen micro-organismen en de rol van de normale flora. ## 1. Barrières tegen micro-organismen en de normale flora Het lichaam is constant blootgesteld aan micro-organismen, maar slechts zelden leidt dit tot kolonisatie of infectie. Dit komt door een gelaagd verdedigingssysteem dat bestaat uit fysische, chemische en microbiële barrières, aangevuld met immunologische mechanismen. De normale bacteriële flora speelt hierbij een cruciale rol door weerstand te bieden aan verstoringen en de kolonisatie door pathogenen te beperken. Verstoringen in deze barrières kunnen leiden tot infecties zoals urineweginfecties, diarree en longontstekingen [1](#page=1) [4](#page=4) [5](#page=5). ### 1.1. Fysische barrières Fysische barrières scheiden het lichaam van de externe omgeving [6](#page=6). #### 1.1.1. De huid De intacte huid is een sterke, meerlagige barrière die beschermt tegen de penetratie van virussen en bacteriën. De buitenste laag bestaat uit dode cellen die geen toegang bieden voor virussen. Huidepitheeldefecten, zoals wonden of brandwonden, kunnen echter leiden tot penetratie door micro-organismen. De droge en zure aard van de huid vormt een vijandige omgeving voor veel bacteriën. De normale huidflora bestaat voornamelijk uit coagulase-negatieve stafylokokken, Corynebacterium en Cutibacterium spp. [13](#page=13) [14](#page=14) [6](#page=6). Verstoringen van de huidbarrière kunnen leiden tot: * **Te nat:** Macceratie en occlusie bevorderen de groei van S. aureus, gramnegatieve staven en gisten [14](#page=14). * **Te vet:** Overmatige talgproductie kan leiden tot de toename van Malassezia sp., wat schilfering (roos) veroorzaakt [14](#page=14). * **Verstopping van talgklieren:** Stuwing van sebum kan acne veroorzaken, mede door de groei van Cutibacterium [14](#page=14). * **Defecten:** Grote defecten zoals brandwonden maken het lichaam zeer gevoelig voor infecties [14](#page=14). * **Dermatofyten:** Schimmels die keratine gebruiken als voedsel kunnen oppervlakkige huidinfecties veroorzaken [14](#page=14). #### 1.1.2. Slijmvliezen Slijmvliezen, zoals die van de luchtwegen, het maag-darmkanaal en de urinewegen, bestaan uit levende cellen die vaak éénlagig zijn om uitwisseling mogelijk te maken. Ze vormen een ingangspoort voor virussen. Fysische mechanismen zoals de spoelfunctie van mucus, de afvoer door trilhaarcellen, darmperistaltiek, speekselstroom en het leegplassen van de blaas helpen bij de filtering en afvoer van micro-organismen [6](#page=6) [7](#page=7). * **Aanhechting:** Bacteriën kunnen aan slijmvliezen hechten via specifieke adhesiemoleculen [7](#page=7). * **Schilfering:** De voortdurende afschilfering van epitheelcellen vereist voortdurende herkolonisatie door bacteriën. Tandemail schilfert echter niet, wat belang van poetsen benadrukt [7](#page=7). * **Trapping, filtering en afvoer:** Micro-organismen worden gevangen in slijm en afgevoerd. Vernauwingen of onvolledige lediging van organen verhogen het infectierisico (bv. poststenotische pneumonie, cholecystitis, urineweginfectie bij vergrote prostaat) [7](#page=7). ### 1.2. Chemische barrières Chemische barrières omvatten omgevingsfactoren, beschikbare metabole bronnen en specifieke antibacteriële stoffen [8](#page=8). #### 1.2.1. Omgevingsfactoren * **Zuurstofspanning:** Anaerobe milieus, zoals in diepe haarfollikels of het colon, hebben een lage zuurstofspanning [8](#page=8). * **Zuurtegraad (pH):** Een zure pH, zoals in de vagina of maaginhoud, remt de groei van veel micro-organismen [8](#page=8). #### 1.2.2. Metabole bronnen * **Positieve invloeden:** In de vagina levert glycogeen suiker voor lactobacillen, die lactaat (melkzuur) produceren en zo de pH zuur houden. De dikke darm bevat grote hoeveelheden onverteerd voedselmateriaal wat een complex microbieel systeem voedt [8](#page=8). * **Negatieve invloeden:** Wat voor de ene soort gunstig is, kan voor een andere soort negatief zijn (niche-afhankelijk) [8](#page=8). * **Hormonale invloeden:** Hormonen bepalen het metabolisme en beïnvloeden onder andere de huid (vetten) en vaginale epitheelcellen (glycogeen) [8](#page=8). #### 1.2.3. Antibacteriële stoffen en immuunglobulines * **Lysozyme:** Een enzym dat peptidoglycanen afbreekt [8](#page=8). * **Lipocaline/Siderocaline:** Bindt bacteriële sideroforen (ijzerbinders) zodat ijzer niet door bacteriën gebruikt kan worden. Vertebraten minimaliseren vrij ijzer via transferrine en intracellulaire opslag (hemoglobine, ferritine) om bacteriële groei te beperken. Bacteriën ontwikkelen strategieën zoals receptoren voor humane ijzerbindende moleculen, de productie van sideroforen, en hemolysines/cytolysines om ijzer vrij te maken [8](#page=8) [9](#page=9). * **Defensines:** Korte, kationische antimicrobiële peptiden met hydrofobe delen die membraan-insertie mogelijk maken. Ze worden geproduceerd als inactieve eiwitten door neutrofielen, macrofagen en Paneth-cellen (α-defensines) of door epitheelcellen (β-defensines) [10](#page=10). * **Dimeer IgA:** Een vorm van antilichamen die bescherming biedt [8](#page=8). ### 1.3. De normale flora (microbiota) De normale flora, de micro-organismen die op en in het lichaam leven, is een essentieel onderdeel van de barrière tegen micro-organismen [11](#page=11) [4](#page=4). #### 1.3.1. Functies van de normale flora * **Competitie:** De flora concurreert met pathogenen om ruimte en voedsel [11](#page=11). * **Modulatie van de omgeving:** Sommige bacteriën bevorderen de groei van andere door metabolieten of pH-aanpassingen, terwijl andere de groei remmen via metabolieten of bacteriocines (door bacteriën geproduceerde antibiotica) [11](#page=11). * **Productie van vitamines en vertering:** De flora helpt bij de productie van vitamines en de vertering van voedsel in de darmen [11](#page=11). * **Stimulatie van het immuunsysteem:** De flora speelt een rol bij het trainen en stimuleren van het immuunsysteem [11](#page=11). * **Kolonisatieresistentie:** De flora bezet de niche, beïnvloedt de lokale omgeving en voorkomt zo dat nieuwe soorten of stammen zich kunnen vestigen [11](#page=11). #### 1.3.2. Locatie en samenstelling van de normale flora De samenstelling van de flora varieert sterk afhankelijk van de locatie in/op het lichaam en de lokale fysicochemische kenmerken. Voorbeelden van locaties en bijbehorende flora [11](#page=11) [12](#page=12) [4](#page=4): * **Huid:** Meestal coagulase-negatieve stafylokokken, Corynebacterium en Cutibacterium spp.. In vochtigere gebieden kunnen S. aureus en Acinetobacter voorkomen [13](#page=13). * **Stafylokokken:** Coagulase-negatieve stafylokokken (bv. S. epidermidis) zijn goed aangepast aan de huid en veroorzaken zelden infecties, tenzij op vreemde lichamen (bv. protheses) waar ze biofilms vormen. S. aureus is een opportunistisch pathogeen dat asymptomatisch kan voorkomen in de neus of keel, maar bij doorbraak van barrières infecties kan veroorzaken [15](#page=15) [16](#page=16). * **Mondholte en bovenste luchtwegen:** De mondholte kan meer dan 500 verschillende soorten bevatten, waaronder orale streptokokken (S. viridans groep). De nasopharynx kan potentieel pathogene bacteriën dragen (bv. meningokokken, H. influenzae, pneumokokken, S. pyogenes) zonder ziekte te veroorzaken [12](#page=12) [19](#page=19) [20](#page=20) [21](#page=21). * **Streptokokken:** Worden ingedeeld in pyogene groepen (bv. S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae) en de S. viridans-groep. S. pyogenes is een belangrijke verwekker van keelontstekingen en huidinfecties. S. pneumoniae is een belangrijke verwekker van pneumonie, meningitis en andere respiratoire infecties. Orale streptokokken zijn minder pathogeen maar kunnen endocarditis veroorzaken bij beschadigde hartkleppen en zijn betrokken bij cariës (S. mutans) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23) [25](#page=25) [30](#page=30) [31](#page=31). * **Meningokok (Neisseria meningitidis):** Komt voor in de nasopharynx en wordt overgedragen via droplets. Asymptomatisch dragerschap is gebruikelijk, maar invasieve infecties zoals meningitis kunnen optreden [26](#page=26). * **Diepe luchtwegen:** Deze zijn normaal gesproken grotendeels steriel. Afvoer van deeltjes en slijm door hoesten, niezen en slikken zijn belangrijke beschermingsmechanismen. Alveolaire macrofagen vormen de eerste verdedigingslinie [27](#page=27). * **Gastro-intestinaal stelsel:** De maag is een belangrijke barrière door zijn zure pH. De darmflora is zeer divers en dicht, met meer dan 500 soorten in de feces. Belangrijke bacteriën in de darm zijn onder andere Enterococcus spp., Bacteroides spp. en Escherichia coli [35](#page=35) [37](#page=37) [38](#page=38). * **Enterokokken:** Normaal alleen in de darm, resistent tegen veel antibiotica [38](#page=38). * **Anaeroben (bv. Bacteroides fragilis):** Komen in grote hoeveelheden voor, resistent tegen antibiotica en spelen een rol bij abcessen [38](#page=38). * **Escherichia coli:** Commensaal in de darm, maar sommige stammen zijn pathogeen (uropathogene, enteropathogene stammen). Kan ook conditionele infecties veroorzaken bij barrièredisfunctie. Enterobacterales, waaronder E. coli, zijn belangrijke bacteriën op het gebied van infectieziekten [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41). * **Urogenitale slijmvliezen:** * **Vagina:** De normale flora tijdens de geslachtsrijpe periode wordt gedomineerd door lactobacillen die een zure pH handhaven via melkzuurproductie. Na de menopauze en voor de menarche is deze flora minder aanwezig [42](#page=42). * **Urinewegen:** De urinestroom, de eigenschappen van de urine (osmolariteit, pH) en het ontbreken van adhesie-inhibitoren beschermen tegen infectie. Lactoferrine in de urine bindt ijzer. Urineweginfecties ontstaan vaak door verminderde barrièrefunctie, afvloeistoornissen of door uropathogene E. coli [43](#page=43). #### 1.3.3. Verstoorde flora (dysbiose) Langdurige verstoring van de gezonde flora (dysbiose) wordt steeds vaker behandeld met flora-herstellende maatregelen [1](#page=1). ### 1.4. Interactie tussen flora en pathogenen Het lichaam en de microben zijn in een constant evenwicht. Professionele pathogenen (bv. S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, N. meningitidis) kunnen gezonde personen ziek maken, terwijl conditionele pathogenen een aanleiding nodig hebben (bv. virale infectie). De uitkomst wordt bepaald door de virulentie van de kiem en de gastheerfactoren (immuniteit). Positieve kweken van bijvoorbeeld S. pneumoniae, H. influenzae, of M. catarrhalis uit de keel zijn niet altijd bewijzend voor ziekte, aangezien dit ook dragerschap kan zijn [33](#page=33) [34](#page=34). ### 1.5. Specifieke micro-organismen en hun rol * **Stafylokokken:** Coagulase-negatieve soorten zijn commensalen op de huid, S. aureus kan in de neus voorkomen en bij barrièredoorbraak infecties veroorzaken [15](#page=15) [16](#page=16). * **Streptokokken:** S. pyogenes is pathogeen voor de keel en huid. S. pneumoniae is een belangrijke verwekker van luchtweginfecties. Orale streptokokken zijn deel van de mondflora en kunnen betrokken zijn bij endocarditis en cariës [23](#page=23) [25](#page=25) [30](#page=30). * **Meningokok (Neisseria meningitidis):** Een asymptomatische drager in de nasopharynx die ernstige invasieve infecties kan veroorzaken [26](#page=26). * **Escherichia coli:** Commensaal in de darm, maar uropathogene en enteropathogene stammen veroorzaken infecties [39](#page=39). * **Lactobacillen:** Belangrijk in de vaginale flora, onderhouden een zure pH [42](#page=42). ### 1.6. Immuniteit en de normale flora Antilichamen die gericht zijn tegen oppervlaktemoleculen van pathogenen zijn cruciaal voor levenslange immuniteit. Pathogenen ontwikkelen genetische variabiliteit (bv. verschillende serotypes) om immuunreacties te omzeilen. De immuniteit tegen S. aureus wordt verstoord door een B-cel superantigeen (SpA). Immuniteit tegen S. pneumoniae is serotype-specifiek, gezien er meer dan 70 kapseltypes bestaan [17](#page=17) [31](#page=31) [32](#page=32). --- # Abnormale flora en dysbacteriose Abnormale flora en dysbacteriose verwijzen naar de aanwezigheid van micro-organismen op ongebruikelijke plaatsen, wat kan leiden tot infecties en gezondheidsproblemen wanneer de ecologische balans verstoord is [44](#page=44). ### 2.1. Abnormale flora (kolonisatie) Onder dysbacteriose wordt de aanwezigheid van micro-organismen, zoals bacteriën en schimmels, verstaan die men doorgaans niet op een specifieke locatie verwacht. Deze micro-organismen zijn minder aangepast aan de lokale omgeving en hun aanwezigheid kan initieel transiënt zijn zonder direct symptomen of ziekte te veroorzaken. Echter, onder invloed van ecologische veranderingen kunnen deze micro-organismen zich vestigen en persisteren, wat leidt tot abnormale kolonisatie die kan evolueren tot een symptomatische infectie [44](#page=44). Voorbeelden van abnormale kolonisatie zijn: * Ziekenhuispatiënten die urethrale kolonisatie ontwikkelen met *Pseudomonas* sp., wat een urineweginfectie kan veroorzaken [44](#page=44). * In de mondholte: afwezigheid van *Bacteroides fragilis* en gramnegatieve staven (zoals *E. coli*, *Klebsiella*, *Serratia*) in de normale flora, maar wel aanwezigheid bij chronische ziekte, na antibioticabehandelingen, of bij veranderde klaring [44](#page=44). * In de darm: na antibioticagebruik kan *Enterobacter* sp. of *P. aeruginosa* dominant worden. Een typisch voorbeeld is de overgroei van *Clostridioides difficile* na langdurig breedspectrum antibiotica, leidend tot post-antibiotische diarree [44](#page=44). Anatomische plaatsen die normaal steriel zijn, kunnen gekoloniseerd worden bij veranderde klaring, bijvoorbeeld neusbijholten bij chronische aandoeningen, bronchiën bij bronchiëctasieën, of de blaas bij aanwezigheid van een verblijfskatheter [44](#page=44). **Belangrijk:** Dysbacteriose op zich is geen infectie, maar kan hier wel toe leiden. Opportunistische infecties die ontstaan uit dysbacteriose zijn vaak moeilijker te behandelen vanwege de grotere resistentie tegen initiële antibiotica [44](#page=44). ### 2.2. Dysbacteriose Dysbacteriose wordt gedefinieerd als een veranderde microflora die aanleiding geeft tot symptomen of gezondheidsproblemen op langere termijn [45](#page=45). Voorbeelden van dysbacteriose omvatten: * Bacteriële vaginose [45](#page=45) [46](#page=46). * Candida van huid en slijmvliezen (bv. vaginitis) [45](#page=45) [47](#page=47). * Caries en parodontitis [45](#page=45) [48](#page=48). * *Clostridioides difficile* diarree [45](#page=45) [50](#page=50). * Ziekte van Crohn [45](#page=45) [50](#page=50). #### 2.2.1. Bacteriële vaginose (BV) Bij bacteriële vaginose verandert de normale vaginale flora, die voornamelijk uit *Lactobacillus* soorten bestaat, naar een flora met een overvloed aan *G. vaginalis*, anaëroben, streptokokken en mycoplasmata. Klinische tekenen omvatten een vuilgrijze afscheiding, een verhoogde pH en een stinkende geur veroorzaakt door amines. De oorzaak van deze dysbacteriose is onbekend, en pogingen tot behandeling met probiotica (lokaal aanbrengen van lactobacillen) zijn niet erg succesvol geweest. De aandoening komt frequent voor en kan ondanks adequate antibiotica hardnekkig recidiveren [46](#page=46). #### 2.2.2. Candida vaginitis Normaal gesproken zijn gistcellen in zeer kleine aantallen aanwezig in de vagina. Bij Candida vaginitis nemen deze gistcellen toe. Klinische kenmerken zijn een rode vagina met witte beslag, en symptomen zoals witte fluor (afscheiding) en een branderig gevoel. Vaginale candidiase kan worden uitgelokt door antibiotica, maar kan ook spontaan ontstaan. Bij sommige personen treden frequente of hardnekkige recidieven op zonder aanwijsbare onderliggende oorzaak. Op een vaginaal uitstrijkje (Gram-kleuring) zijn naast lactobacillen ook gistcellen te zien, vaak in de vorm van pseudomycelia (lange hyphens). Bacteriële vaginose en vaginale candidiase zijn de meest voorkomende microbiële oorzaken van vaginitis; een derde, minder frequente infectie wordt veroorzaakt door de protozo *Trichomonas vaginalis* [47](#page=47). #### 2.2.3. Ziekten door tandplaque Tandplaque, een dikke laag bacteriën die ontstaat bij gebrek aan poetsen, kan leiden tot symptomen en letsels via twee mechanismen [48](#page=48). * **Supragingivale plaque:** In deze plaque woekeren zuurminnende bacteriën zoals *Streptococcus mutans*. Deze zetten voedingssuikers om in melkzuur, wat leidt tot oplossing van het tandglazuur en invasie van bacteriën, resulterend in tandbederf (caries) [48](#page=48). * **Subgingivale plaque:** Aan de rand van de tandvleesrand (sulcus gingivalis) woekeren anaërobe gramnegatieve staven. Dit veroorzaakt inflammatie (gingivitis) en later verlies van steunweefsel en bot, wat leidt tot parodontitis of parodontale afbraak [48](#page=48). Caries en parodontitis zijn belangrijke oorzaken van tandabcessen en vormen een risico op bacteriëmie, endocarditis of andere metastatische infecties [48](#page=48). #### 2.2.4. *C. difficile* diarree *C. difficile* is een verwekker van diarree die kan optreden tijdens of na antibioticagebruik. De ziekte varieert van banaal tot zeer ernstig, met ulcera en perforatie. Kleine hoeveelheden van de bacterie en zijn sporen zijn normaal aanwezig in de darm. De ziekte ontstaat door verstoring van de normale darmflora, waardoor *C. difficile* toeneemt en toxines gaat produceren. Na genezing worden de aantallen *C. difficile* weer ingeperkt door de normale flora. Sommige patiënten blijven recidiveren ondanks adequate antibiotica (orale metronidazol of vancomycine). De bacterie kan als sporen in de omgeving overleven, wat een groter risico inhoudt in ziekenhuizen. Een succesvolle behandeling zoals fecestransplantatie (van een gezonde donor) om de flora te herstellen, illustreert dat de infectie een uiting is van dysbacteriose [50](#page=50). **Casus:** Een 66-jarige man die herstelt van een chirurgische ingreep voor coloncarcinoom, ontwikkelt na het plaatsen van een blaassonde en behandeling met amoxicilline-clavulaanzuur hevige diarree. Fecesonderzoek toont een positieve test voor *Clostridioides difficile* antigen. Ondanks behandeling met vancomycine per os en later intraveneus metronidazol, herstelt de patiënt [49](#page=49). #### 2.2.5. Ziekte van Crohn De ziekte van Crohn is een chronische, moeilijk te behandelen darmaandoening. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat deze ziekte ook het gevolg is van een intestinale dysbacteriose [50](#page=50). --- # Specifieke lichaamsoppervlakken en hun microflora Dit onderwerp beschrijft de anatomische en fysiologische barrières van specifieke lichaamsoppervlakken en de microflora die daar gedijt, evenals de pathogenen die deze barrières kunnen doorbreken. ### 3.1 Huidbarrière De intacte huid vormt een robuuste fysieke barrière die het lichaam afscheidt van de externe omgeving, waardoor infectie door bacteriën en virussen effectief wordt voorkomen. Het is een droge, zure habitat bestaande uit gekeratiniseerd epitheel. Speeksel en afscheidingen van sebumklieren bevloeien het oppervlak, waarbij sebum een lipofiele omgeving creëert die gunstig is voor gisten zoals *Malassezia*. In de gehoorgang is cerumen aanwezig. De normale huidflora, bestaande uit bacteriën zoals *Cutibacterium* spp., *Corynebacterium* spp. en voornamelijk coagulase-negatieve stafylokokken, produceert metabolieten die de groei van potentieel schadelijke bacteriën remmen. Andere micro-organismen zijn slechts tijdelijk aanwezig [13](#page=13). #### 3.1.1 Eigenschappen van de huidbarrière * **Fysieke barrière:** Gekeratiniseerd epitheel vormt een droge, zure habitat [13](#page=13). * **Chemische barrières:** Sebum en cerumen creëren een lipofiele omgeving [13](#page=13). * **Microbiële barrière:** De normale flora remt de groei van ongewenste micro-organismen [13](#page=13). * **Immuuncomponenten:** Epitheelcellen uiten receptoren (TLR, NOD, mannose receptoren) die PAMPs herkennen. Langerhanscellen bewaken de barrière en initiëren een immuunrespons bij dreiging [13](#page=13). * Globaal is de intacte huid zeer resistent tegen indringers; bacteriën kunnen deze nauwelijks binnendringen [13](#page=13). #### 3.1.2 Verstoring van de huidbarrière Verschillende factoren kunnen de huidbarrière verstoren, wat leidt tot abnormale kolonisatie of infectie: * **Te nat:** Maceratie en occlusie, bijvoorbeeld in huidplooien of onder verband, bevorderen de groei van *S. aureus*, gramnegatieve staven en gisten. Dit kan leiden tot infecties zoals otitis externa door *Pseudomonas aeruginosa* of candidiase [14](#page=14). * **Te vet:** Een overmatige groei van de gist *Malassezia* sp. kan schilfering veroorzaken, zoals roos [14](#page=14). * **Blokkering van sebumklieren:** Stuwing van kliersecreties kan acne veroorzaken, mede door proliferatie van *Cutibacterium* [14](#page=14). * **Grote defecten:** Brandwonden creëren grote defecten die gevoelig zijn voor kolonisatie en infectie [14](#page=14). * **Virussen:** Virussen bereiken de huid meestal via viremie en vinden doelwitten in de huidcellen, aangezien dode cellen geen targets bieden [14](#page=14). * **Dermatofyten:** Schimmels die keratine gebruiken als voedsel kunnen oppervlakkige huid-, nagel- en haarinfecties veroorzaken [14](#page=14). ##### 3.1.2.1 Stafylokokken * **Coagulase-negatieve stafylokokken (CoNS):** Zoals *S. epidermidis*, zijn goed aangepast aan de droge huid en komen in grote aantallen voor zonder infectie te veroorzaken, zelfs bij huidletsels. Ze kunnen echter biofilms vormen op vreemde lichamen (protheses), wat eliminatie bemoeilijkt. *S. lugdunensis* is een uitzondering binnen CoNS, met een virulentie vergelijkbaar met *S. aureus* [15](#page=15). * **S. aureus:** Deze bacterie is een normale bewoner van de neus (bij ongeveer 30% van de gezonde bevolking) en het perineum, maar niet van de droge huid. Het reservoir in de neus kan leiden tot contaminatie van de rest van het lichaam. Overdracht vindt plaats via droplets en contact [16](#page=16). * **Pathogenese:** *S. aureus* produceert toxines, enzymen en adhesines die invasie, bescherming en pyogene infecties faciliteren. De bacterie kan overleven in macrofagen, wat bescherming biedt tegen immuuncellen en antibiotica, en metastatische infecties kan veroorzaken [16](#page=16). * **Ziekten door toxines:** Enterotoxines veroorzaken voedselvergiftiging. Toxic Shock Syndrome (TSS) toxine kan een ernstige shock veroorzaken. Scalded Skin Syndrome is een andere door toxines veroorzaakte aandoening [16](#page=16). * **Immuniteit:** De immuniteit tegen *S. aureus* wordt bemoeilijkt door een B-cel superantigeen (SpA). Levenslange bescherming is niet gegarandeerd [17](#page=17). ##### 3.1.2.2 *Staphylococcus aureus*** * **Reservoir en overdracht:** *S. aureus* is een normale bewoner van de mens, voornamelijk in de neusholte en het perineum. Overdracht geschiedt via droplets en direct of indirect contact [16](#page=16). * **Pathogenese:** De bacterie produceert diverse virulentiefactoren, waaronder toxines, enzymen en adhesines. Het kan intracellulair overleven in macrofagen, wat bijdraagt aan chronische infecties en metastatische verspreiding [16](#page=16). * **Ziekten:** *S. aureus* kan diverse infecties veroorzaken, zoals voedselvergiftiging door enterotoxines, toxic shock syndroom (TSS), en het *staphylococcal scalded skin syndrome* (SSSS). Lokale infecties omvatten hordeolum (strontje), abcessen, erysipelas, en postoperatieve wondinfecties [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18). ### 3.2 Mondholte en bovenste luchtwegen De mondholte en neus spelen een rol bij het verwarmen, bevochtigen en filteren van ingeademde lucht. Hoesten, niezen en slikken dragen bij aan de afvoer van deeltjes. Speeksel buffert zuren, helpt bij de vertering en bevat beperkte nutriënten. De neusholten en het middenoor zijn grotendeels bacterievrij [19](#page=19). * **Tanden:** De gingivo-creviculaire vloeistof in de tandvleesspleet bevat eiwitten, immunoglobulines en macrofagen. Tandplak vormt een laag bacteriën die suikers omzetten in zuren, wat leidt tot cariës. Speeksel heeft een buffereigenschap en een relatief hoge doorstroming [19](#page=19). * **Nasopharynx en oropharynx:** Dit gebied, inclusief de tonsillen (Ring van Waldeyer), is rijk aan lymfoïd weefsel en fungeert als een contactpunt met het immuunsysteem. Het wordt gekoloniseerd door potentieel pathogene micro-organismen zoals meningokokken, *H. influenzae*, pneumokokken en *S. pyogenes*, wat zelden tot infectie leidt dankzij de immuunrespons. Kolonisatie zonder symptomen is geen infectie [20](#page=20). * **Mondholte flora:** Grote aantallen bacteriën, waaronder orale streptokokken (*Streptococcus viridans*), zijn aanwezig (10⁷ per ml speeksel, 10⁹ per mg tandplak) [20](#page=20). * **Bescherming distaal:** De luchtwegen en het darmkanaal worden beschermd door respectievelijk de glottis, slijm, cilia, slikken en hoesten en de maagzuurbarrière [20](#page=20). #### 3.2.1 Streptokokken Streptokokken zijn een diverse groep bacteriën die medisch worden ingedeeld in drie hoofdgroepen: pyogene streptokokken, *S. pneumoniae* en de *S. viridans*-groep [21](#page=21). * **Lancefield-antigenen:** Celspecifieke antigenen (A, B, C, etc.) worden gebruikt voor classificatie, bijvoorbeeld *S. pyogenes* als Groep A en *S. agalactiae* als Groep B [22](#page=22). * **Hemolyse:** De lysering van rode bloedcellen op bloedagar wordt gebruikt in diagnostiek. Bèta-hemolytische streptokokken veroorzaken volledige lysering. Alfa-hemolyse (vergroening) wordt gezien bij pneumokokken en sommige orale streptokokken. Gamma-hemolyse duidt op niet-hemolytische streptokokken [22](#page=22). ##### 3.2.1.1 *Streptococcus pyogenes* (groep A Lancefield streptokok) * **Reservoir en overdracht:** *S. pyogenes* is een tijdelijke bewoner van de nasopharynx van de mens en wordt overgedragen via droplets en huidletsels. De immuniteit is typespecifiek, wat herinfectie met andere serotypes mogelijk maakt [23](#page=23). * **Pathogenese:** Virulentiefactoren omvatten adhesines, toxines, immuunontwijkende moleculen en weefseldestructieve enzymen. Sommige toxines worden gemedieerd door fagen [23](#page=23). * **Infecties:** *S. pyogenes* is een belangrijke veroorzaker van keelontsteking, huid- en weke deleninfecties (impetigo, cellulitis, necrotiserende fasciitis), scarlatina (roodvonk) en andere infecties zoals oor- en gewrichtsontstekingen. Niet-pyogene complicaties zoals glomerulonefritis en acuut reuma ontstaan door immuuncomplexen of kruisreactiviteit van antilichamen. *S. dysgalactiae* (Groep C/G) veroorzaakt vergelijkbare, maar minder frequente en ernstige infecties [23](#page=23). * **Bescherming:** Intacte barrières en voorkoming van overdracht zijn essentieel. Typespecifieke antilichamen bieden bescherming [24](#page=24). ##### 3.2.1.2 Orale streptokokken (*S. viridans*-groep) Dit is een grote groep van voornamelijk niet-virulente streptokokken die in grote aantallen in de mondholte voorkomen. Ze worden ook wel vergroenende streptokokken genoemd [25](#page=25). * **Reservoir en overdracht:** Nasopharynx en andere slijmvliezen zijn het reservoir, met overdracht via droplets of slijmvliescontact [25](#page=25). * **Infecties:** Orale streptokokken zijn over het algemeen weinig pathogeen, maar kunnen bijdragen aan gemengde abcessen. Ze zijn een belangrijke oorzaak van subacute bacteriële endocarditis na bacteriëmie, vaak geassocieerd met tandmanipulaties. *S. mutans* speelt een sleutelrol bij cariës door lactaatproductie [25](#page=25). * **Pathogenese:** Glucanen, externe polysacchariden geproduceerd door deze bacteriën, helpen bij de hechting aan tandoppervlakken en hartkleppen [25](#page=25). #### 3.2.2 De meningokok of *Neisseria meningitidis*** * **Reservoir en overdracht:** De meningokok is een bewoner van de nasopharynx en wordt overgedragen via droplets; hij overleeft niet lang in de omgeving. Asymptomatisch dragerschap is gebruikelijk [26](#page=26). * **Pathogenese:** Virulentiefactoren omvatten adhesines, immuunontwijkende mechanismen (kapsel, anticomplementaire moleculen, antigen-switching, IgAse). De bacterie kan epitheelcellen binnendringen en via submucosa of bloedbaan verspreiden. Het kapsel is een belangrijke virulentiefactor, met serotypes A, B en C. Endotoxine (LPS) veroorzaakt een krachtige inflammatoire reactie [26](#page=26). * **Infecties:** De meningokok veroorzaakt geen keelontsteking, maar kan invasieve infecties zoals meningitis en septikemie veroorzaken [26](#page=26). ### 3.3 Diepe luchtwegen De diepe luchtwegen (longen) zijn grotendeels steriel. De bovenste luchtwegen fungeren als een barrière door het opvangen van deeltjes in slijm en ciliaire afvoer. Hoesten, niezen en slikken helpen bij de afvoer. Alveolaire macrofagen vormen de eerste verdedigingslinie tegen diep penetrerende bacteriën [27](#page=27). * **Factoren die luchtweginfecties vergemakkelijken:** * Verminderde ciliaire functie (roken, virale infecties) [27](#page=27). * Taai slijm (mucoviscidose) [27](#page=27). * Verminderd bewustzijn, wat aspiratie kan veroorzaken [27](#page=27). * Chronische inflammatie (COPD) met anatomische en histologische afwijkingen [28](#page=28). * **Pathogenen:** Gramnegatieve staven die de normale nasopharynx niet koloniseren, zijn meestal geen verwekkers van community-acquired pneumonia, maar kunnen ziekenhuisinfecties veroorzaken bij gehospitaliseerde patiënten, chronisch zieken en alcoholici [28](#page=28). #### 3.3.1 Bovenste en onderste luchtweginfecties (behalve pharyngitis) Micro-organismen kunnen ziekte veroorzaken ondanks barrières door: * **Verminderde barrièrefunctie:** Verzwakte barrières door bijvoorbeeld koude, pollutie of virale infecties maken kolonisatie en infectie mogelijk [29](#page=29). * **Specifieke/professionele invadors:** * **Virussen:** Kunnen epitheelcellen van de luchtwegen infecteren via specifieke receptoren (bv. ICAM1 voor rhinovirussen) en cellyse veroorzaken [29](#page=29). * **Bacteriën:** *S. pyogenes*, pneumokokken en *H. influenzae* stammen kunnen adhesie vertonen, wat leidt tot inflammatie, vaak geholpen door toxines [29](#page=29). #### 3.3.2 *Streptococcus pneumoniae* (pneumokok) * **Biologie:** Taxonomisch verwant aan orale streptokokken, maar door de verwerving van pathogenicity-islands zeer pathogeen geworden [30](#page=30). * **Reservoir en overdracht:** Nasopharynx van de mens is het reservoir, met overdracht via droplets of slijmvliescontact [30](#page=30). * **Infecties:** Veroorzaakt invasieve infecties zoals bacteriëmische pneumonie en meningitis, vooral bij personen met onvolledige immuniteit (bv. peuters). Ook respiratoire infecties zoals bronchitis, otitis en conjunctivitis [30](#page=30). * **Pathogenese:** Kolonisatie van de nasopharynx en micro-aspiratie zijn belangrijke mechanismen. Het kapsel is een efficiënt middel tegen fagocytose. Pneumolysine is een sterk inflammatoire molecule [30](#page=30). * **Bescherming:** Stam- en kapselspecifieke immuniteit is vereist; er zijn meer dan 90 serotypes, waardoor bescherming tegen één type niet altijd bescherming biedt tegen andere. Intacte luchtwegbarrières zijn cruciaal [31](#page=31) [32](#page=32). * **Preventie:** Vermijden van risicofactoren en vaccinatie [31](#page=31). * **Diagnose:** Typische grampositieve diplokokken [31](#page=31). #### 3.3.3 "Infernal trio" en pathogeen types Het "infernal trio" verwijst naar de drie bacteriën die het frequentst bacteriële luchtweginfecties veroorzaken: pneumokokken, *Haemophilus influenzae* en *Moraxella catarrhalis*. Deze komen alleen bij mensen voor en koloniseren tijdelijk de nasopharynx, vooral bij kinderen [33](#page=33). * **Professionele versus conditionele pathogenen:** Professionele pathogenen kunnen gezonde individuen ziek maken (*S. aureus*, *S. pyogenes*, pneumokokken, meningokokken). Conditionele pathogenen vereisen een aanleiding, zoals een virale infectie, voor kolonisatie en infectie. De uitkomst wordt bepaald door de kiem- en gastheer-eigenschappen. *H. influenzae* serotype b en *Moraxella catarrhalis* zijn minder gevaarlijk dan pneumokokken [34](#page=34). * Dragerschap van pathogenen zonder ziekte is mogelijk, maar een epidemie van specifieke stammen/serotypes kan optreden [34](#page=34). ### 3.4 Gastro-intestinaal stelsel De mondholte kan meer dan 500 verschillende soorten bacteriën bevatten. De maag vormt een belangrijke barrière door zijn zure milieu. *Helicobacter pylori* is een uitzondering, met de maagmucosa als normale habitat, waar het zuur neutraliseert met urease. Spijsverteringssappen zoals gal kunnen ook bacteriegroei remmen [35](#page=35). * **Algemeen over de darm:** Bacteriële groei wordt tegengewerkt door slijm, kneden en darmbewegingen. Voedsel, dode darmcellen en metabolieten bevorderen groei. Er is direct contact met immuuncellen en immunoglobulines. De darmflora varieert in dichtheid en species over het spijsverteringskanaal. Feces bevat een hoge concentratie bacteriën (>500 soorten) [35](#page=35) [37](#page=37). * **Darmwand:** De dikke slijmlaag op de colonwand voorkomt bacteriële adherentie. Darmcommensalen breken de suikerketens van glycoproteïnen af. Er is een complex systeem van interacties tussen bacteriën, epitheelcellen, immuuncellen en organen [36](#page=36). #### 3.4.1 *Enterococcus* spp. * **Reservoir:** Normaal alleen in de darm, bij iedereen aangetroffen [38](#page=38). * **Kenmerken:** Resistent tegen veel antibiotica, maar gevoelig voor ampicillines [38](#page=38). * **Pathogeen:** Veroorzaakt abcessen, urineweginfecties en endocarditis [38](#page=38). #### 3.4.2 Anaeroben * **Reservoir:** Bevolken de darm in grote aantallen. *Bacteroides fragilis* groep is resistenter tegen antibiotica en speelt een rol bij gemengde abcessen en wondinfecties [38](#page=38). #### 3.4.3 *Escherichia coli*** * **Reservoir en overdracht:** *E. coli* is een wijdverspreide commensaal in de darm van warmbloedige dieren, inclusief mensen. Het is een indicator van fecale contaminatie [38](#page=38) [39](#page=39). * **Pathogenese:** Een groot deel van het genoom is variabel, waardoor sommige stammen pathogeen zijn (uropathogene en enteropathogene stammen). Commensale stammen kunnen conditionele infecties veroorzaken bij defecten van barrières of het immuunsysteem. Resistente stammen komen vaker voor in de zorgsector en na antibioticagebruik [39](#page=39). #### 3.4.4 Enterobacterales, gramnegatieve staven Veel gramnegatieve staven lijken microscopisch op elkaar en delen biologische eigenschappen. Deze zijn belangrijk in de infectieziektenleer [40](#page=40) [41](#page=41). * **Onderscheidende kenmerken:** Variërende virulentiefactoren, oorspronkelijke resistentie en de neiging tot nosocomiale infecties en multiresistentie [41](#page=41). * *E. coli*, *Klebsiella*, *Proteus*, *Enterobacter*, *Serratia*, *Citrobacter* zijn veelvoorkomende voorbeelden. *Shigella* en *Salmonella typhi/paratyphi* komen voornamelijk bij de mens voor. *Pseudomonas aeruginosa* en *Acinetobacter* zijn omgevingsbacteriën die vaak multiresistent zijn [41](#page=41). ### 3.5 Urogenitale slijmvliezen #### 3.5.1 Vagina en urethra (vrouw) De vaginale omgeving ondergaat aanzienlijke fysiologische veranderingen door de menstruatiecyclus. Darmbacteriën en *Candida* spp. kunnen tijdelijk aanwezig zijn [42](#page=42). * **Bescherming door normale flora (geslachtsrijpe periode):** Oestrogenen stimuleren epitheelgroei en glycogeenopslag. Lactobacillen zetten glycogeen om in melkzuur, wat een zure pH onderhoudt. Deze flora biedt kolonisatieresistentie [42](#page=42). * **Na menopauze/voor menarche:** De lactobacillenflora is minder prominent, met een meer gemengde flora [42](#page=42). #### 3.5.2 Mannelijke genitaliën * **Kenmerken:** Grotere afstand tot de anus, stabielere fysiologie en prostaatsecreties met antibacteriële stoffen. Minder contact met het anale gebied dan bij de vrouw [42](#page=42). * **Flora:** Beperkte, gemengde aeroob-anaerobe flora [42](#page=42). * **Bedreiging:** Contact met mucosa van seksuele partners [42](#page=42). #### 3.5.3 Bescherming van urinewegen tegen infectie * **Mechanisch:** Urinestroom spoelt bacteriën weg; volledige blaaslediging is belangrijk [43](#page=43). * **Urine-eigenschappen:** Hoge osmolariteit en zure pH remmen bacteriegroei. Inhibitoren van bacteriële adherentie en lactoferrine bieden bescherming [43](#page=43). * **Blaaswand:** Bevat inflammatoire en immunologische cellen en moleculen [43](#page=43). * **Oorzaken van urineweginfecties:** * Verminderde barrièrefunctie (bv. bij vrouwelijke urinewegen) [43](#page=43). * Afvloeistoornissen van urine (tumoren, stenen, zwangerschap, blaasverlamming, blaassondes) [43](#page=43). * Uropathogene soorten, met name uropathogene *E. coli* [43](#page=43). --- # Positieve beïnvloeding van de microflora Dit onderwerp verkent strategieën om de balans van de microflora te herstellen of te verbeteren, met specifieke aandacht voor probiotica, prebiotica en stoelgangtransplantatie [51](#page=51). ### 4.5.1. Doelstellingen van positieve beïnvloeding Het primaire doel van het positief beïnvloeden van de microflora is het omkeren of voorkomen van dysbacteriose. Dysbacteriose verwijst naar een verstoring van de normale balans van micro-organismen in het lichaam, wat kan leiden tot diverse gezondheidsproblemen [3](#page=3) [51](#page=51). ### 4.5.2. Interferentie strategieën #### 4.5.2.1. Probiotica Probiotica zijn levende micro-organismen die, wanneer in adequate hoeveelheden toegediend, een gezondheidsvoordeel verschaffen aan de gastheer. Voorbeelden van probiotica zijn *Saccharomyces sp.* (zoals bakkersgist) en verschillende soorten lactobacillen [51](#page=51). * **Gebruik van probiotica:** Ze worden ingezet met het oog op algemeen gezonder en fitter zijn, evenals specifiek ter bestrijding van obstipatie en diarree, met name diarree die optreedt na antibioticagebruik [51](#page=51). #### 4.5.2.2. Prebiotica Prebiotica zijn voedingsbestanddelen die op preferentiële wijze bepaalde bacteriën in de darm laten toenemen, zonder dat deze bacteriën zelf direct worden toegediend. Ze dienen als voedingsbron voor gunstige micro-organismen in het spijsverteringskanaal [51](#page=51). #### 4.5.2.3. Stoelgangtransplantatie Stoelgangtransplantatie, ook wel faecale microbiota transplantatie (FMT) genoemd, is een medische procedure waarbij materiaal uit de ontlasting van een gezonde donor wordt overgebracht naar de darmen van een patiënt [51](#page=51). * **Effectiviteit:** Deze methode heeft zich bewezen als de meest effectieve behandeling voor recidiverende *Clostridioides difficile* diarree [51](#page=51). ### 4.5.3. Onderzoek en toekomstige ontwikkelingen Huidig onderzoek richt zich op de studie van de commensale flora met behulp van deep sequencing technieken, wat leidt tot een beter begrip van microbiomen [51](#page=51). * **Correlaties:** Er is een correlatie vastgesteld tussen specifieke flora-types en chronische darmziekten, zwaarlijvigheid en neurologische aandoeningen [51](#page=51). * **Toekomstperspectief:** Nieuwe studies zullen naar verwachting leiden tot verdere ontdekkingen en potentiële nieuwe behandelingen of interventies om de microflora te beïnvloeden [51](#page=51). > **Tip:** Veel interventies gericht op de microflora, zoals probiotica en prebiotica, blijven controversieel en zijn moeilijk sluitend te bewijzen met hoogwaardige klinische studies. Dit komt mede doordat veel van deze producten als voedingssupplementen worden aangeboden en daardoor niet onder de strenge regelgeving vallen die van toepassing is op geneesmiddelen [51](#page=51). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Barrières | Mechanismen, zowel fysisch, chemisch, microbiologisch als immunologisch, die het lichaam beschermen tegen de invasie van vreemde organismen. Deze barrières werken samen om de integriteit van het lichaam te handhaven en infecties te voorkomen. | | Normale flora | De gemeenschap van micro-organismen, voornamelijk bacteriën, die van nature op en in het lichaam leven zonder ziekte te veroorzaken. Deze flora speelt een cruciale rol in de gezondheid, voeding en bescherming tegen pathogenen. | | Dysbiose | Een verstoring van de normale balans van de microflora in het lichaam, waarbij de samenstelling of functie van de bacteriën verandert. Dit kan leiden tot diverse gezondheidsproblemen, waaronder infecties en chronische aandoeningen. | | Kolonisatie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van micro-organismen op een lichaamsoppervlak zonder dat dit noodzakelijkerwijs ziekte veroorzaakt. Het is een voorstadium van infectie waarbij de micro-organismen zich vestigen. | | Pathogenese | Het proces waarbij een ziekteverwekker de gastheer infecteert en ziekte veroorzaakt. Dit omvat de mechanismen die het micro-organisme gebruikt om het lichaam binnen te dringen, zich te vermenigvuldigen en schade aan te richten. | | Virulentie | De mate waarin een ziekteverwekker in staat is ziekte te veroorzaken. Virulentiefactoren, zoals toxines en enzymen, spelen hierbij een belangrijke rol. | | Sideroforen | Moleculen die door bacteriën worden geproduceerd om ijzer uit de omgeving te binden. Dit is essentieel voor bacteriële groei, aangezien ijzer een kritiek element is voor veel metabolische processen. | | Defensines | Een klasse van antimicrobiële peptiden die een belangrijke rol spelen in het aangeboren immuunsysteem. Ze kunnen bacteriële, virale en schimmelmembranen doorboren en zo de micro-organismen doden. | | Lactobacillen | Een geslacht van grampositieve, facultatief anaerobe of micro-aerofiele melkzuurbacteriën. Ze zijn een belangrijk onderdeel van de normale flora, met name in de vagina en het maagdarmkanaal, waar ze bijdragen aan de zuurgraad en de bescherming tegen pathogenen. | | Enterokokken | Een geslacht van bacteriën dat normaal voorkomt in de darm van mensen en dieren. Ze kunnen echter ook infecties veroorzaken, zoals urineweginfecties en endocarditis, en zijn vaak resistent tegen antibiotica. | | E. coli (Escherichia coli) | Een veelvoorkomende bacterie die normaal gesproken deel uitmaakt van de darmflora. Sommige stammen zijn echter pathogeen en kunnen infecties veroorzaken in de urinewegen en het maagdarmkanaal. | | Meningokok (Neisseria meningitidis) | Een bacterie die zich in de neus-keelholte kan nestelen en hersen(vlies)ontsteking (meningitis) en bloedvergiftiging kan veroorzaken. Overdracht vindt plaats via druppeltjes uit de luchtwegen. | | Pneumokok (Streptococcus pneumoniae) | Een veelvoorkomende bacterie die longontsteking, middenoorontsteking en hersenvliesontsteking kan veroorzaken. Het is een belangrijk onderdeel van de normale flora van de luchtwegen. | | Probiotica | Levende micro-organismen die, wanneer in voldoende hoeveelheden toegediend, een gezondheidsvoordeel bieden aan de gastheer. Ze worden vaak gebruikt om de darmflora te ondersteunen en te herstellen. | | Prebiotica | Voedingsbestanddelen die niet verteerd worden door de gastheer, maar selectief de groei en/of activiteit van bepaalde bacteriën in de dikke darm stimuleren. | | Stoelgangstransplantatie (Fecestransplantatie) | Een medische procedure waarbij stoelgang van een gezonde donor wordt toegediend aan een patiënt, meestal via de mond of een colonoscopie. Het doel is om de darmflora van de patiënt te herstellen, met name bij ernstige infecties zoals die veroorzaakt door Clostridioides difficile. |