***Immunologie samenvatting.pdf

# Lymfoïde organen en hun functies Laten we beginnen met de samenvatting van lymfoïde organen en hun functies. ## 1. Lymfoïde organen en hun functies Dit onderdeel van de immunologie beschrijft de structuur en functie van primaire en secundaire lymfoïde organen, die essentieel zijn voor de rijping en activatie van lymfocyten. ### 1.1 Primaire lymfoïde organen Primaire lymfoïde organen zijn cruciaal voor de vorming, rijping en opleiding van lymfocyten. Ze zijn verantwoordelijk voor de inductie van immunologische tolerantie door de eliminatie van autoreactieve cellen [3](#page=3). #### 1.1.1 Beenmerg Het beenmerg is de plaats waar B-cellen ontstaan, rijpen en worden opgeleid. Hematopoëtische stamcellen met CD43+ zijn de voorlopers. De Common Myeloid Progenitor (CMP) en Common Lymphoid Progenitor (CLP) zijn belangrijk voor de ontwikkeling van respectievelijk myeloïde en lymfoïde cellen [3](#page=3) [4](#page=4). #### 1.1.2 Thymus De thymus is essentieel voor de rijping en opleiding van T-cellen. Dit proces omvat meerdere selectiestadia [3](#page=3): * **Cortex:** In de buitenste cortex prolifereren dubbel negatieve T-cellen. In de diepere cortex vindt positieve selectie plaats, waarbij T-cellen worden geselecteerd op basis van hun herkenning van MHC klasse I (CD8+) of MHC klasse II (CD4+) moleculen. Dit proces is een communicatie tussen de T-celreceptor en MHC-moleculen [1](#page=1). * **Medulla:** In de medulla vindt negatieve selectie plaats om autoreactieve cellen te elimineren. Ectopische expressie van auto-antigenen in de thymus kan leiden tot presentatie van deze antigenen [1](#page=1). * **Regulerende T-cellen (Treg):** De thymus genereert ook precursor regulerende T-cellen (pTreg), die belangrijk zijn voor het moduleren van immuunresponsen door productie van IL10 en TGF$\beta$, en thymische regulerende T-cellen (tTreg), die auto-immuniteit helpen voorkomen. De thymus is specifiek gericht op T-cellen [1](#page=1). ### 1.2 Secundaire lymfoïde organen Secundaire lymfoïde organen zorgen voor een continue aanvoer van lymfocyten en zijn de locaties waar immuunresponsen tegen vreemde antigenen plaatsvinden. Ze ontvangen antigenen direct of via antigeen-presenterende cellen (APC's) [4](#page=4). #### 1.2.1 Lymfeklieren Lymfeklieren zijn verantwoordelijk voor het filteren van lymfe en spelen een rol bij de productie en huisvesting van lymfocyten [1](#page=1). * **Structuur:** Lymfeklieren hebben één efferente lymfevat en meerdere afferente lymfevaten [1](#page=1). * **Compartimenten:** B-cellen bevinden zich in de cortex, terwijl T-cellen zich in de paracortex bevinden [1](#page=1). * **Functie:** Ze bevatten zowel B- als T-cellen [1](#page=1). #### 1.2.2 Milt De milt filtert bloed en herbergt de immuuncomponent [1](#page=1). * **Rode pulpa:** Verantwoordelijk voor filtratie en opslag van rode bloedcellen [1](#page=1). * **Witte pulpa:** Bevat de immuuncomponenten, waaronder de periarteriële lymfoïde schede (PALS) [1](#page=1). * **PALS:** In de PALS bevinden T-lymfocyten zich centraal en B-lymfocyten perifeer [1](#page=1). * **Bloedvoorziening:** De bloedvoorziening eindigt in sinussen in een open circulatie. De milt is een belangrijk orgaan voor B-cellen [1](#page=1). #### 1.2.3 Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) MALT is een ander type secundair lymfoïde orgaan dat betrokken is bij de rijping en opleiding van T-cellen [4](#page=4). #### 1.2.4 Kiemcentra en follikels * **Primair follikel:** Een rusttoestand, niet geactiveerd door antigeen [4](#page=4). * **Secundair follikel:** Ontstaat na activatie door antigeen en bevat een kiemcentrum waar B-cel proliferatie plaatsvindt [4](#page=4). ### 1.3 Communicatie en activatie in secundaire lymfoïde organen Secundaire lymfoïde organen zijn de sites voor de interactie tussen lymfocyten en APC's om immuunresponsen te initiëren. * **DC's en T-cellen:** Dendritische cellen (DC's) spelen een sleutelrol in de communicatie. Mature myeloïde DC's presenteren antigenen aan naïeve rijpe T-cellen in de paracortex tijdens de eerste synaps. Immature DC's herkennen antigenen, terwijl plasmacytoïde DC's in secundaire lymfoïde organen geen antigenen presenteren, maar IFN$\alpha$ produceren [3](#page=3) [4](#page=4). * **B-cel herkenning:** B-cellen herkennen antigenen rechtstreeks via hun membraangebonden, monospecifieke receptoren [4](#page=4). * **T-cel herkenning:** T-cellen moeten antigenen aangeboden krijgen door APC's [4](#page=4). * **Th-cellen en B-cellen interactie:** Geactiveerde T-helpercellen (Th) kunnen interageren met geprimede B-cellen aan de grens tussen de T- en B-cel zones (tweede synaps) [4](#page=4). ### 1.4 Lymfocyten en receptoren * **B-lymfocyten:** Produceren membraangebonden, monospecifieke receptoren. Na activatie kunnen ze differentiëren tot plasmacellen die antilichamen uitscheiden [4](#page=4). * **T-lymfocyten:** Hebben membraangebonden, monospecifieke T-celreceptoren (TCR) die nooit worden uitgescheiden [4](#page=4). * **Antilichamen:** Bestaan uit twee zware en twee lichte ketens, met een Fab-gedeelte (variabel, bindt antigeen) en een Fc-gedeelte (constant) [4](#page=4). * **Paratoop:** Het deel van een antilichaam dat het epitoop van een antigeen herkent en eraan bindt [4](#page=4). * **Epitoop:** Het specifieke deel van een antigeen dat door een antilichaam wordt herkend [4](#page=4). ### 1.5 Immuunresponsen * **Klonale selectie:** Antigenen activeren niet alle T- en B-cellen, maar specifieke klonen die het antigeen kunnen herkennen [4](#page=4). * **Polyklonale respons:** Een antigeen kan verschillende epitopen hebben, wat leidt tot de activering van verschillende T- en B-cel klonen. Elke dendritische cel kan potentieel verschillende T-cellen activeren [3](#page=3) [4](#page=4). * **Primaire respons:** Kenmerkt zich door een langzame aanvang en een lage productie van antilichamen, waarbij eerst IgM en daarna IgG wordt geproduceerd [3](#page=3) [4](#page=4). * **Secundaire respons:** Is sneller en genereert hogere niveaus van antilichamen, met zowel IgM als IgG, maar vooral een hoge concentratie IgG door somatische hypermutatie. Somatische hypermutatie treedt specifiek op bij B-cellen [3](#page=3) [4](#page=4). * **T-cel subtypen:** Verschillende T-helpercel subtypen (Th1, Th2, Th17) en regulerende T-cellen (Treg) produceren specifieke cytokines die de immuunrespons sturen [3](#page=3). * Th1: IFN$\gamma$ en IL2 (IL2 stimuleert T-cel proliferatie) [3](#page=3). * Th2: IL4, IL5, IL13 (anti-parasitair) [3](#page=3). * Th17: IL17, IL21 [3](#page=3). * Treg: IL10, TGF$\beta$ [3](#page=3). --- # Het immuunsysteem: aangeboren en verworven Het immuunsysteem beschermt het lichaam tegen pathogenen via twee hoofdcomponenten: het aangeboren en het verworven immuunsysteem, die elk unieke kenmerken, cellen en herkenningsmechanismen hebben [2](#page=2) [3](#page=3). ### 2.1 Aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem is de eerste verdedigingslinie en wordt gekenmerkt door zijn niet-specifieke aard, snelle reactietijd (minuten tot uren), en het ontbreken van immunologisch geheugen. Het omvat fysieke barrières zoals huid en slijmvliezen, chemische factoren zoals een lage pH, en biologische factoren zoals commensale bacteriën [2](#page=2). #### 2.1.1 Cellen van het aangeboren immuunsysteem * **Fagocyten**: Deze cellen, waaronder macrofagen en neutrofielen, fagocyteren pathogenen en activeren ontstekingsreacties [2](#page=2). * **Neutrofielen**: De meest voorkomende witte bloedcellen, gericht tegen extracellulaire pathogenen. Een "linksverschuiving" duidt op een overbelasting van het beenmerg met jonge, onvolwassen neutrofielen [5](#page=5). * **Macrofagen**: Weefselspecifieke cellen (CD14+) die antigeenpresenterende cellen (APC's) zijn met zowel MHC klasse I als II. Ze kunnen klassiek (Type I, pro-inflammatoir, geactiveerd door IFN𝛾/TNF𝛼) of alternatief (Type II, anti-inflammatoir, geactiveerd door IL4, 10, 13, TGF𝛽) geactiveerd worden voor respectievelijk immuunresponsinitiatie of weefselherstel [5](#page=5). * **NK-cellen (Natural Killer cells)**: Gericht tegen geïnfecteerde cellen en tumorcellen door inductie van apoptose via perforines en granzymen. Ze produceren IFN𝛾 en kunnen geactiveerd worden door IL12. NK-cellen worden gekenmerkt door CD56++/CD16+ of CD56+/CD16- expressie en missen B-cel en T-cel receptoren [2](#page=2) [3](#page=3) [5](#page=5). * **ILC's (Innate Lymphoid Cells)**: Cellen die een ondersteunende rol spelen in het aangeboren immuunsysteem zonder B- of T-cel receptoren. Ze zijn cruciaal voor de snelle verdediging, met verschillende subtypen [2](#page=2): * **ILC1**: Produceren IFN𝛾 voor intracellulaire pathogenen [2](#page=2). * **ILC2**: Produceren IL4, IL5, IL9 en IL13 voor anti-parasitaire reacties en wondgenezing. IL5 specifiek stimuleert eosinofielen [2](#page=2). * **ILC3**: Produceren IL8 en IL17 voor extracellulaire verdediging en wondgenezing. IL8 trekt neutrofielen aan, terwijl IL17 neutrofielen activeert [2](#page=2). * **Dendritische cellen (DC's)**: Cruciaal voor de communicatie tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem, met name in secundaire lymfoïde organen. Immature DC's herkennen antigenen, terwijl mature DC's deze presenteren aan naïeve T-cellen (de "1e synaps"). Plasmacytoïde DC's produceren IFN𝛼 [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.1.2 Herkenningsmechanismen in het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem herkent algemene moleculaire patronen op pathogenen en gewonde cellen via Pattern Recognition Receptors (PRRs) [2](#page=2) [5](#page=5). * **PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns)**: Moleculen die typisch zijn voor pathogenen (bv. LPS, herkend door TLR4). Herkenning leidt tot fagocytose [2](#page=2). * **DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns)**: Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen [2](#page=2). * **PRRs (Pattern Recognition Receptors)**: Receptoren die PAMPs en DAMPs herkennen. Ze bevinden zich op het celoppervlak (veroorzaken fagocytose), in het membraan van endosomen (herkennen genetisch materiaal), en in het cytoplasma. Voorbeelden zijn Toll-like receptoren (TLRs) en Nod-eiwitten [2](#page=2) [5](#page=5). * **Endocytosereceptoren**: Zoals mannosereceptoren en scavenger receptoren, die ook bijdragen aan het opruimen van pathogenen en celresten [5](#page=5). #### 2.1.3 Cytokines in het aangeboren immuunsysteem Cytokines zijn signaalmoleculen die de communicatie binnen het immuunsysteem reguleren. * **Pro-inflammatoire cytokines**: * **IL1, IL6, TNF𝛼**: Geassocieerd met ontsteking. Ze veroorzaken vasodilatatie (via activatie van endotheel), koorts, malaise en anorexia (via de hersenen), en leukocytose/trombocytose/anemie (via het beenmerg). IL1 en IL6 stimuleren de lever tot productie van acute-fase eiwitten zoals CRP en SAA [2](#page=2). * **IL8**: Trekt neutrofielen aan [2](#page=2). * **IL17**: Activeert neutrofielen [2](#page=2). * **Interferonen (IFNs)**: Belangrijk voor de antivirale respons [3](#page=3). * **Klasse I en III IFNs**: Geproduceerd door alle lichaamscellen [3](#page=3). * **Klasse II IFNs (IFN𝛾)**: Geproduceerd door immuuncompetente cellen en bevordert fagocytose. IFN𝛾 speelt een rol in zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.1.4 Andere componenten * **Eosinofielen**: Kunnen fagocyteren en degranuleren (EETose) om pathogenen te vernietigen, vooral parasieten, gestimuleerd door IL5 [5](#page=5). * **Mestcellen**: Bevinden zich in weefsels (niet in perifeer bloed) en kunnen bijdragen aan endotheelactivatie en degranulatie van mediatoren zoals histamine [3](#page=3). * **Adhesiemoleculen**: Zoals selectines en integrines, zijn essentieel voor celadhesie en migratie. Primaire adhesie verloopt via selectines, secundaire via integrines en Ig superfamilie leden [5](#page=5). ### 2.2 Verworven immuunsysteem Het verworven (adaptieve) immuunsysteem is specifiek voor antigenen, klonaal, en bezit immunologisch geheugen. Het ontwikkelt zich langzaam (dagen) en leidt tot een sterkere en snellere respons bij herhaalde blootstelling (secundaire activatie) [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.2.1 Cellen van het verworven immuunsysteem * **B-cellen**: Verantwoordelijk voor humorale immuniteit. Vorming, rijping en opleiding vindt plaats in het beenmerg. Centrale tolerantie, inclusief klonale deletie en receptoraanpassing, vindt plaats in primaire lymfoïde organen [3](#page=3) [5](#page=5). * **T-cellen**: Verantwoordelijk voor cellulaire immuniteit. Rijping en opleiding vindt plaats in de thymus [3](#page=3). * **CD4+ T-cellen**: Omvatten T helpercellen (Th1, Th2, Th17) en regulatoire T-cellen (Treg) [3](#page=3). * **Th1**: Produceren IFN𝛾 en IL2. IL2 stimuleert T celproliferatie [3](#page=3). * **Th2**: Produceren IL4, IL5, IL13 en zijn gericht tegen parasieten [3](#page=3). * **Th17**: Produceren IL17 en IL21 [3](#page=3). * **Treg**: Produceren IL10 en TGF𝛽 en zijn betrokken bij het onderdrukken van immuunreacties [3](#page=3). * **CD8+ T-cellen**: Cytotoxische T-cellen [3](#page=3). * **Antigeenpresenterende cellen (APC's)**: Macrofagen en dendritische cellen presenteren antigenen aan T-cellen [5](#page=5). * **Polyklonaliteit**: Elke dendritische cel kan verschillende T-cellen activeren [3](#page=3). #### 2.2.2 Herkenningsmechanismen in het verworven immuunsysteem Het verworven immuunsysteem herkent specifieke antigenen met behulp van B-cel receptoren ( BCRs) en T-cel receptoren (TCRs) [3](#page=3). * **Opsonisatie**: Optimaliseert fagocytose door herkenning van pathogenen met complement (niet-antigeenspecifiek) of antilichamen (antigeenspecifiek) [5](#page=5). #### 2.2.3 Cytokines in het verworven immuunsysteem Veel cytokines, zoals IFN𝛾, IL2, IL4, IL5, IL10, IL13 en IL17, spelen een cruciale rol in de differentiatie en activatie van T-cel subtypen en de algehele immuunrespons [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.2.4 Tolerantie * **Centrale tolerantie**: Vindt plaats in primaire lymfoïde organen (beenmerg en thymus) en voorkomt dat auto-reactieve lymfocyten zich ontwikkelen. Dit omvat klonale deletie, receptoraanpassing (bij B-cellen) en de ontwikkeling van regulatoire T-cellen [5](#page=5). ### 2.3 Overlapping en interactie Hoewel aangeboren en verworven immuunsystemen distinct zijn, werken ze nauw samen. Dendritische cellen zijn een sleutelverbinding. Cytokines zoals IFN𝛾 en IL12 beïnvloeden zowel aangeboren als verworven immuunreacties. Adhesiemoleculen spelen een rol in interacties, zoals tussen APC's en T-cellen, en T-cellen en B-cellen. Opsonisatie kan zowel niet-antigeenspecifiek (via PRRs) als antigeenspecifiek (via Ig) plaatsvinden [2](#page=2) [3](#page=3) [5](#page=5). > **Tip:** Het onderscheid tussen aangeboren (snel, niet-specifiek, geen geheugen) en verworven (langzaam, specifiek, geheugen) is fundamenteel voor het begrijpen van de immuunrespons. Let op de specifieke cellen en moleculen die aan elk systeem zijn gekoppeld. > **Tip:** Cytokines hebben vaak meerdere functies (pleiotropie) en er kan redundantie zijn (meerdere cytokines met vergelijkbare functies), wat de complexiteit van het immuunsysteem onderstreept [2](#page=2). --- # Antigeenherkenning en de rol van MHC Antigeenherkenning door het immuunsysteem is een complex proces dat centraal staat in de specifieke immuunrespons, waarbij MHC-moleculen een cruciale rol spelen in de presentatie van antigenen aan T-cellen [7](#page=7). ### 3.1 Het Major Histocompatibility Complex (MHC) Het Major Histocompatibility Complex (MHC) is een groep genen die coderen voor eiwitten die essentieel zijn voor het immuunsysteem en het presenteren van antigenen aan T-lymfocyten. Deze moleculen zijn cruciaal voor het onderscheid tussen 'zelf' en 'vreemd' en spelen een sleutelrol in het initiëren van een cellulaire immuunrespons [7](#page=7). #### 3.1.1 Structuur en Locatie van MHC-moleculen MHC-moleculen zijn te vinden op de membranen van de meeste lichaamscellen, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen. Ze worden onderverdeeld in klasse I en klasse II [7](#page=7). * **MHC klasse I:** * Worden constitutioneel tot expressie gebracht door de meeste kernhoudende cellen [7](#page=7). * Bestaan uit een 𝛼-keten (gecodeerd op chromosoom 6) en een lichte keten genaamd 𝛽2-microglobuline (gecodeerd op chromosoom 15) [7](#page=7). * Presenteren peptiden afkomstig van intracellulaire pathogenen, zoals virussen, of endogeen geproduceerde eiwitten. Deze peptiden worden gegenereerd door proteasomen [7](#page=7). * Bij tumorale transformatie of virale infectie kan de expressie van MHC klasse I afnemen [7](#page=7). * **MHC klasse II:** * Worden voornamelijk tot expressie gebracht door antigeen-presenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen (DC's) [7](#page=7). * Bestaan uit een 𝛼-keten en een 𝛽-keten, beide geassocieerd met het MHC-loci [7](#page=7). * Presenteren peptiden afkomstig van extracellulaire pathogenen en antigenen die via endocytose of fagocytose zijn opgenomen. Deze worden verwerkt in endolysosomen [7](#page=7). #### 3.1.2 Polygenie en Polymorfisme De diversiteit van MHC-moleculen wordt verder vergroot door polygenie en polymorfisme [7](#page=7). * **Polygenie:** Verwijst naar het bestaan van meerdere genen die coderen voor MHC klasse I en klasse II moleculen binnen een individu. De belangrijkste loci voor MHC klasse I zijn HLA A, B, en C, terwijl de MHC klasse II genen zich in de D-regio bevinden, inclusief HLA D. MHC klasse III bevat genen voor complementfactoren zoals C2, C4, factor B, en TNF [7](#page=7). * **Polymorfisme:** Betekent dat er binnen de populatie veel verschillende allelische varianten bestaan voor de MHC-genen. Dit leidt tot een grote variëteit aan MHC-moleculen tussen individuen, wat essentieel is voor de collectieve immuunrespons van een populatie [7](#page=7). #### 3.1.3 Co-dominantie MHC-genen worden co-dominant tot expressie gebracht. Dit betekent dat beide sets van allelen (van beide ouders) actief worden uitgedrukt, wat resulteert in een breder scala aan gepresenteerde peptiden en een verhoogde weerstand tegen diverse pathogenen [7](#page=7). ### 3.2 Interactie met T-cellen De primaire functie van MHC-moleculen is het presenteren van antigenische peptiden aan T-cellen, wat de initiatie van een adaptieve immuunrespons vereist [7](#page=7). #### 3.2.1 MHC klasse I en CD8+ T-cellen MHC klasse I moleculen presenteren intracellulaire antigenen aan CD8+ cytotoxische T-cellen. Wanneer een cel geïnfecteerd is met een virus of tumorale veranderingen vertoont, worden virale of tumorale peptiden aan MHC klasse I gebonden en naar het celoppervlak getransporteerd. CD8+ T-cellen herkennen deze complexen en kunnen de geïnfecteerde of maligne cel doden om verdere verspreiding van het pathogeen te voorkomen [3](#page=3) [7](#page=7). #### 3.2.2 MHC klasse II en CD4+ T-cellen MHC klasse II moleculen presenteren extracellulaire antigenen aan CD4+ T-helpercellen. APC's fagocyteren of endocyteren pathogenen, verwerken deze tot peptiden en presenteren deze aan MHC klasse II moleculen. CD4+ T-cellen herkennen deze complexen en worden geactiveerd. Geactiveerde T-helpercellen kunnen vervolgens andere immuuncellen, zoals B-cellen en macrofagen, stimuleren om de immuunrespons te versterken [3](#page=3) [7](#page=7). #### 3.2.3 T-celreceptoren (TCR) De meeste T-cellen bezitten een $\alpha\beta$-T-celreceptor ($\alpha\beta$-TCR) die specifiek is voor de herkenning van peptiden gebonden aan MHC klasse I of II moleculen. Een minderheid van T-cellen bezit een $\gamma\delta$-TCR, die lipiden kan herkennen, vaak in interactie met CD1 moleculen. De $\alpha\beta$-TCR wordt altijd membraangebonden uitgescheiden en nooit uitgescheiden [4](#page=4) [7](#page=7). > **Tip:** Het is cruciaal om te onthouden dat T-cellen antigenen niet direct herkennen, maar altijd via een MHC-molecuul dat door een APC wordt gepresenteerd. Dit staat in contrast met B-cellen, die antigenen rechtstreeks kunnen herkennen met hun membraangebonden antilichamen [4](#page=4). #### 3.2.4 Antigeenpresentatie en T-celactivatie De interactie tussen APC's, MHC-moleculen met gebonden peptiden, en T-celreceptoren vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen. Dendritische cellen (DC's) spelen hierin een sleutelrol. Mature DC's presenteren antigenen aan naïeve rijpe T-cellen in een proces dat de 'eerste synaps' wordt genoemd [3](#page=3) [4](#page=4). * **Exogeen antigeen:** Wordt primair gepresenteerd via MHC klasse II moleculen door APC's [7](#page=7). * **Endogeen antigeen:** Wordt primair gepresenteerd via MHC klasse I moleculen door somatische cellen [7](#page=7). * **Kruispresentatie:** In bepaalde gevallen kunnen APC's ook exogene antigenen presenteren via MHC klasse I moleculen [7](#page=7). > **Voorbeeld:** Een virus dat een cel infecteert, zal virale eiwitten produceren. Deze eiwitten worden afgebroken tot peptiden en gebonden aan MHC klasse I moleculen, die vervolgens door CD8+ T-cellen worden herkend, leidend tot de eliminatie van de geïnfecteerde cel. Daarentegen, als bacteriën buiten de cel worden opgenomen door een macrofaag, zullen de bacteriële eiwitten worden verwerkt en gebonden aan MHC klasse II moleculen, waarna ze worden gepresenteerd aan CD4+ T-helpercellen. --- # Immunoglobulinen, complement en immuunrespons Dit onderwerp behandelt de verschillende klassen van immunoglobulinen, de mechanismen van het complementsysteem en de processen van primaire en secundaire immuunresponsen, inclusief antigeen-antilichaam interacties. ### 4.1 Het complementsysteem Het complementsysteem is een deel van de aangeboren immuniteit en bestaat uit verschillende componenten die in vivo worden gesynthetiseerd door de lever, macrofagen en intestinale epitheelcellen. Het systeem kan worden onderverdeeld in een klein deel (a) en een groot deel (b). C1 wordt voornamelijk in het maag-darmkanaal gesynthetiseerd, terwijl C2 tot C5 door macrofagen worden geproduceerd. De activiteit van het complementsysteem wordt gereguleerd door remmers zoals C1 inhibitor, dat C1r, C1s en MASPs (MBL) blokkeert, en Factor I, dat C3b en C4b klieft [8](#page=8). #### 4.1.1 Complementactivatie routes Complementactivatie kan op verschillende manieren plaatsvinden: * **Klassieke route**: Deze route is indirect en specifiek, en wordt geactiveerd via IgG of IgM dat bindt aan C1 op de Fc-regio van het antilichaam. De C3-convertase in deze route is C4bC2a, en de C4-convertase is C4bC2aC3b [8](#page=8). * **Alternatieve route**: Deze route is direct en niet-specifiek en maakt gebruik van C3b, factor B en D, en properdine (een acuutfase-eiwit). Factor H reguleert C3b. De C3-convertase is C3bBb, en de C4-convertase is C3bBbC3b [8](#page=8). * **MBL/lectine route**: Deze route is eveneens direct en niet-specifiek en wordt geactiveerd door mannose. De C3-convertase is C4bC2a, en de C4-convertase is C4bC2aC3b [8](#page=8). #### 4.1.2 Gevolgen van complementactivatie De activatie van het complementsysteem leidt tot verschillende effecten: * Cellyse door het vorming van het membraan-aanvalscomplex (MAC) (C5-9) [8](#page=8). * Opsonisatie, wat de fagocytose bevordert [8](#page=8). * Activatie van het endotheel [8](#page=8). * Chemotaxis van neutrofielen [8](#page=8). #### 4.1.3 Complementdeficiënties Complementdeficiënties kunnen aangeboren zijn, waarbij één component ontbreekt en dit autosomaal recessief overerft, of verworven, waarbij meerdere componenten deficiënt zijn. C1 esterase inhibitor deficiëntie is een aangeboren aandoening die autosomaal dominant kan zijn of verworven. Dit kan leiden tot geïsoleerd angio-oedeem [8](#page=8). ### 4.2 Immunoglobulinen Immunoglobulinen, ook wel antilichamen genoemd, zijn eiwitten die een cruciale rol spelen in de humorale immuniteit. Door digestie met papaïne kan een antilichaam worden opgesplitst in twee Fab-fragmenten en één Fc-fragment, terwijl pepsine F(ab')2-fragmenten en volledige degradatie van het Fc-fragment oplevert. Er zijn vijf isotypen van immunoglobulinen, gedefinieerd door de zware keten van het Fc-deel [9](#page=9). #### 4.2.1 Klassen en structurele kenmerken van immunoglobulinen * **IgM**: Kan voorkomen als een monomeer op het celmembraan van B-cellen (mIgM), wat geassocieerd is met immuuntolerantie en primaire immuunresponsen. In serum circuleert IgM als een pentameer, wat 10 antigeenbindingsplaatsen heeft. Het speelt een rol bij natuurlijke bloedgroepantistoffen en passeert de placenta niet [9](#page=9). * **IgA**: Bestaat als een monomeer (IgA1) in serum en als een dimeer (secretoir IgA) in secreties zoals speeksel en moedermelk. Secretoir IgA wordt aangetroffen in het lumen, de lamina propria en in epitheelcellen. Het heeft vier antigeenbindingsplaatsen in zijn dimere vorm [9](#page=9). * **IgG**: Is het meest voorkomende immunoglobuline in serum en circuleert ook in het extracellulaire weefselvocht. Het is het enige immunoglobuline dat trans- en intercellulair kan worden getransporteerd en speelt een belangrijke rol bij de foetale immuniteit. Er zijn vier subklassen van IgG, van IgG1 (meest voorkomend) tot IgG4 (minst voorkomend). Bij foutieve transfusies wordt IgG toegediend [9](#page=9). * **IgD**: Komt voor als monomeer en is aanwezig op het oppervlak van B-cellen [9](#page=9). * **IgE**: Is thermolabiel en speelt een rol bij de weerstand tegen parasitaire infecties. Het wordt voornamelijk subepitheliaal aangetroffen [9](#page=9). #### 4.2.2 Antigeenbindend deel (Fab) en Fc receptoren Het Fab-deel van een antilichaam is verantwoordelijk voor de specificiteit en de binding aan het antigeen via het paratoop. Het bestaat uit een zware en een lichte keten en bevat drie hypervariabele regio's (CDR's). Niet het gehele Fab-deel bindt aan het antigeen. Gensegmentherschikking draagt bij aan de diversiteit van het paratoop [9](#page=9). Fc receptoren maken deel uit van de Ig-superfamilie en bevinden zich op immuun- en somatische cellen. FcRn is een Fc-receptor die monomeer IgG bindt en aanwezig is op endotheelcellen en de placenta, waardoor IgG aan de pasgeborene wordt doorgegeven [9](#page=9). #### 4.2.3 Structurele regio's en complementactivatie De hinge regio, rijk aan proline en cysteïne, bevindt zich tussen de CH1 en CH2 domeinen van IgG, IgA en IgD. Bij IgM en IgE ontbreekt deze specifieke hinge regio. Complementactivatie door immunoglobulinen vindt plaats via de CH2-regio van IgG en de CH3-regio van IgM [9](#page=9). #### 4.2.4 Idiotypes, Isotypes en Allotypes * **Idiotype**: Is uniek voor een specifiek immunoglobuline en wordt bepaald door de variabele regio's [9](#page=9). * **Isotype**: Verwijst naar gemeenschappelijke structurele kenmerken binnen een soort, zoals de verschillende klassen (IgM, IgG, etc.) en subklassen van immunoglobulinen [9](#page=9). * **Allotype**: Representeert polymorfismen binnen een immunoglobuline gen dat voorkomt bij verschillende individuen binnen een populatie [9](#page=9). #### 4.2.5 Binding tussen antilichaam en antigeen * **Affiniteit**: Is de bindingssterkte tussen één paratoop van een antilichaam en één epitoop van een antigeen [10](#page=10). * **Aviditeit**: Vertegenwoordigt de totale bindingssterkte tussen een antilichaam (met meerdere paratopen) en een antigeen (met meerdere epitopen) [10](#page=10). * **Monovalentie**: Verwijst naar de bindingscapaciteit van een enkel paratoop [10](#page=10). * **Multivalentie**: Is de capaciteit van een antilichaam met meerdere paratopen om te binden [10](#page=10). Immuuncomplexen ontstaan wanneer antigenen en antilichamen in een evenwichtige concentratie aanwezig zijn. Kleine antigenen, ook wel hapthen genoemd, vereisen een drager (carrier) om een immuunrespons op te wekken. Albumine is een belangrijk voorbeeld van een dergelijke drager [10](#page=10). ### 4.3 De primaire en secundaire immuunrespons #### 4.3.1 Activatie van naïeve B-cellen en isotype switch De activatie van een naïeve rijpe B-cel vindt plaats in secundaire lymfoïde organen en vormt de primaire immuunrespons. Deze activatie kan T-cel afhankelijk of T-cel onafhankelijk zijn. Een cruciale interactie voor de T-cel afhankelijke respons is die tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-cel, wat leidt tot de isotype switch. Andere belangrijke interacties zijn tussen CD80 en CD28 [9](#page=9). #### 4.3.2 Rol van cytokinen bij isotype switch Verschillende cytokinen sturen de isotype switch naar specifieke klassen immunoglobulinen: * IFN$\gamma$ bevordert de productie van IgG [10](#page=10). * IL-21 en IL-6 stimuleren de productie van IgM [10](#page=10). * IL-10 en TGF$\beta$ spelen een rol bij de productie van IgA [10](#page=10). * IL-4 en IL-13 induceren de productie van IgE [10](#page=10). Voor de isotype switch zijn de productie van IgM en kortlevende plasmacellen precursors. Na de isotype switch worden langlevende plasmacellen en geheugencellen gevormd, die IgG, IgA of IgE produceren. Kortlevende plasmacellen blijven lokaal en vormen zich niet via kiemcentra [10](#page=10). > **Tip:** Begrijpen van de verschillende routes van complementactivatie en de rol van cytokinen bij de isotype switch is essentieel voor het verklaren van de diversiteit en specificiteit van de immuunrespons. > **Tip:** Let op het verschil tussen affiniteit en aviditeit bij de interactie tussen antilichamen en antigenen. Aviditeit is vaak belangrijker voor de effectiviteit van de immuunrespons. --- # Ontsteking en tolerantie Dit onderwerp behandelt de mechanismen van ontsteking en immunologische tolerantie, essentieel voor het begrijpen van de immuunrespons en de afwezigheid daarvan tegen eigen weefsels. ### 5.1 Ontsteking Ontsteking is een cruciale afweerreactie van het lichaam op schadelijke stimuli zoals pathogenen, beschadigde cellen of irritatie. Het wordt gekenmerkt door lokale veranderingen, waaronder rubor (roodheid), calor (warmte), tumor (zwelling), dolor (pijn) en functio laesa (verlies van functie) [6](#page=6). #### 5.1.1 Acute ontsteking Acute ontsteking is een snelle, kortdurende reactie die voornamelijk wordt gekenmerkt door de infiltratie van polymorfnucleaire granulocyten (PMN), met name neutrofielen, en later monocyten/macrofagen [6](#page=6). * **Cellulaire componenten:** * **Neutrofielen:** Vormen het grootste deel van de witte bloedcellen en zijn primair gericht tegen extracellulaire pathogenen. Bij een sterke noodzaak vanuit het beenmerg kan een "linksverschuiving" optreden, wat duidt op een verhoogde productie van jonge, onvolwassen neutrofielen [5](#page=5). * **Eosinofielen:** Betrokken bij de afweer tegen parasieten door degranulatie en eosinofiel-gerelateerde celdoding (EETose), gestimuleerd door IL5 [5](#page=5). * **Basofielen:** Verhogen de permeabiliteit van bloedvaten en spelen een rol in allergische reacties. Ze fagocyteren niet, maar degranuleren (BETose) en produceren pro-inflammatoire mediatoren [5](#page=5). * **Monocyten/Macrofagen:** Macrofagen zijn weefselspecifieke cellen die, net als dendritische cellen, antigeenpresenterende cellen (APC's) zijn met expressie van MHC klasse I en II [5](#page=5). * **Type I macrofagen (klassiek geactiveerd):** Geïnitieerd door IFN$\gamma$/TNF$\alpha$, zijn pro-inflammatoir en cruciaal voor het starten van immuunresponsen. Ze verhogen de expressie van MHC II [5](#page=5). * **Type II macrofagen (alternatief geactiveerd):** Geactiveerd door IL4, 10, 13, en TGF$\beta$, zijn betrokken bij weefselherstel en wondgenezing, en het behoud van homeostase. Ze hebben anti-inflammatoire eigenschappen [5](#page=5). * **Moleculaire mechanismen:** * **Endotheelactivatie:** * **Type I:** Snel en kortdurend, geïnduceerd door histamine, wat leidt tot vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Dit omvat primaire adhesie via selectines en secundaire adhesie via integrines en de Ig-superfamilie [6](#page=6). * **Type II:** Traag en langdurig, geïnduceerd door cytokines zoals IL1 en TNF$\alpha$, resulterend in vergelijkbare effecten als type I, maar met een andere tijdschaal [6](#page=6). * **Vasodilatatie en verhoogde permeabiliteit (Exsudatie):** Gevolg van de vrijgave van mediatoren zoals histamine, dat door mestcellen en basofielen wordt geproduceerd, en serotonine, afkomstig van mestcellen en bloedplaatjes. Prostaglandines, geproduceerd via het COX-enzym uit arachidonzuur, dragen ook bij aan ontsteking [6](#page=6) [7](#page=7). * **Acute fase eiwitten:** * **CRP (C-reactief proteïne):** Geproduceerd door hepatocyten onder invloed van IL6, bindt fosforylcholine en is een pro-inflammatoire stof en een parameter voor ontsteking. Anti-IL6 therapieën omvatten sarilumab, siltuximab en tocilizumab [6](#page=6). * **SAA (Serum Amyloid A):** Bindt aan Toll-like receptoren (TLR) [6](#page=6). * **Reparatie:** * **Complete resolutie:** Volledige opruiming van de schadelijke stimulus en herstel van het weefsel [6](#page=6). * **Genezing door fibrosering:** Vervanging van een fibrine-rijk exsudaat door bindweefsel [6](#page=6). #### 5.1.2 Chronische ontsteking Chronische ontsteking is een langdurige reactie, gekenmerkt door de infiltratie van lymfocyten, in tegenstelling tot de neutrofielen die prominent zijn bij acute ontsteking. Het wordt geassocieerd met type II endotheelactivatie [6](#page=6). ### 5.2 Tolerantie Immunologische tolerantie is de staat waarin het immuunsysteem niet reageert op specifieke antigenen, met name auto-antigenen die van het eigen lichaam afkomstig zijn. Er zijn twee hoofdtypen: centrale en perifere tolerantie. #### 5.2.1 Centrale tolerantie Centrale tolerantie treedt op tijdens de ontwikkeling van lymfocyten in de primaire lymfoïde organen (thymus voor T-cellen, beenmerg voor B-cellen) [5](#page=5). * **Mechanismen:** * **Klonale deletie:** Lymfocyten die sterk reageren op lichaamseigen antigenen worden geëlimineerd door apoptose [5](#page=5). * **Receptoraanpassing (B-cellen):** B-cellen kunnen hun B-celreceptor (BCR) aanpassen om de reactiviteit tegen auto-antigenen te verminderen [5](#page=5). * **Regulatoire T-lymfocyten (Treg):** Ontwikkelen zich in de thymus en onderdrukken auto-reactieve T-cellen [5](#page=5). #### 5.2.2 Perifere tolerantie Perifere tolerantie treedt op in de weefsels buiten de primaire lymfoïde organen en is cruciaal om auto-immuniteit te voorkomen na de initiële selectieprocessen [5](#page=5). * **Mechanismen:** * **Anergie:** Lymfocyten die auto-antigenen tegenkomen zonder de juiste co-stimulatoire signalen, raken functioneel verzwakt of inert [5](#page=5). * **Suppressie:** Regulatoire T-cellen (Treg) en andere suppressieve cellen spelen een rol in het onderdrukken van immuunresponsen tegen zelf-antigenen [5](#page=5). > **Tip:** Het optreden van IgD expressie op B-cellen kan duiden op een verlies van tolerantie. Een B-cel met een B-celreceptor die specifiek is voor een eigen antigeen zal normaal gesproken apoptose ondergaan [6](#page=6). ### 5.3 Cellulaire en moleculaire mechanismen van ontsteking en tolerantie * **Adhesiemoleculen:** Essentieel voor de interactie tussen cellen, inclusief de migratie van witte bloedcellen naar ontstoken weefsels. Dit omvat selectines, integrines en de Ig-superfamilie [5](#page=5). * **Primaire adhesie:** Voornamelijk gemedieerd door selectines [5](#page=5). * **Secundaire adhesie:** Wordt bewerkstelligd door integrines en de Ig-superfamilie, wat leidt tot een stabielere binding en migratie door de vaatwand. Integrines zijn ook betrokken bij de interactie tussen APC's en T-cellen, en tussen T- en B-cellen [5](#page=5). * **Opsonisatie:** Het proces waarbij fagocyten worden geoptimaliseerd voor fagocytose door de binding van opsonines aan pathogenen. Dit kan via complementreceptoren (niet-antigeenspecifiek) of via Ig-receptoren (antigeenspecifiek). Patron Recognition Receptors (PRR's), zoals Toll-like receptoren (TLR's) en Nod-eiwitten, herkennen gevaarmotieven op pathogenen [5](#page=5). * **Activatiesignalen:** * **B-cel activatie:** Vereist twee signalen: binding van antigeen aan de B-celreceptor (1e signaal) en interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40L op een T-cel (2e signaal) [6](#page=6). * **NK cel activatie:** Kan worden geïnduceerd door IL12 [5](#page=5). * **Prostaglandine synthese:** Fosfolipase A2 maakt arachidonzuur beschikbaar, dat vervolgens via de COX-enzymen wordt omgezet in prostaglandines of via 5-lipoxygenase in 5-HPETE [7](#page=7). * **COX1:** Constitutioneel aanwezig in veel weefsels [7](#page=7). * **COX2:** Geïnduceerd tijdens ontsteking [7](#page=7). * Ontstekingsremmers die COX remmen, verminderen prostaglandineproductie, maar kunnen de productie van leukotriënen (via 5-HPETE) verhogen. Niet-selectieve COX-inhibitoren remmen zowel COX1 als COX2, terwijl selectieve inhibitoren specifiek COX2 remmen [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lymfeklier | Een secundair lymfoïd orgaan dat lymfe filtert, B-lymfocyten produceert en T-lymfocyten huisvest. Het bevat afferente en efferente lymfevaten. | | Thymus | Een primair lymfoïd orgaan waar T-cellen rijpen en geselecteerd worden. De cortex is verantwoordelijk voor positieve selectie en de medulla voor negatieve selectie van T-cellen. | | Milt | Een secundair lymfoïd orgaan dat bloed filtert. De rode pulpa filtert bloed en slaat rode bloedcellen op, terwijl de witte pulpa het immuuncomponent bevat met T- en B-cel zones. | | Cytokine | Een eiwit dat wordt geproduceerd door immuuncellen en andere cellen, en dat de communicatie en respons van immuuncellen reguleert. Voorbeelden zijn IL1, IL6, TNF𝛼 en IFN𝛾. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, pathogenen, celresten of andere deeltjes insluiten en afbreken. | | Dendritische cel (DC) | Een antigeen-presenterende cel (APC) die een cruciale rol speelt in de communicatie tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem, met name in secundaire lymfoïde organen. | | T-helpercel (CD4+) | Een type T-lymfocyt dat wordt geactiveerd door antigeenpresentatie op MHC klasse II moleculen en dat helperfuncties uitoefent voor B-cellen en cytotoxische T-cellen. | | Cytotoxische T-cel (CD8+) | Een type T-lymfocyt dat wordt geactiveerd door antigeenpresentatie op MHC klasse I moleculen en dat geïnfecteerde cellen of tumorcellen direct kan doden. | | Interferon (IFN) | Een groep eiwitten die wordt geproduceerd door lichaamscellen als reactie op virale infecties. Interferonen hebben antivirale eigenschappen en kunnen het immuunsysteem moduleren. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor de immuunherkenning van vreemde stoffen door T-cellen. MHC klasse I presenteert intracellulaire antigenen, MHC klasse II presenteert extracellulaire antigenen. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen dat door een antilichaam of T-celreceptor wordt herkend en waaraan het bindt. | | Somatische hypermutatie | Een proces waarbij het immuunsysteem de variabiliteit van antilichamen verhoogt door mutaties aan te brengen in de genen die de antilichaamketens coderen, met name tijdens de reactie van B-cellen. | | Hematopoëtische stamcel | Een ongedifferentieerde cel in het beenmerg die zich kan ontwikkelen tot alle typen bloedcellen, inclusief lymfocyten, granulocyten en erytrocyten. | | Macrofaag | Een grote fagocyterende cel die een belangrijke rol speelt in de immuniteit door pathogenen te vernietigen, antigeenpresentatie uit te voeren en weefselherstel te bevorderen. | | Opsonisatie | Het proces waarbij moleculen zoals antilichamen of complementcomponenten zich hechten aan het oppervlak van een pathogeen, waardoor fagocytose wordt vergemakkelijkt. | | Adhesiemoleculen | Moleculen op het oppervlak van cellen die betrokken zijn bij cel-cel interacties, zoals de migratie van leukocyten naar geïnfecteerde weefsels en de interactie tussen immuuncellen. Selectines en integrines zijn belangrijke voorbeelden. | | Tolerantie (centraal/perifeer) | Het vermogen van het immuunsysteem om te voorkomen dat het reageert tegen eigen lichaamseigen antigenen. Centrale tolerantie vindt plaats in primaire lymfoïde organen (beenmerg, thymus), perifere tolerantie in weefsels. | | Ontsteking | Een beschermende reactie van het lichaam op weefselschade of infectie, gekenmerkt door roodheid (rubor), warmte (calor), zwelling (tumor) en pijn (dolor), en functieverlies (functio laesa). | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed dat deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem. Het kan pathogenen direct doden (cellyse), opsonisatie bevorderen en ontsteking stimuleren. | | Immunoglobuline (Ig) | Een antilichaam, een eiwit dat door B-cellen wordt geproduceerd om vreemde antigenen te herkennen en te neutraliseren. Er zijn vijf hoofdklassen: IgG, IgM, IgA, IgD en IgE. | | Idiotype | Het unieke antigene determinant van de variabele regio van een antilichaam of T-celreceptor, specifiek voor een bepaald antigeen. | | Isotype | Een classificatie van immunoglobulinen gebaseerd op de structuur van de zware keten, die de functionele eigenschappen van het antilichaam bepaalt (bv. IgG, IgM, IgA). | | Affiniteit | De bindingssterkte tussen een enkel antigeen-bindend centrum van een antilichaam (paratoop) en een epitoop van een antigeen. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte tussen een antilichaam en een antigeen, rekening houdend met de multivalentie van zowel het antilichaam als het antigeen. |