21.chronische_virale_infectie.pdf

# Chronische virale infectie en immuunevasie Chronische virale infecties kenmerken zich door de langdurige aanwezigheid van het virus in het lichaam en de diverse mechanismen die virussen inzetten om het immuunsysteem te ontwijken, wat resulteert in persisterende infectie en mogelijke accumulatie van schade [4](#page=4). ### 1.1 Chronische virale infectie Een chronische virale infectie houdt in dat het virus niet op korte termijn uit het lichaam wordt geklaard. Dit wordt mogelijk gemaakt doordat geïnfecteerde cellen lang genoeg blijven leven om de virale aanwezigheid te handhaven. Soms is er geen continue replicatie, maar is het virale genoom latent aanwezig in de cel, met mogelijk expressie van virale genen, maar zonder het produceren van nieuwe virale deeltjes. Dit kan leiden tot accumulerende schade bij de gastheer en maakt de gastheer een potentiële bron van infectie [4](#page=4). Voorbeelden van chronische virale infecties zijn: * **Hepatitis C virus (HCV):** 15 tot 25% van de geïnfecteerden klaart het virus binnen zes maanden; de meesten klaren het zelden zonder therapie [4](#page=4). * **Herpesvirus infecties:** Deze infecties zijn levenslang aanwezig [4](#page=4). * **Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV):** Spontane klaring van HIV is nagenoeg nooit waargenomen [4](#page=4). * **Humaan T-cel leukemievirus 1 (HTLV-1)** [3](#page=3). * **Cytomegalovirus (CMV)** [3](#page=3). #### 1.1.1 Kenmerken van chronische infecties Het natuurlijke verloop van een infectieziekte wordt bepaald door de balans tussen het micro-organisme (kiem) en de afweer van de gastheer. Belangrijke factoren hierin zijn het type kiem en zijn virulentie, en de individuele eigenschappen van de gastheer. Een daling van de afweer kan bijvoorbeeld leiden tot verminderde controle over virale replicatie, wat resulteert in reactivatie van virussen (zoals bij zona). Omgekeerd kan een daling van de afweer ook leiden tot minder symptomen [3](#page=3). #### 1.1.2 Voorbeeld: HIV HIV (Humaan Immunodeficiëntie Virus) infecteert uitsluitend de mens. HIV-1 is pandemisch, terwijl HIV-2, dat minder virulent is, voorkomt in West-Afrika. HIV is een retrovirus met een RNA-genoom dat zich inbouwt als een DNA-kopie in het genoom van de gastheercel. De chronische aard van HIV-infectie wordt mede verklaard door de continue mutatie van het virus. Patiënten die het MHC-allotype HLA-B5703 tot expressie brengen, vertonen lagere virushoeveelheden en een tragere progressie naar AIDS. Virusisolaten bij deze patiënten vertonen vaak mutaties in het p24 gag-eiwit, met name in de regio's aminozuur 147-155 (ISW9), 240-249 (KF11) en 162-172 (TW10) [25](#page=25) [4](#page=4). #### 1.1.3 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie voor micro-organismen, waaronder virussen (zoals herpesvirussen en HBV). Het voordeel voor de kiem is een grotere kans op transmissie en potentieel integratie in de kiembaan (erfelijk, zoals bij endogene retrovirussen). Dit stelt de kiem in staat zich te handhaven in beperkte populaties gastheren (bv. herpes, HPV, adenovirus in geïsoleerde stammen). Dit staat in contrast met niet-persistente virussen zoals influenza en mazelen, waarvan voor het overleven van de ziektekiem, naar schatting, honderdduizenden gastheren nodig zijn (bv. poliovirus). Een mogelijke oplossing voor niet-persistente virussen is een reservoir in dieren. Persistentie kan geassocieerd zijn met chronische ziekten (HBV) en potentieel kanker (HBV, EBV, HPV, HIV) [29](#page=29). #### 1.1.4 Reactivatie Reactivatie is een nog slecht begrepen fenomeen. Een voorbeeld is het herpes simplex virus (HSV), dat na een primaire acute infectie levenslang aanwezig blijft in de zenuwcellen. Het virus is latent aanwezig, maar kan reactiveren onder invloed van factoren zoals koorts, hormonale veranderingen, verminderde weerstand (ouderdom, zwangerschap, vermoeidheid, tumoren, AIDS, iatrogene oorzaken) en blootstelling aan UV-licht. Tijdens reactivatie wordt het virus geproduceerd door afferente zenuwcellen en getransporteerd via axonen naar epitheelcellen (bv. van de lip), wat leidt tot koortsblaasjes. CD8+ T-cellen doden de geïnfecteerde cellen, wat de symptomen veroorzaakt [30](#page=30). Tijdens de latente fase wordt de geïnfecteerde cel niet aangevallen door CD8+ T-cellen omdat er nauwelijks virale peptiden in het cytoplasma aanwezig zijn. Bovendien brengen neuronen weinig MHC klasse I tot expressie, wat de herkenning door CD8 cytotoxische T-cellen extra belemmert [30](#page=30). ### 1.2 Immuunevasie door virussen Virussen hebben diverse strategieën ontwikkeld om het immuunsysteem te ontwijken en zo hun persistentie te waarborgen. Deze strategieën omvatten onder andere non-invasiviteit, verberging, immunomodulatie, belemmering van MHC-I presentatie, en infectie van immuungecompromitteerde individuen [21](#page=21) [23](#page=23) [27](#page=27). #### 1.2.1 Ontwijken van de aangeboren immuniteit Virussen ontwijken de aangeboren immuniteit door sensing van virale structuren tegen te gaan of de daaropvolgende signaaltransductie en effectorfuncties te blokkeren [22](#page=22). * **Tegengaan van sensing:** Virussen kunnen bijvoorbeeld de detectie van virale structuren, zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA), hinderen. Een voorbeeld is het influenza NS1-eiwit [22](#page=22). * **Tegengaan van signaaltransductie:** Virussen kunnen de signaaltransductie na sensing blokkeren, bijvoorbeeld door het produceren van decoy-receptoren voor interferonen (IFN), zoals gezien wordt bij Vaccinia en andere poxvirussen, of door het blokkeren van IFN-responsieve factoren (IRF's), zoals bij HHV8 [22](#page=22). * **Tegengaan van effectorfuncties:** Virussen kunnen de werking van interferone-geïnduceerde genen (ISG's) tegengaan. Voorbeelden zijn de blokkade van PKR door eiwitten zoals NS1 van influenza, NS5a van HCV, Us11 en ICP34.5 van HSV1, en E3L van Vaccinia [22](#page=22). #### 1.2.2 Ontwijken van de verworven immuniteit Virussen gebruiken verschillende tactieken om de verworven immuniteit te omzeilen, waarbij de cel een centrale rol speelt in het ontsnappen aan antilichamen [24](#page=24). * **Verberging in de cel:** Virussen kunnen zich terugtrekken in geïnfecteerde cellen, waardoor de rol van antilichamen beperkt blijft tot het voorkomen van infectie en overdracht (extracellulair), maar minder effectief is in het elimineren van een reeds bestaande infectie [24](#page=24). * **Belemmering van MHC-klasse I presentatie:** Het immuunsysteem presenteert intracellulaire antigenen via MHC klasse I aan CD8 T-cellen, die geïnfecteerde cellen herkennen en elimineren. Virussen kunnen deze presentatie belemmeren [24](#page=24). * **HIV Nef:** Dit eiwit vermindert de oppervlakte-expressie van HLA-A en HLA-B, maar niet van HLA-C en HLA-E. HLA-E is belangrijk voor het ontwijken van NK-celactivatie, aangezien NK-cellen normaal gesproken MHC-I-negatieve cellen herkennen en lyseren [24](#page=24). * **Andere virussen:** Sommige virussen verhogen de endocytose van MHC-I (ubiquitinatie), houden MHC-I intracellulair vast, of remmen de presentatie. Cytomegalovirus (CMV) US6 remt bijvoorbeeld de TAP-lading van MHC-I, behalve voor HLA-E [24](#page=24). * **Ontlopen van MHC-I presentatie door mutatie (CTL-escape):** Virussen kunnen muteren om herkenning door cytotoxische T-cellen (CTL's) te vermijden. Bij HIV leiden zogenaamde CTL-escape mutaties in het gag p24 eiwit tot verminderde presentatie van virale peptiden [25](#page=25). * **Antigenische variabiliteit (Quasispecies):** Virussen zoals HIV kunnen een breed spectrum aan genetische varianten vormen (quasispecies), waardoor het immuunsysteem voortdurend wordt geconfronteerd met nieuwe antigenen. Een voorbeeld hiervan is de antigenische variatie van virale oppervlakteglycoproteïnen door *Trypanosoma brucei*, de veroorzaker van slaapziekte, waardoor het virus aan de immuniteit van de gastheer kan ontsnappen [26](#page=26) [27](#page=27). * **Immunosuppressie:** * **Infectie van immuuncellen:** Virussen kunnen immuuncellen infecteren en dysreguleren. HIV infecteert T-cellen en dendritische cellen (DC's), mazelen infecteert en silenct T-cellen, EBV infecteert en (dys)activeert B-cellen, en CMV infecteert monocyten/macrofagen en DC's [27](#page=27). * **Polyklonale activatie van B-cellen:** EBV kan B-cellen polyklonaal activeren, wat leidt tot auto-immune en heterofiele antilichamen [27](#page=27). * **Antilichaambinding:** Herpesvirussen kunnen bijvoorbeeld receptoren voor het Fc-deel van IgG hebben die gericht zijn tegen antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) [27](#page=27). * **Overproductie van antigenen:** Een hoge concentratie van virale antigenen, zoals bij HBV, kan het immuunsysteem overweldigen [27](#page=27). * **Induceren van een TH2 respons waar een TH1 respons nodig is:** EBV remt bijvoorbeeld de TH1 respons door IL-10 te produceren [27](#page=27). * **Interferentie met NK-cel receptoren:** Herpesvirussen kunnen interfereren met NK-cel receptoren (NKG2D en CD94:NKG2A) door de expressie van MIC-A en -B te verhinderen. EBV produceert zelfs een immuunsuppressief cytokine (IL-10) dat afkomstig is van de mens, om dit tijdens de infectie te gebruiken [28](#page=28). #### 1.2.3 Non-invasiviteit en verberging * **Non-invasiviteit:** Sommige virussen, zoals HPV, manifesteren zich niet openlijk en geven geen gevaarsignalen af aan het immuunsysteem [21](#page=21). * **Verberging (latentie):** Virussen zoals HIV kunnen latent aanwezig zijn met weinig tot geen expressie, waardoor ze aan het immuunsysteem ontsnappen omdat er geen antigenen zichtbaar zijn [21](#page=21) [23](#page=23). #### 1.2.4 Infectie van immuungedeprimeerde individuen Virussen zoals rubella en CMV kunnen immuungedeprimeerde individuen infecteren, waaronder foetussen [27](#page=27). > **Tip:** Het begrijpen van deze immuunevasiemechanismen is cruciaal voor de ontwikkeling van effectieve antivirale therapieën en vaccins. > **Voorbeeld:** De ontwikkeling van combinatietherapieën voor HIV (cART) is gericht op het onderdrukken van virale replicatie, waardoor het immuunsysteem zich enigszins kan herstellen, maar het virus zelf wordt niet volledig geëlimineerd en blijft latent aanwezig. ### 1.3 Diagnostiek en opvolging van chronisch virale infecties De diagnostiek en opvolging van chronische virale infecties zijn essentieel voor het monitoren van de ziekteprogressie, de effectiviteit van behandeling en het beheersen van de transmissie. Specifieke methoden variëren afhankelijk van het virus, maar omvatten vaak serologische tests, detectie van viraal RNA of DNA, en het meten van virale load [21](#page=21). #### 1.3.1 Diagnostiek van HIV-infectie De diagnose van HIV-infectie wordt gesteld door het aantonen van specifieke antilichamen en/of antigenen, of door het detecteren van viraal RNA [21](#page=21). #### 1.3.2 Diagnostiek van andere chronische virale infecties Voor andere chronische virale infecties, zoals HBV en HCV, worden ook serologische tests, detectie van virale nucleïnzuren (PCR) en het meten van virale load gebruikt om de infectie te diagnosticeren en de behandeling te monitoren [21](#page=21). > **Voorbeeld:** Bij een patiënt met een chronische HBV-infectie kan men naast de aanwezigheid van HBsAg en anti-HBc ook de HBV-DNA-load meten om de replicatieve status van het virus te bepalen en zo de indicatie voor therapie te stellen. ### 1.4 Opvolging van chronisch virale infecties De opvolging van patiënten met chronische virale infecties omvat regelmatige controles om de virale load, het aantal immuuncellen (bv. CD4-tellingen bij HIV), leverfunctie en de aanwezigheid van complicaties te monitoren [21](#page=21). > **Tip:** Bij chronische virale infecties is therapietrouw van de patiënt van cruciaal belang voor het succes van de behandeling en het voorkomen van resistentieontwikkeling. --- # Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) en AIDS Dit deel behandelt de infectie met het humaan immunodeficiëntie virus (HIV), de wijze van transmissie, de immuunpathologie die leidt tot verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), de diagnostische methoden en de behandelingsstrategieën met specifieke remmers, evenals de levenscyclus van retrovirussen [11](#page=11). ### 2.1 HIV infectie HIV infecteert voornamelijk CD4+ T-cellen en mononucleair fagocyterende cellen, waaronder macrofagen (de primaire targetcellen in slijmvliezen), monocyten, dendritische cellen en microgliale cellen in het centraal zenuwstelsel. Deze infectie leidt tot een verandering in de functie en levensduur van deze cellen, wat resulteert in immuundeficiëntie en potentieel neurologische symptomen zoals dementie. Een genetische factor, de CCR5 homozygoote deletie, komt voor bij ongeveer 1% van de blanke bevolking en maakt individuen ongevoelig voor HIV-infectie wanneer het virus CCR5 als co-receptor gebruikt [12](#page=12). ### 2.2 Transmissie HIV De belangrijkste transmissieroutes van HIV omvatten seksueel contact (hetero- en homoseksueel), bloed-bloedcontact (zoals bij intraveneus drugsgebruik) en maternale transmissie van moeder op kind. Hoewel de heteroseksuele route voorheen vooral gedocumenteerd was in landen met beperkte middelen, neemt het belang ervan ook toe in welvarende landen. De kans op transmissie varieert sterk per route: seksueel contact heeft een significant risico (15-40% voor anale seks, 0.1-3% voor vaginale seks). Andere routes, zoals professionele blootstelling, hebben een zeer laag risico (0.1%) [13](#page=13). > **Tip:** De prevalentie van risicogedrag en de beschikbaarheid van preventieve maatregelen (zoals condoomgebruik en veilige injectiemethoden) spelen een cruciale rol in de epidemiologie van HIV-transmissie. ### 2.3 HIV immuunpathologie Na mucosale transmissie worden dendritische cellen geïnfecteerd, die het virus vervolgens naar lymfeknopen en lymfoïd weefsel transporteren. Hier vindt een massale infectie van T-cellen plaats, wat kan leiden tot een griepaal syndroom en lymfadenopathieën. In de acute fase van de infectie zijn er zeer hoge virale titers in het perifere bloed en een snelle daling van het aantal CD4+ cellen, wat gepaard kan gaan met opportunistische infecties [14](#page=14). Binnen ongeveer zes weken treedt meestal een daling van de virale titer op, en herstellen de CD4+ tellingen enigszins, wat duidt op immuuncontrole door cytotoxic T-lymfocyten (CTLs) en neutraliserende antilichamen. Seroconversie, de ontwikkeling van detecteerbare antilichamen tegen HIV, vindt meestal plaats binnen 10 weken na infectie [14](#page=14). Hierna volgt een periode van persistentie, gekenmerkt door tekenen van continue immuunactivatie en een geleidelijke afname van CD4+ tellingen over jaren. Na gemiddeld 10 jaar kan een versnelde toename van de virale titer en een instorting van de CD4+ cel aantallen optreden. Dit leidt tot steeds ernstigere opportunistische infecties en uiteindelijk de dood binnen het jaar indien onbehandeld [14](#page=14). ### 2.4 AIDS AIDS wordt gedefinieerd door een ernstige instorting van de immuniteit, met een CD4+ cel aantallen in het perifere bloed van minder dan 200 cellen per microliter. Dit leidt tot ernstige opportunistische infecties zoals spruw (candidiase), Pneumocystis jirovecii pneumonie, diarree veroorzaakt door Giardia lamblia, Cryptosporidium en Microsporidia. Bij minder dan 100 CD4+/µL kunnen toxoplasmose, cytomegalovirus (CMV) opflakkeringen, Cryptococcus neoformans meningitis en atypische mycobacteriën optreden. Daarnaast verhoogt AIDS het risico op de ontwikkeling van maligniteiten zoals Kaposi-sarcoom en lymfomen. Ook AIDS wasting, gekenmerkt door meer dan 10% gewichtsverlies, koorts en cachexie, en dementie kunnen voorkomen [15](#page=15). De volgende condities worden als AIDS-definiërend beschouwd: * **Opportunistische infecties:** * Schimmelinfecties (bv. spruw, candidiasis) [15](#page=15). * Protozoaire infecties (bv. Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Giardia lamblia) [15](#page=15). * Virale infecties (bv. CMV-retinitis, Epstein-Barr virus-geassocieerde hairy leukoplakia) [15](#page=15). * Bacteriële infecties (bv. atypische mycobacteriën) [15](#page=15). * Fungale infecties (bv. Cryptococcus neoformans meningitis) [15](#page=15). * **Kanker:** * Kaposi-sarcoom [15](#page=15). * B-cel lymfomen (bv. primair centraal zenuwstelsel lymfoom, immunofenotype-onafhankelijk) [15](#page=15). * Invasief cervixcarcinoom [15](#page=15). Met behandeling is terugkeer naar een asymptomatische fase mogelijk. Zonder behandeling is de overlevingstijd doorgaans 18 maanden [15](#page=15). > **Voorbeeld:** Kaposi-sarcoom, een vorm van kanker die abnormale bloedvaten veroorzaakt, werd aanvankelijk geassocieerd met HIV-infectie en werd later gelinkt aan infectie met humaan herpesvirus type 8 (HHV8), vooral onder omstandigheden van immuunsuppressie [6](#page=6) [7](#page=7). ### 2.5 Diagnose HIV infectie De diagnose van een HIV-infectie verloopt stapsgewijs [16](#page=16). * **Stap 1: Opsporing van antilichamen (seropositiviteit)** * Dit gebeurt middels ELISA-testen, die gericht zijn op het detecteren van antilichamen tegen HIV [16](#page=16). * Bij acute infecties is er een 'windowfase' waarin antilichamen nog niet detecteerbaar zijn. Moderne 4e generatie testen detecteren gelijktijdig ook het p24-antigeen, wat de vroege detectie verbetert [16](#page=16). * Ondanks de hoge specificiteit van de testen, kan een hoge testfrequentie in populaties met een lage prevalentie (zoals West-Europa) leiden tot een beperkte positief-predictieve waarde. Een positieve ELISA moet daarom worden bevestigd met een tweede ELISA van een andere fabrikant en een Western blot in een referentielaboratorium [16](#page=16). * **Stap 2: Bevestiging van seropositiviteit en virologische testen** * Voor bevestigd seropositieve personen is gespecialiseerde zorg door HIV-specialisten en gespecialiseerde laboratoria vereist [16](#page=16). * Het aantonen van de virale lading (hoeveelheid virusdeeltjes) is cruciaal voor het starten van therapie en voor het bepalen van resistentiebepalingen (door het sequencen van virale genen zoals die voor reverse transcriptase, integrase en protease) [16](#page=16). * RT-PCR is een gevoelige methode voor vroege diagnose en wordt ook gebruikt voor screening van bloeddonoren om het risico op transfusie-overgedragen infecties te minimaliseren [16](#page=16). * **Stap 3: Opvolging van patiënten** * Opvolging vindt plaats in gespecialiseerde referentiecentra [16](#page=16). * Dit omvat klinische monitoring (bijwerkingen van therapie) en virologische monitoring (virale lading, eventuele sequentiebepalingen) [16](#page=16). * De opvolging van CD4+ cel aantallen middels flowcytometrie is essentieel om de immuunstatus te monitoren. Zonder behandeling is er een geleidelijke uitputting van CD4+ T-cellen [17](#page=17). * De virale load wordt gemonitord met RT-PCR. De natuurlijke beloop van een HIV-infectie en de immuunrespons hiertegen laat een initiële stijging van de virusload zien, gevolgd door een controlefase en uiteindelijk een toename gedurende de progressie naar AIDS [18](#page=18). > **Tip:** Vergelijkbare diagnostische en opvolgingsstrategieën, zoals serologie en genoomdetectie, worden ook toegepast bij andere chronische virale infecties zoals Hepatitis C (HCV) en Hepatitis B (HBV). ### 2.6 Behandeling HIV infectie: specifieke inhibitoren De behandeling van HIV-infectie berust op combinatietherapie, bekend als antiretrovirale therapie (ART). Klassiek was dit tripletherapie, bestaande uit twee nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitoren (NRTIs) gecombineerd met een non-nucleoside analoog reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) of een protease-inhibitor (PI). Tegenwoordig zijn er ook fusie-remmers, bindingsremmers (die de binding aan CCR5 blokkeren) en integrase-remmers beschikbaar [19](#page=19). De behandeling wordt gestart bij een daling van de immuniteit, doorgaans vanaf 400 tot 500 CD4+ cellen per microliter. Bij AIDS-patiënten is behandeling van opportunistische infecties noodzakelijk, waarbij rekening gehouden moet worden met het immuun-reconstitutie syndroom (IRIS). IRIS kan optreden wanneer het herstellende immuunsysteem, door de ART, plotseling de aanwezige opportunistische infecties detecteert en ertegen gaat vechten, wat klinische verslechtering kan veroorzaken. Daarom wordt soms eerst een infectie zoals tuberculose behandeld voordat maximale ART wordt gestart. Dit illustreert dat symptomen van infectieziekten vaak het gevolg zijn van de immuunrespons en niet alleen van directe schade door het pathogeen [19](#page=19). Preventie van HIV-infectie omvat veilige seksuele praktijken, veilig bloedgebruik en de behandeling van dragers om transmissie te verminderen (het transmissierisico stijgt met de virale lading). Er bestaat momenteel geen vaccin tegen HIV. Post-exposure profylaxe (PEP) kan worden toegepast na blootstelling, bijvoorbeeld na een prikaccident of verkrachting [19](#page=19). Genezing van HIV-infectie is uiterst zeldzaam, met slechts enkele gemelde gevallen door bijvoorbeeld beenmergtransplantatie met HIV-ongevoelig beenmerg (CCR5-/-). Zeer vroege therapie na infectie wordt onderzocht als een mogelijke strategie om de virusuitscheiding te minimaliseren [19](#page=19). ### 2.7 Levenscyclus retrovirus De levenscyclus van retrovirussen, zoals HIV, omvat de volgende stappen [20](#page=20): 1. **Binding en entree:** Herkenning van de gastheercel via ligand-receptor interactie (bv. Env-CD4+ co-receptor interactie) [20](#page=20). 2. **Fusie:** Fusie van het virale envelopmembraan met het celmembraan of een endosoom [20](#page=20). 3. **Reverse transcriptie:** Het nucleocapside komt in het cytoplasma. Reverse transcriptase (RT) zet het virale RNA-genoom om in complementair DNA (cDNA) en vervolgens in dubbelstrengs DNA (dsDNA). De LTRs (Long Terminal Repeats) spelen hierbij een rol. RT is een enzym dat veel fouten maakt, wat leidt tot hoge mutagenese en de creatie van variabiliteit en pseudo-species. Het RNA-genoom is na deze stap niet meer beschikbaar voor ribosomen [20](#page=20). 4. **Integratie:** Het virale DNA, in een pre-integratiecomplex, gaat naar de kernporie en wordt door de activiteit van integrase in het genoom van de gastheercel geïntegreerd, wederom met hulp van de LTRs [20](#page=20). 5. **Transcriptie:** Het geïntegreerde provirus wordt getranscribeerd naar viraal mRNA en genomisch RNA, voornamelijk door cellulaire enzymen, gestimuleerd door de 5' LTR promotor activiteit. Dit proces is foutloos en introduceert geen extra mutaties. Splicing is ook mogelijk [20](#page=20). 6. **Translatie en assemblage:** Virale eiwitten worden gesynthetiseerd [20](#page=20). 7. **Virale assemblage en budding:** Het nucleocapside assembleert en wordt uitgescheiden door het celmembraan (budding) [20](#page=20). 8. **Maturatie:** Na vrijgave ondergaat het virion een interne reorganisatie van het nucleocapside, gestuurd door de activiteit van virale protease, wat resulteert in een rijp en infectieus virion (maturatie) [20](#page=20). --- **Aanvullende informatie en context:** * De ontdekking van HIV in de jaren '80, met de isolatie van het virus door Barré-Sinoussi en Montagnier in Parijs (LAV) en door Gallo in de VS (HTLV-III), leidde tot een Nobelprijs [10](#page=10). * Retrovirussen worden onderverdeeld in subfamilies, waaronder Oncovirinae (bv. HTLV-1, HTLV-2, HTLV-5) die T-cel leukemieën kunnen veroorzaken door insertionele mutagenese, en Lentivirinae (bv. HIV-1, HIV-2) die geassocieerd zijn met immuundeficiëntie en neurologische symptomen. Human foamy virus behoort tot de Spumavirinae en veroorzaakt geen ziekte [10](#page=10). * De ziektepresentatie in de vroege jaren '80 in New York en Californië omvatte Kaposi-sarcoom, opportunistische infecties zoals *Pneumocystis jiroveci* pneumonie, en lymfadenopathie, aanvankelijk geassocieerd met specifieke risicogroepen [8](#page=8). * Histologische coupes toonden de kenmerkende afwijkingen van Kaposi-sarcoom, zoals abnormale bloedvaten [6](#page=6). * Figuur 21.24 illustreert de belangrijkste transmissieroutes van HIV, met een benadrukking van de groeiende rol van heteroseksuele transmissie [13](#page=13). * Figuur 21.26 toont voorbeelden van opportunistische infecties en tumoren geassocieerd met HIV-infectie, waaronder orale aandoeningen, Kaposi-sarcoom en retinitis [15](#page=15). * Figuur 13.24 laat de geleidelijke uitputting van CD4+ T-cellen zien na infectie met HIV zonder behandeling [17](#page=17). * Figuur 13.27 toont het natuurlijke beloop van een HIV-infectie en de immuunrespons hiertegen [18](#page=18). --- # Pathogenese en virale oncogenese Dit topic behandelt de mechanismen waarmee pathogenen, met name virussen, ziekte veroorzaken, zowel direct als indirect via immuunreacties, en onderzoekt de relatie tussen virale infecties en de ontwikkeling van kanker [31](#page=31). ### 3.1 Pathogenese: directe en indirecte schade Pathogenese verwijst naar de mechanismen waarmee een infectieus organisme ziekte veroorzaakt. Ziekte kan ontstaan door directe schade die het pathogeen aanricht, of indirect, door overmatige activatie van immuunmechanismen, zowel aangeboren als adaptief [31](#page=31). #### 3.1.1 Directe schade Directe schade kan mechanisch zijn, zoals bij infecties met wormen [31](#page=31). #### 3.1.2 Indirecte schade via immuunmechanismen Indirecte schade wordt veroorzaakt door de immuunrespons van de gastheer. Dit kan leiden tot inflammatie en disfunctie van organen. Het natuurlijke verloop van een infectie wordt bepaald door de balans tussen de virulentie van de kiem en de afweer van de gastheer. factoren zoals de individuele eigenschappen van de gastheer spelen hierbij een rol. Een daling in de afweer kan bijvoorbeeld leiden tot verminderde controle over virale replicatie (zoals bij gordelroos) of juist tot verminderde symptomen bij een infectie, zoals geïllustreerd bij een HBV-geïnfecteerde aids-patiënt die hepatitis symptomen ontwikkelt na het starten van cART-behandeling [31](#page=31) [3](#page=3). #### 3.1.3 Immuunevasie door virussen Virussen ontwikkelen diverse strategieën om aan de afweer van de gastheer te ontsnappen. Dit omvat [21](#page=21): * **Non-invasiviteit:** Het virus veroorzaakt geen manifeste blootstelling aan het immuunsysteem en genereert geen gevaarsignalen [21](#page=21). * **Verberging:** Latente virussen, zoals HIV, hebben nauwelijks tot geen genexpressie, waardoor ze geen antigenen presenteren aan het immuunsysteem [21](#page=21). * **Immunomodulatie:** Virussen kunnen de immuunrespons manipuleren. Dit kan ook het ontwijken van de aangeboren immuniteit omvatten [21](#page=21). ### 3.2 Virale oncogenese: virussen en kanker Verschillende virussen zijn geassocieerd met de ontwikkeling van kanker. De mechanismen hierachter zijn divers en kunnen zowel directe als indirecte effecten omvatten [31](#page=31) [32](#page=32). #### 3.2.1 Virussen geassocieerd met kanker Hieronder staat een overzicht van virussen, de geassocieerde kankers, en of het virale genoom in de kankercellen aanwezig is: * **Epstein-Barr virus (EBV):** Geassocieerd met Burkitt’s lymfoom, nasofaryngeaal carcinoom, en (non-)Hodgkin lymfoom. Het virale genoom is meestal aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Humaan papillomavirus (HPV):** Geassocieerd met cervixcarcinoom en anogenitale carcinomen. Het virale genoom is aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Hepatitis B virus (HBV):** Geassocieerd met hepatocellulair carcinoom. Het virale genoom is aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Hepatitis C virus (HCV):** Geassocieerd met hepatocellulair carcinoom. Het virale genoom is meestal niet aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **HTLV-1 (Humaan T-cel leukemie virus 1):** Geassocieerd met T-cel leukemie. Het virale genoom is aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Humaan herpes virus 8 (HHV-8):** Geassocieerd met Kaposi sarcoom. Het virale genoom is aanwezig in kankercellen [32](#page=32). * **Humaan immunodeficiëntie virus (HIV):** Geassocieerd met Kaposi sarcoom en lymfomen. Het virale genoom is meestal niet aanwezig in kankercellen [32](#page=32). > **Tip:** De geografische spreiding van bepaalde virale kankers suggereert een invloed van gastheerfactoren [32](#page=32). #### 3.2.2 Mechanismen van virale oncogenese Virussen kunnen kanker veroorzaken door verschillende mechanismen [33](#page=33): * **Productie van eiwitten die celprocessen beïnvloeden:** * Wijziging van de celcyclus [33](#page=33). * Productie van anti-apoptotische eiwitten, wat celdood tegengaat [33](#page=33). * Wijziging van signaaltransductieroutes [33](#page=33). * **Integratie in het genoom:** Virussen kunnen zich integreren in het genoom van de gastheercel. Dit kan leiden tot: * **Insertionele mutagenese:** Door de integratie kunnen belangrijke genen worden beschadigd of verstoord, wat bijdraagt aan oncogenese [33](#page=33). > **NB:** Naast virussen zijn ook bacteriën soms geassocieerd met kanker, zoals *Helicobacter pylori* met maag- en duodenumkanker. Antibiotica kunnen een rol spelen in de therapie van geassocieerde lymfomen [33](#page=33). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Chronische virale infectie | Een infectie veroorzaakt door een virus die langdurig aanhoudt en niet binnen korte termijn door het lichaam wordt geklaard. Geïnfecteerde cellen blijven vaak voldoende lang in leven om de virale aanwezigheid te ondersteunen, soms met latente aanwezigheid van het virale genoom. | | Immuunevasie | Mechanismen die virussen gebruiken om het immuunsysteem van de gastheer te ontwijken, te omzeilen of te onderdrukken, waardoor ze kunnen overleven en zich vermenigvuldigen. | | Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) | Een retrovirus dat het immuunsysteem van de mens aantast, met name de CD4+ T-cellen, en kan leiden tot AIDS als het onbehandeld blijft. | | AIDS | Acquired Immunodeficiency Syndrome, een gevorderd stadium van HIV-infectie waarbij het immuunsysteem ernstig is beschadigd, wat leidt tot ernstige opportunistische infecties en maligniteiten. | | Retrovirus | Een type virus dat een RNA-genoom heeft en Reverse Transcriptase gebruikt om zijn RNA om te zetten in DNA, dat vervolgens in het genoom van de gastheercel wordt geïntegreerd. | | Immuunpathologie | De pathologische processen die voortvloeien uit de interactie tussen een pathogeen en het immuunsysteem van de gastheer, vaak leidend tot weefselschade. | | Opportunistische infectie | Een infectie veroorzaakt door ziekteverwekkers die doorgaans geen ziekte veroorzaken bij personen met een gezond immuunsysteem, maar wel bij immuungecompromitteerde individuen. | | Latentie | Een fase in de levenscyclus van sommige virussen waarbij het virale genoom aanwezig is in de gastheercel, maar er geen of minimale virale replicatie plaatsvindt en er geen nieuwe virusdeeltjes worden geproduceerd. | | Transmissie | Het proces waarbij een ziekteverwekker wordt overgedragen van de ene gastheer op de andere, hetzij direct, hetzij indirect. | | Reverse Transcriptase (RT) | Een enzym dat door retrovirussen wordt geproduceerd en dat de synthese van DNA uit een RNA-template katalyseert. Dit is essentieel voor de replicatiecyclus van retrovirussen. | | Integrase | Een enzym dat door retrovirussen wordt gebruikt om het virale DNA, na reverse transcriptie, in het genoom van de gastheercel te integreren. | | Protease | Een enzym dat virale eiwitten knipt tot functionele eenheden, een belangrijke stap in de maturatie van virale partikels na replicatie. | | Cytotoxische T-cel (CTL) | Een type witte bloedcel dat geïnfecteerde cellen kan herkennen en doden, een cruciaal onderdeel van de cellulaire immuunrespons tegen virale infecties. | | MHC-I (Major Histocompatibility Complex klasse I) | Moleculen op het oppervlak van de meeste cellen die peptiden uit het cytoplasma presenteren aan CD8+ T-cellen. Dit is essentieel voor het herkennen van geïnfecteerde cellen. | | Persistentie | Het vermogen van een microbe om langdurig in de gastheer aanwezig te blijven, vaak zonder onmiddellijk ernstige ziekte te veroorzaken, wat de kans op transmissie vergroot. | | Reactivatie | Het opnieuw actief worden van een latent virus, wat kan leiden tot een nieuwe infectie of symptomen, vaak uitgelokt door veranderingen in de immuunstatus van de gastheer. | | Pathogenese | De wijze waarop een ziekte zich ontwikkelt, inclusief de moleculaire, cellulaire en weefselveranderingen die leiden tot de manifestatie van symptomen. | | Virale oncogenese | Het proces waarbij virussen de ontwikkeling van kanker bij de gastheer kunnen veroorzaken, vaak door interactie met cellulaire genen die celgroei en -deling reguleren. | | CD4+ T-cel | Een type witte bloedcel (lymfocyt) dat een belangrijke rol speelt in het immuunsysteem. HIV infecteert deze cellen, wat leidt tot hun vernietiging en immuundeficiëntie. | | Virale lading | De hoeveelheid virusdeeltjes (meestal RNA of DNA) die aanwezig is in een bepaald volume lichaamsvloeistof, zoals bloed. Een hoge virale lading duidt op actieve replicatie. | | Antiretrovirale therapie (ART) | Een combinatie van medicijnen die wordt gebruikt om de replicatie van retrovirussen zoals HIV te remmen. Deze therapie kan de progressie van de ziekte vertragen en de levenskwaliteit verbeteren. |