FGG 1ste Ba Les 2 P-lijn Populatie Outcomes_GB_29102024 (1).pdf

# Selectie van de onderzoekspopulatie Deze sectie behandelt de basisbegrippen van populatie versus staal, doelpopulatie versus beschikbare populatie, selectiecriteria (inclusie en exclusie), sampling en rekrutering van patiënten voor klinische studies [5](#page=5). ### 1.1 Basisbegrippen #### 1.1.1 Populatie versus staal In de volksmond wordt met 'populatie' vaak een geografische of culturele groep bedoeld. In de context van onderzoek wordt een populatie echter gedefinieerd door specifieke kenmerken, die klinisch, demografisch, temporeel of geografisch van aard kunnen zijn. Een populatie kan te groot zijn om volledig onderzocht te worden. In dat geval wordt een 'sample' (staal) genomen, wat een subset van de populatie is [14](#page=14) [6](#page=6). #### 1.1.2 Doelpopulatie versus beschikbare populatie * **Doelpopulatie:** Dit is de populatie waar de onderzoeksresultaten uiteindelijk op van toepassing moeten zijn. * **Beschikbare populatie (ook wel toegankelijke populatie genoemd):** Dit is de subgroep van de doelpopulatie die daadwerkelijk bereikbaar is voor het onderzoek. Het is cruciaal om de keuze van de beschikbare populatie te overwegen, aangezien deze kan verschillen van de doelpopulatie. Staalname gebaseerd op de klinische populatie is vaak goedkoper en gemakkelijker te recruteren, maar men moet oppassen voor selectiemechanismen die bepalen wie een ziekenhuis of polikliniek bezoekt. Staalname gebaseerd op de gehele bevolking (population-based sample) kan representatiever zijn voor een bepaalde regio, maar is moeilijker en duurder [13](#page=13). ### 1.2 Selectiecriteria Selectiecriteria worden gebruikt om de onderzoekspopulatie te definiëren en bestaan uit inclusie- en exclusiecriteria [5](#page=5). #### 1.2.1 Inclusiecriteria Inclusiecriteria definiëren de belangrijkste karakteristieken van de doelpopulatie en de beschikbare populatie. Ze helpen bij het selecteren van personen die relevant zijn voor de onderzoeksvraag en efficiënt kunnen worden bestudeerd. Inclusiecriteria kunnen worden onderverdeeld in [7](#page=7) [8](#page=8): * Klinische kenmerken [8](#page=8). * Demografische kenmerken (bv. leeftijd, geslacht) [8](#page=8). * Geografische kenmerken (bv. woonplaats, patiëntencategorie) [8](#page=8). * Temporele kenmerken (bv. periode van inclusie) [8](#page=8). **Voorbeeld:** In een studie naar calciumsupplementen ter preventie van osteoporose kunnen de inclusiecriteria zijn: demografisch (vrouwen tussen 50 en 60 jaar), klinisch (in goede gezondheid), geografisch (poliklinische patiënten) en temporeel (inclusie van 1 januari 2020 tot 31 december 2021) [9](#page=9). #### 1.2.2 Exclusiecriteria Exclusiecriteria duiden groepen individuen aan die weliswaar aan de inclusiecriteria voldoen, maar waarvan verwacht wordt dat ze de kwaliteit van de verzamelde data kunnen beïnvloeden, de interpretatie van de bevindingen kunnen bemoeilijken, of ethisch niet verantwoord zijn om in de studie op te nemen. Ze specificeren welke personen *niet* zullen worden bestudeerd om diverse redenen [12](#page=12) [7](#page=7). Veelvoorkomende exclusiecriteria zijn: * Hoog risico op 'lost to follow-up' (bv. geplande verhuizing, alcoholmisbruik) [10](#page=10). * Onmogelijkheid om goede data te leveren (bv. dementie, analfabetisme, taalproblemen) [10](#page=10). * Hoog risico op bijwerkingen (bv. door comorbiditeit, leeftijd, specifieke aandoeningen zoals sarcoïdose vanwege risico op hypercalciëmie) [10](#page=10) [11](#page=11). * Situaties waarin het ethisch niet verantwoord is om de studiebehandeling te ontzeggen (bv. patiënten die corticosteroïden innemen) [10](#page=10) [11](#page=11). **Tip:** Exclusiecriteria mogen niet te uitgebreid zijn, omdat dit de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten kan aantasten [12](#page=12). ### 1.3 Sampling Sampling is het proces van het selecteren van een representatieve subgroep van de populatie om te bestuderen. Het doel van de samplingstrategie is om een steekproef te verkrijgen die [14](#page=14): * **Voldoende groot** is om willekeurige fouten te vermijden. De benodigde grootte wordt bepaald door een power-analyse [15](#page=15). * **Representatief** is om systematische fouten (bias) te vermijden [15](#page=15). * **Praktisch** is en kan worden uitgevoerd tegen een aanvaardbare kost (tijd en geld) [15](#page=15). ### 1.4 Rekrutering Rekrutering is het proces van het werven van deelnemers voor een studie. De belangrijkste doelen van rekrutering zijn [5](#page=5): 1. Het verkrijgen van voldoende proefpersonen om te voldoen aan de vooraf berekende 'sample size' [16](#page=16). 2. Het waarborgen dat de rekrutering van het staal niet bevooroordeeld is, zodat de sample representatief is voor de doelpopulatie [16](#page=16). Een belangrijk probleem bij rekrutering is **non-response**. De response rate is het percentage van subjecten die in aanmerking komen voor deelname aan de studie en die instemmen om deel te nemen. Non-response kan leiden tot non-response bias, wat de validiteit van het onderzoek kan beïnvloeden [17](#page=17). **Monitoring van de rekrutering is essentieel**. Dit omvat het vergelijken van de daadwerkelijke rekrutering met de vooropgestelde doelen en het analyseren van de redenen waarom doelen niet worden gehaald [18](#page=18). **Voorbeeld van een studiecontext:** De AZISAST-studie (AZIthromycin in Severe ASThma study) gebruikte specifieke inclusie- en exclusiecriteria en had een rekruteringsproces met monitoring [19](#page=19). --- # Selectie van uitkomsten (outcomes) Dit onderdeel van de studiehandleiding behandelt de definitie en keuze van uitkomsten die gemeten worden in klinische studies, inclusief primaire en secundaire uitkomsten, en het onderscheid tussen klinische en surrogaat eindpunten. ### 2.1 Het belang van uitkomsten in klinische studies Het correct definiëren en kiezen van uitkomsten is cruciaal voor het beoordelen van de effectiviteit en veiligheid van interventies in klinische studies. De selectie van uitkomsten beïnvloedt direct hoe de resultaten van een studie worden geïnterpreteerd en toegepast in de praktijk [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22). ### 2.2 Categorieën van uitkomsten Uitkomsten kunnen op verschillende manieren worden gecategoriseerd [21](#page=21): * **Primaire versus secundaire uitkomsten:** De primaire uitkomst is de belangrijkste uitkomst die vooraf is gespecificeerd en waarop de steekproefgrootteberekening is gebaseerd. Secundaire uitkomsten zijn aanvullende metingen, inclusief beoordeling van schadelijke effecten [22](#page=22). * **Harde versus zachte uitkomsten:** Harde uitkomsten zijn objectief meetbaar en ondubbelzinnig, zoals sterfte of ziekenhuisopnames. Zachte uitkomsten zijn subjectiever, zoals symptomen of levenskwaliteit [23](#page=23). * **Klinische versus surrogaat eindpunten:** Klinische uitkomsten zijn direct relevant voor de patiënt, terwijl surrogaat eindpunten intermediaire metingen zijn die indirect correleren met klinische uitkomsten [23](#page=23). > **Tip:** Zorg ervoor dat de gekozen uitkomsten relevant zijn voor alle belanghebbenden, waaronder patiënten, clinici, financiers en verzekeraars [22](#page=22). ### 2.3 Primaire versus secundaire uitkomsten De primaire uitkomst is de uitkomst die van het grootste belang is en centraal staat in het onderzoeksvraagstuk. Deze specifieke uitkomst wordt gebruikt om de benodigde steekproefgrootte te bepalen, wat essentieel is voor de statistische power van de studie. Secundaire uitkomsten bieden aanvullende informatie en kunnen gebruikt worden om andere aspecten van de interventie te evalueren, waaronder ongewenste effecten of bijwerkingen. Bij het beoordelen van uitkomsten is het van belang te weten wie de uitkomsten heeft beoordeeld en of deze beoordeling geblindeerd heeft plaatsgevonden [22](#page=22). ### 2.4 Surrogaat versus klinische uitkomsten Een surrogaat uitkomst is een intermediaire meting of biomarker die wordt gebruikt als plaatsvervanger voor een klinisch relevante uitkomst. Het verband tussen een surrogaat uitkomst en de uiteindelijke klinische uitkomst is vaak indirect. Een klinische uitkomst daarentegen is een resultaat dat direct waarde heeft voor de patiënt [23](#page=23). #### 2.4.1 Gebruik van surrogaat uitkomsten Het gebruik van surrogaat uitkomsten kan studies versnellen en efficiënter maken, omdat ze sneller te meten zijn dan klinische eindpunten. Echter, het gebruik ervan brengt ook risico's met zich mee als de correlatie met de klinische uitkomst niet sterk is [24](#page=24). ##### 2.4.1.1 Voorbeeld: Astma * **Interventie:** Anti-astma medicatie * **Surrogaat uitkomst:** Verbetering van de longfunctie (bijvoorbeeld gemeten met FEV1) [24](#page=24). * **Klinische uitkomst:** Afname van astma-aanvallen of mortaliteit door astma [24](#page=24). * Hoewel een medicijn de longfunctie kan verbeteren, is het niet altijd gegarandeerd dat dit leidt tot een significante afname van ernstige astma-aanvallen of sterfte [24](#page=24). ##### 2.4.1.2 Voorbeeld: Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) In de SMART-studie werd het effect van salmeterol (een langwerkende bèta-agonist) vergeleken met placebo bij patiënten met astma. Veel patiënten hadden aan het begin van de studie matige tot ernstige astmasymptomen en gebruikten onvoldoende inhalatiecorticosteroïden. Hoewel LABA's zoals salmeterol de longfunctie kunnen verbeteren, is er bewijs dat ze in deze context het risico op ernstige astma-gerelateerde gebeurtenissen kunnen verhogen, wat de potentiële valkuil van het vertrouwen op surrogaat uitkomsten benadrukt [25](#page=25) [26](#page=26). ##### 2.4.1.3 Voorbeeld: Diabetes Mellitus * **Interventie:** Antidiabetica * **Surrogaat uitkomst:** Verlaging van de HbA1c-waarde [27](#page=27) [28](#page=28). * **Klinische uitkomst:** Afname van cardiovasculair lijden (hart- en vaatziekten) [27](#page=27) [28](#page=28). * Studies hebben aangetoond dat hoewel bepaalde antidiabetica, zoals glitazonen, gliptines (DPP-4 inhibitoren) en incretinemimetica (GLP-1 analogen), de HbA1c-waarde kunnen verlagen, het effect op cardiovasculaire uitkomsten complexer is en niet altijd eenduidig positief. Dit illustreert dat een verbetering in een surrogaat uitkomst (HbA1c) niet automatisch leidt tot een verbetering in een klinisch relevante uitkomst (cardiovasculaire gezondheid) [27](#page=27) [28](#page=28). > **Tip:** Bij het gebruik van surrogaat uitkomsten is het essentieel om de bewijslast voor de correlatie met klinische uitkomsten kritisch te beoordelen en, indien mogelijk, studies te ontwerpen die zich primair richten op klinisch relevante eindpunten. --- # Metingen in klinische studies Deze sectie verkent diverse methoden en instrumenten voor het verzamelen van data in klinische studies, met een focus op hun toepasbaarheid en beperkingen [30](#page=30). ### 3.1 Algemene principes van metingen Het kwantitatieve onderzoek is gebaseerd op het principe "meten is weten". De keuze van een meetinstrument is afhankelijk van verschillende factoren, waaronder de vraagstelling van het onderzoek, de gewenste nauwkeurigheid, de beschikbaarheid van meetsystemen en de benodigde technische en wetenschappelijke know-how. Essentieel hierbij is de operationalisatie van de te meten parameter [31](#page=31) [32](#page=32). ### 3.2 Methoden voor dataverzameling Verschillende methoden worden gebruikt voor het verzamelen van data in klinische studies [30](#page=30). #### 3.2.1 Gezondheidsregisters en patiëntendossiers Gezondheidsregisters en patiëntendossiers zijn beschikbaar, maar hun bruikbaarheid is vaak beperkt en retrospectief. Ze omvatten informatie verkregen via contact met artsen en patiënten, zoals anamneses, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek, beeldvorming en aanvullende testen, inclusief besprekingen over diagnose, prognose en therapie. Tekorten in patiëntendossiers komen echter frequent voor, bijvoorbeeld ontbrekende bloeddrukmetingen of informatie over sigarettengebruik [34](#page=34). **Voorbeelden van gebruikte registers zijn:** * Kankerregisters [35](#page=35). * Ziekenhuisontslagregisters [35](#page=35). * Overlijdensregisters (inclusief doodsoorzaak) [35](#page=35). * Medische dossierdatabases, zoals GPRD (Verenigd Koninkrijk) en IPCI (Nederland) [35](#page=35). * Medicatieregisters, die voorschriften door artsen en afleveringen door apotheken registreren [35](#page=35). Koppelingen met administratieve bestanden zijn mogelijk, maar stuiten op technische, juridische en ethische beperkingen, met name met betrekking tot de privacywetgeving [36](#page=36). #### 3.2.2 Vragenlijsten Vragenlijsten vormen een belangrijke methode voor dataverzameling en kunnen variëren van vrije interviews tot gestructureerde interviews, telefonische enquêtes, schriftelijke (postale) enquêtes en elektronische enquêtes [37](#page=37). > **Tip:** Om non-respons te voorkomen bij het gebruik van vragenlijsten is het aan te raden om ze kort, overzichtelijk en gericht op concrete, aansprekende onderwerpen te houden. De respons bij postenquêtes is doorgaans lager dan bij persoonlijke interviews [38](#page=38). ##### 3.2.2.1 Health outcomes en Patient Reported Outcomes (PRO) Een cruciaal aspect binnen klinische studies, met name bij chronische ziekten zoals astma, COPD, diabetes en hartfalen, is het verbeteren van de levenskwantiteit en/of levenskwaliteit van patiënten. Dit omvat het minimaliseren van symptomen en het verbeteren van het functioneren in het dagelijks leven, en dient vaak als primair eindpunt in klinische trials [39](#page=39). Patient Reported Outcomes (PRO) meten de gezondheidsuitkomsten zoals gerapporteerd door de patiënt zelf. Dit is essentieel omdat objectieve metingen, zoals longfunctie, niet altijd de volledige impact van een ziekte op het leven van de patiënt weerspiegelen [40](#page=40) [42](#page=42). **Voorbeelden van PRO-instrumenten:** * **COPD Assessment Test (CAT):** Een gestandaardiseerde vragenlijst met een scoringsbereik van 0 tot 40, ontworpen om de impact van COPD op de kwaliteit van leven te meten [43](#page=43). * **St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ):** Een veelgebruikte vragenlijst om de symptomen, activiteit en impact van longaandoeningen te meten [42](#page=42). > **Voorbeeld:** De grafiek toont aan dat de één seconde waarde (ESW), een objectieve meting van longfunctie, niet altijd correleert met de patiëntgerapporteerde uitkomsten (PRO) voor patiënten met COPD. Zo geeft een slechte longfunctie niet de volledige impact van COPD weer op de ademhaling bij het lopen op een vlakke ondergrond [42](#page=42). Het meten van subjectief welzijn is een ander belangrijk aspect dat met behulp van vragenlijsten kan worden benaderd [41](#page=41). #### 3.2.3 Lichamelijk onderzoek Lichamelijk onderzoek is een directe methode voor het verzamelen van klinische data [34](#page=34). #### 3.2.4 Paraklinisch onderzoek Paraklinisch onderzoek omvat laboratoriumonderzoek, beeldvorming en andere aanvullende testen die objectieve data opleveren [34](#page=34). #### 3.2.5 Mobiele apparaten (smartphones) Moderne technologie, waaronder smartphones, biedt nieuwe mogelijkheden voor dataverzameling in klinische studies. Deze apparaten kunnen worden ingezet voor het continu monitoren van diverse parameters, het verzamelen van patiëntgerapporteerde data en het faciliteren van communicatie [30](#page=30). > **Tip:** Bij de keuze van een meetinstrument, zoals een piek(stroom)meter, spirometer of een apparaat voor het meten van uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO), dient rekening te worden gehouden met de specifieke kenmerken en toepassingen van elk apparaat [33](#page=33). --- # Basisbegrippen klinisch onderzoek design Dit gedeelte introduceert de fundamentele methodiek en het design van klinische studies, met nadruk op de formulering van onderzoeksvragen en de verschillende typen studies [2](#page=2). ### 4.1 De onderzoeksvraag Een goed gedefinieerde onderzoeksvraag is essentieel voor het opzetten van een klinische studie. Deze vraag vormt de basis van het gehele onderzoeksproces en stuurt de keuze van het studie design, de patiëntenpopulatie en de te meten uitkomsten [1](#page=1). ### 4.2 Het PICO-framework Het PICO-framework is een gestructureerde methode om onderzoeksvragen te formuleren, met name in de context van klinische interventies. PICO staat voor [3](#page=3) [44](#page=44): * **P**atiënt / Probleem of diagnose: Beschrijft de populatie of specifieke patiëntengroep die bestudeerd wordt [3](#page=3) [44](#page=44). * **I**nterventie of behandeling: De actieve behandeling, medicatie, procedure of blootstelling die wordt onderzocht [3](#page=3) [44](#page=44). * **C**ontrole-interventie of -behandeling: De groep waarmee de interventie vergeleken wordt. Dit kan een placebo, standaardzorg (usual care) of een andere actieve behandeling zijn [3](#page=3) [44](#page=44). * **O**utcome (uitkomst): De specifieke, meetbare uitkomst die wordt geëvalueerd om het effect van de interventie te beoordelen [3](#page=3) [44](#page=44). > **Tip:** Het PICO-framework helpt om onderzoeksvragen specifiek en beantwoordbaar te maken, wat cruciaal is voor het ontwerpen van een valide studie. ### 4.3 Soorten klinische studies Klinische studies kunnen grofweg worden ingedeeld in interventiestudies en observationele studies [2](#page=2). #### 4.3.1 Interventionele studies: Randomized Controlled Trial (RCT) Een Randomized Controlled Trial (RCT) is een type interventiestudie waarbij deelnemers willekeurig (at random) worden toegewezen aan een interventiegroep of een controlegroep [4](#page=4). * **Randomisatie:** De toewijzing van deelnemers aan de interventie- of controlegroep gebeurt door toeval. Dit helpt om systematische verschillen tussen de groepen te minimaliseren [4](#page=4). * **Controle:** De controle-interventie kan bestaan uit een placebo, de standaardzorg (usual care) of een andere actieve behandeling [4](#page=4). * **Blindering:** Idealiter is een RCT dubbelblind, wat betekent dat noch de patiënt, noch de onderzoeker weet wie welke behandeling ontvangt. Soms worden enkel-blind (alleen de patiënt weet het niet) of open (iedereen weet het) designs gebruikt [4](#page=4). > **Voorbeeld:** Een RCT om de effectiviteit van een nieuw medicijn te testen, zou patiënten willekeurig kunnen toewijzen aan de groep die het nieuwe medicijn krijgt, en de controlegroep die een placebo krijgt. De primaire uitkomst kan bijvoorbeeld het dalen van de bloeddruk zijn. #### 4.3.2 Observationele studies Observationele studies onderzoeken de relatie tussen blootstellingen en uitkomsten zonder dat de onderzoeker interventies manipuleert. De onderzoeker observeert en analyseert bestaande data of volgt patiënten over tijd. Meer gedetailleerde informatie over observationele studies wordt behandeld in Les 4 [2](#page=2). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | PICO | Een acroniem dat staat voor Patiënt/Probleem, Interventie, Controle en Outcome (uitkomst). Het is een gestructureerd kader voor het formuleren van klinische onderzoeksvragen en het ontwerpen van studies. | | Randomized Controlled Trial (RCT) | Een klinische studie waarbij deelnemers willekeurig (at random) worden toegewezen aan een interventie (actief product) of een controle (placebo of gebruikelijke zorg), vaak dubbelblind uitgevoerd. | | Populatie | De gehele groep individuen die specifieke kenmerken delen en waarop een onderzoek gericht is. Dit kan breed gedefinieerd worden op klinische, demografische, temporele en geografische gronden. | | Staal (Sample) | Een subset van de populatie die daadwerkelijk wordt bestudeerd. Het staal moet groot genoeg zijn om willekeurige fouten te vermijden en representatief zijn om systematische fouten (bias) te voorkomen. | | Inclusiecriteria | Kenmerken die een individu moet bezitten om deel te mogen nemen aan een klinische studie. Ze definiëren de belangrijkste eigenschappen van de doel- en beschikbare populatie. | | Exclusiecriteria | Kenmerken die een individu uitsluiten van deelname aan een klinische studie, zelfs als deze aan de inclusiecriteria voldoen. Dit kan zijn vanwege verwachte interferentie met data-kwaliteit, interpretatie van bevindingen, of ethische overwegingen. | | Sampling | Het proces van selectie van een staal uit een populatie. Verschillende samplingmethoden kunnen worden gebruikt, afhankelijk van de gewenste representativiteit en praktische overwegingen zoals kosten en toegankelijkheid. | | Rekrutering | Het proces van het aantrekken van voldoende proefpersonen om deel te nemen aan een klinische studie, met als doel het bereiken van de berekende steekproefgrootte en het garanderen van een representatief staal. | | Non-response | Het percentage van geselecteerde subjecten dat weigert deel te nemen aan een studie. Hoge non-response kan leiden tot non-response bias, wat de validiteit van de studie kan beïnvloeden. | | Primaire uitkomst | De belangrijkste uitkomstmaat die vooraf is gespecificeerd en van het grootste belang is voor belanghebbenden, en die wordt gebruikt voor de berekening van de steekproefgrootte. | | Secundaire uitkomst | Aanvullende uitkomsten die in een studie worden gemeten, inclusief ongewenste effecten of bijwerkingen, die niet primair zijn voor de steekproefberekening maar wel relevante informatie kunnen verschaffen. | | Surrogaat uitkomst (eindpunt) | Een intermediaire uitkomstmaat of biomerker die indirect samenhangt met klinisch relevante eindpunten. Het wordt vaak gebruikt om de effectiviteit van een interventie sneller te kunnen beoordelen. | | Klinische uitkomst (eindpunt) | Een uitkomst die direct relevant is voor de patiënt en meetbare effecten heeft op de gezondheid, zoals mortaliteit, morbiditeit, levenskwaliteit of symptomen. | | Patient Reported Outcomes (PRO) | Gezondheidsuitkomsten die worden gemeten via vragenlijsten of interviews die door de patiënt zelf worden ingevuld. Deze geven direct inzicht in de subjectieve ervaring van de patiënt. | | Gezondheidsregisters en patiëntendossiers | Systemen voor het vastleggen en opslaan van gezondheidsinformatie. Dit kan variëren van formele registers zoals kanker- of overlijdensregisters tot medische dossiers die administratieve en klinische gegevens bevatten. | | Vragenlijsten | Instrumenten met een reeks vragen die gebruikt worden om informatie te verzamelen van individuen. Ze kunnen gestructureerd, semi-gestructureerd of open zijn en via verschillende modaliteiten (post, telefoon, elektronisch, persoonlijk) worden afgenomen. |