H13.pdf

# T-cel immuniteit en activatie Dit onderwerp beschrijft het proces van T-cel immuniteit, van de initiële activatie door antigeenpresenterende cellen (APC's) tot de daaruit voortvloeiende effectorfuncties. ## 1. T-cel immuniteit en activatie ### 1.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (T-cellen) De primaire lymfoïde organen zijn verantwoordelijk voor de productie van B- en T-cellen. Deze cellen recirculeren continu en worden geactiveerd in de secundaire lymfoïde organen wanneer ze een antigeen tegenkomen. De plaats van infectie of inflammatie is waar de effectorfunctie plaatsvindt. Antigeen wordt opgenomen en gepresenteerd door dendritische cellen (DC's) en macrofagen op de plaats van infectie [2](#page=2). #### 1.1.1 APC: dendritische cellen Dendritische cellen (DC's) fungeren als bewakers in het lichaam. Ze nemen antigenen op, vaak in de huid bij een wondje of infectie, en migreren vervolgens naar de drainerende lymfeklier om deze te presenteren aan naïeve T-cellen. Infectie stimuleert de migratie en maturatie van DC's, wat leidt tot T-cel activatie [2](#page=2) [4](#page=4). **Kenmerken van DC's:** * **Locatie:** Gevonden in perifere weefsels, lymfatisch circulerend en in lymfoïde weefsels [3](#page=3). * **Functie:** Opname van antigenen via receptorgemedieerde endocytose, macropinocytose of virale infectie. Ze kunnen zowel antigenen uit de omgeving opnemen en presenteren op MHC klasse II aan CD4+ T-cellen, als via crosspresentatie antigenen op MHC klasse I presenteren aan CD8+ T-cellen [4](#page=4). * **Maturatie:** Immuun DC's in weefsels nemen antigenen op en laden MHC-moleculen met peptides in fagolysosomen. Activatie door PAMP's/DAMP's leidt tot migratie naar lymfoïde weefsels, waar ze matuur worden en antigenen presenteren in de T-cel regio van de lymfeklier [3](#page=3). #### 1.1.2 T-cel activatie De activatie van naïeve T-cellen vereist een tweeledig signaal: 1. **Antigeen-specifiek signaal:** De T-cel receptor (TCR) van de T-cel herkent een specifiek peptide gebonden aan een MHC-molecuul op de APC. Dit signaal wordt overgebracht via het CD3-complex aan de cytoplasma van de T-cel, wat leidt tot fosforylering van ITAM-sequenties en uiteindelijk de activatie van fosfolipase PLCy en een calciumflux [3](#page=3) [4](#page=4) [8](#page=8). 2. **Co-stimulatoir signaal:** Dit signaal wordt geleverd door de interactie tussen B7-moleculen (CD80/CD86) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel. Dit signaal is cruciaal voor proliferatie en productie van interleukine-2 (IL-2) [6](#page=6) [8](#page=8). **Belang van de co-stimulator:** * Het co-stimulatoire signaal (signaal 2) alleen heeft geen effect [9](#page=9). * Signaal 1 zonder signaal 2 leidt tot T-cel anergie, wat voorkomt dat T-cellen gestimuleerd worden door zelfantigenen. Adjuvantia in vaccins induceren co-stimulatoire activiteit op APC's om signaal 2 te versterken [9](#page=9). **Versterking van T-cel activatie:** * De signaaltransductie van CD28 versterkt de pathways die door de TCR worden geïnitieerd [8](#page=8). * IL-2 speelt een sleutelrol bij de proliferatie en differentiatie van geactiveerde naïeve T-cellen. Na activatie produceren T-cellen IL-2 en hun eigen hoog-affiene IL-2 receptor, wat leidt tot gigantische proliferatie (één cel kan 10⁴ nakomelingen produceren) [8](#page=8). **Negatieve feedback mechanismen:** * Na activatie brengen T-cellen het CTLA-4 molecuul tot expressie, dat een hogere affiniteit heeft voor B7 dan CD28 en een inhiberend effect heeft op T-cel activatie. Dit dient als een negatieve feedbackloop om overmatige activatie te voorkomen [6](#page=6). **Professional APC's:** Er zijn drie typen professionele antigeen-presenterende cellen die verschillende delen van de lymfeklier bevolken: dendritische cellen (in T-cel gebieden), macrofagen (in T-cel gebieden en bursa/kiemcentrum) en B-cellen (in de follikel). Dendritische cellen zijn cruciaal voor de activatie van naïeve T-cellen, omdat ze migreren en actief T-cellen opzoeken [7](#page=7). > **Tip:** De tijdelijke interactie tussen T-cel en APC stelt de T-cel in staat MHC-moleculen te screenen. Bij herkenning van een specifiek peptide/MHC-complex leidt TCR-triggering tot een conformationele verandering van LFA-1, wat resulteert in een langdurigere, hoog-affiene interactie [5](#page=5). > **Tip:** LFA-1 is een integrine dat, wanneer geactiveerd door chemokines of TCR-activatie, een sterke adhesie aan endotheel (via ICAM-1) mogelijk maakt. Naïeve T-cellen gebruiken L-selectine voor homing naar Lymfeknopen, terwijl geactiveerde T-cellen VLA-4 gebruiken voor homing naar ontstoken weefsels [5](#page=5). ### 1.2 Fase 6: effector functie (T-cellen) (NK-cellen) Na activatie differentiëren T-cellen tot effector T-cellen met specifieke functies. #### 1.2.1 De stadia van activatie van CD4 T-cellen CD4+ T-cellen differentiëren zich tot verschillende subtypen, zoals Th1, Th2, Tfh, Th17 en Treg-cellen, elk met specifieke functies aangepast aan de aard van de bedreiging [1](#page=1). * **Th1-cellen:** Geassocieerd met de activatie van macrofagen en de bescherming tegen intracellulaire pathogenen [1](#page=1). * **Th2-cellen:** Betrokken bij de respons tegen extracellulaire parasieten en spelen een rol bij allergische reacties [1](#page=1). * **TfH-cellen (T-folliculaire helper cellen):** Essentieel voor de ontwikkeling van B-cellen en de productie van antilichamen [1](#page=1). * **Th17-cellen:** Belangrijk voor de respons tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, en geassocieerd met auto-immuniteit [1](#page=1). * **Treg-cellen (regulerende T-cellen):** Spelen een cruciale rol in het onderdrukken van immuunreacties en het handhaven van immunologische tolerantie, waardoor auto-immuniteit wordt voorkomen [1](#page=1). #### 1.2.2 CTL: cytotoxische T-cel (CD8) Cytotoxische T-cellen (CTL's) zijn CD8+ T-cellen die in staat zijn geïnfecteerde cellen of tumorcellen te doden. Ze herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse I moleculen [1](#page=1) [4](#page=4). #### 1.2.3 NK: natural killer cel Natural killer (NK) cellen zijn een type lymfocyt dat deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem en zonder voorafgaande sensibilisatie cytotoxische activiteit vertoont tegen doelwitcellen [1](#page=1). #### 1.2.4 Negatieve feedback mechanismen Na activatie remt de T-cel verdere activatie af door expressie van CTLA-4, wat een negatieve feedbacklus vormt [6](#page=6). > **Tip:** Cyclosporine, tacrolimus en sirolimus zijn immunosuppressiva die belangrijke signaalcascades in T-cellen blokkeren. Cyclosporine en tacrolimus blokkeren de Ca²⁺-gemedieerde TCR/CD3 signalisatie. Sirolimus blokkeert het Target of Rapamycin Complex (TORC) geassocieerd met CD28 signalering [8](#page=8) [9](#page=9). > **Tip:** Het is cruciaal dat T-cellen zowel signaal 1 (antigeen) als signaal 2 (co-stimulatie) ontvangen voor volledige activatie. Zonder signaal 2 treedt anergie op, en de afwezigheid van signaal 2 voorkomt stimulatie door APC's die geen specifiek T-cel antigeen presenteren [9](#page=9). --- # Verschillende T-cel subtypes en hun functies Dit deel behandelt de diverse subtypes van T-helpercellen (Th1, Th2, Th17, Treg, Tfh) en cytotoxische T-cellen (CTL), inclusief hun specifieke functies in immuunresponsen en hun rol bij ziekten en tolerantie. ### 2.1 CD4+ T-cel subtypes en hun functies Na activatie en proliferatie differentiëren CD4+ T-cellen tot effectorcellen. De keuze van het T-helper (Th) fenotype wordt onder andere bepaald door de cytokinen die door cellen van het aangeboren immuunsysteem worden gesecreteerd als antwoord op een infectie. Vaak bestaat de immuunrespons uit een mengsel van Th fenotypes; een sterk uitgesproken fenotype wordt een gepolariseerde respons genoemd [10](#page=10). #### 2.1.1 Th1 cellen Th1-cellen zijn cruciaal voor de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen, zoals bacteriën die in fagosomen van macrofagen groeien. Deze pathogenen belemmeren de fusie van fagosomen met lysosomen en de verzuring van vesikels, die essentieel zijn voor de activatie van lysosomale proteasen. Th1-hulp is vereist om de fusie met lysosomen te verhogen en de productie van reactief zuurstof en stikstofmonoxide te stimuleren [11](#page=11) [12](#page=12). * **Activatie:** Stimulatie van naïeve CD4+ T-cellen in de aanwezigheid van IL-12 (geproduceerd door dendritische cellen) en IFN-γ (geproduceerd door NK-cellen) leidt tot de differentiatie tot Th1-cellen [12](#page=12). * **Functie:** * Secreteren IFN-γ, wat macrofagen hyperactiveert tot een microbicidale staat [11](#page=11) [12](#page=12). * Brengen CD40L tot expressie, wat helpt bij macrofaagactivatie [11](#page=11). * Zorgen voor een IgG-switch bij B-cellen, wat leidt tot de productie van neutraliserende IgG-antilichamen [11](#page=11). * Versterken NK-cellen en CD8+ T-cellen [12](#page=12). * **Pathologie:** Een overmatige Th1-reactie kan leiden tot schade aan gezond weefsel, zoals bij de vorming van granulomen bij tuberculose. Controle wordt deels bereikt door IL-10, geproduceerd door Th2- of Treg-cellen, dat macrofaagactivatie blokkeert. Bij tuberculose kunnen deze granulomen verkalken [11](#page=11) [12](#page=12). #### 2.1.2 Th2 cellen Th2-cellen zijn primair gericht tegen meercellige pathogenen, zoals wormen, en spelen een rol bij allergische reacties [13](#page=13). * **Activatie:** Stimulatie van naïeve CD4+ T-cellen in aanwezigheid van IL-4, voornamelijk geproduceerd door basofiele granulocyten, leidt tot differentiatie tot Th2-cellen. Dit blokkeert tegelijkertijd de Th1-differentiatie [13](#page=13). * **Functie:** * Sturen eosinofielen aan, die de parasiet kunnen vernietigen door excretie van toxines [13](#page=13). * Zetten B-cellen aan tot antistofproductie met switch naar IgE. IgE-antilichamen binden aan Fc-receptoren op mastcellen, basofielen en eosinofielen, waardoor deze cellen zich kunnen richten tegen de worm [13](#page=13). * Verhogen de mucussecretie en peristaltiek in de darm, wat leidt tot de uitscheiding van wormen [13](#page=13). * Produceren IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 en IL-13 [13](#page=13). * **Pathologie:** Een Th2-respons wordt geassocieerd met infecties van wormen en speelt een centrale rol bij allergieën [13](#page=13). #### 2.1.3 Tfh cellen (T-folliculaire helpercellen) Tfh-cellen zijn essentieel voor de activering van B-cellen en de vorming van een effectieve antistofrespons, met name in de secundaire lymfoïde organen [13](#page=13). * **Activatie:** Tfh-cellen worden geactiveerd in de T-cel zone van secundaire lymfoïde organen. B-cellen presenteren antigenen op MHC klasse II-moleculen aan Tfh-cellen. De interactie tussen de T-celreceptor (TCR) op de Tfh-cel en het MHC-peptidecomplex op de B-cel maakt dit contact permanent [13](#page=13). * **Functie:** * Activeren B-cellen via expressie van CD40L, wat bindt aan CD40 op de B-cel [13](#page=13). * Secreteren IL-21, een groeifactor voor B-cellen, die essentieel is voor B-celproliferatie en isotypeswitching [13](#page=13). * Sturen de isotypeswitching van B-cellen aan, resulterend in de productie van specifieke antistoffen [21](#page=21). * Migreren naar de B-cel zone van de lymfeknoop dankzij de CXCR5-receptor [13](#page=13). * **Relevantie voor vaccins:** Geconjugeerde vaccins, waarbij een polysaccharide-antigeen is gekoppeld aan een eiwit, maken gebruik van Tfh-celgemedieerde immuniteit voor een langdurige en krachtige respons. De Tfh-cel herkent het eiwitdeel, terwijl de B-cel het polysaccharide herkent [14](#page=14). #### 2.1.4 Th17 cellen Th17-cellen spelen een belangrijke rol bij de bescherming van epitheelweefsels en de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën en schimmels [14](#page=14). * **Activatie:** De combinatie van TGF-β en IL-6, gevormd tijdens inflammatie, leidt tot de vorming van Th17-cellen [14](#page=14). * **Functie:** * Bevorderen de influx, aanmaak en activatie van neutrofiele granulocyten via IL-17 [14](#page=14). * Bevorderen de integriteit van epitheelweefsels en de productie van antimicrobiële peptiden (defensines) via IL-22. IL-22 stimuleert de proliferatie van epitheelcellen en de secretie van mucus [14](#page=14). * Spelen een rol bij de bescherming tegen gistinfecties en zorgen voor de recrutering van neutrofielen naar de infectiehaard [14](#page=14). * **Pathologie:** Overactieve Th17-cellen kunnen bijdragen aan aandoeningen zoals psoriasis, gekenmerkt door hyperproliferatie van keratinocyten en inflammatie [14](#page=14). #### 2.1.5 Treg cellen (regulatorische T-cellen) Treg-cellen zijn een subklasse van CD4+ T-cellen die een cruciale rol spelen bij het onderdrukken van immuunreacties, het handhaven van tolerantie tegenover autoantigenen, en het voorkomen van auto-immuniteit [15](#page=15) [16](#page=16). * **Identificatie:** Makkelijk te identificeren aan de hand van membraanmerkers zoals CD25 (de α-keten van de IL-2-receptor) en CTLA-4 [15](#page=15). * **Vorming:** 1. **Centraal:** In de thymus differentiëren Treg-cellen uit CD4+ T-cellen die autoantigenen herkennen [15](#page=15). 2. **Perifeer:** In de weefsels, na het verlaten van de thymus, kunnen naïeve CD4+ T-cellen differentiëren tot Treg-cellen bij antigenpresentatie in de afwezigheid van inflammatie, vaak in de mucosa waar de concentratie van TGF-β hoog is [15](#page=15). * **Functie:** * Onderdrukken de activatie van andere T-cellen door de productie van TGF-β [15](#page=15). * Induceren bij B-cellen een IgA-switch [15](#page=15). * Worden in stand gehouden door interleukine-2 en remmen zo elke immuunactivatie [15](#page=15). * **Pathologie:** Deficiëntie in IL-2 leidt tot verlies van Treg-cel functie, wat kan resulteren in overmatige reacties in de darm en auto-immuniteit. FoxP3-deficiëntie leidt tot IPEX-syndroom, een ernstige auto-immuunziekte [15](#page=15) [16](#page=16). #### 2.1.6 Negatieve feedback mechanismen Verschillende mechanismen dragen bij aan de regulatie en onderdrukking van immuunresponsen, wat essentieel is voor het voorkomen van auto-immuniteit [15](#page=15) [16](#page=16). * **CTLA-4:** CD4+ T-cellen brengen na activatie CTLA-4 tot expressie, wat verdere activatie tegengaat. Een lage expressie van CTLA-4 of blokkade ervan kan leiden tot auto-immuniteit [15](#page=15) [16](#page=16). * **PD-1/PD-L1:** Interferon-gamma (IFN-γ), geproduceerd door CD4 Th1 en CD8 T-cellen, zorgt ervoor dat PD-L1 tot expressie komt op lichaamscellen. De interactie tussen PD-1 op T-cellen en PD-L1 op doelcellen fungeert als een remmend signaal [15](#page=15). * **Andere suppressieve factoren:** Treg-cellen produceren TGF-β en IL-10, die een immunomodulerend effect hebben [15](#page=15). #### 2.1.7 De verkeerde immuunrespons Gepolariseerde immuunresponsen, waarbij één Th-fenotype overheerst, kunnen leiden tot ziekte wanneer ze niet adequaat zijn voor het bestrijden van een pathogeen [16](#page=16). * **Lepra:** Bij tuberculode lepra overheerst de Th1-respons, die effectief is in het bestrijden van *Mycobacterium leprae* door macrofaagactivatie. Bij lepromateuze lepra overheerst de Th2-respons, waarbij Th2-cytokines de macrofaagactivatie onvoldoende stimuleren. Dit leidt tot onvoldoende bestrijding van de intracellulaire bacterie, verspreiding door het lichaam en overmatige antistofvorming. De cytokinepatronen in deze laesies reflecteren dit: Th1-cytokines (IL-2, IFN-γ) bij tuberculode lepra en Th2-cytokines (IL-4, IL-10) bij lepromateuze lepra [16](#page=16) [17](#page=17). ### 2.2 Cytotoxische T-cellen (CTLs of CD8+ T-cellen) Cytotoxische T-lymfocyten (CTLs) zijn gespecialiseerd in het doden van geïnfecteerde lichaamseigen cellen, met name virus-geïnfecteerde cellen en cellen met cytoplasmatische bacteriën [19](#page=19) [20](#page=20) [21](#page=21). * **Activatie:** * **CD4+ T-cel onafhankelijke activatie:** CD8+ T-cellen herkennen antigenen in de context van MHC klasse I-moleculen. Dendritische cellen (DCs) kunnen naïeve CD8+ T-cellen direct activeren door de expressie van B7-moleculen. Dit leidt tot de productie van IL-2 door de CD8+ T-cel zelf, wat zorgt voor proliferatie en differentiatie tot effectorcellen [19](#page=19). * **CD4+ T-cel afhankelijke activatie:** De meeste CD8+ responsen hebben echter CD4+-hulp nodig. APCs activeren hierbij zowel CD4+- als CD8+-cellen. De CD4+-cel produceert IL-2, wat de proliferatie en differentiatie van de CD8+-cel stimuleert, zelfs als de CD8+-cel nog geen IL-2 produceert. Deze gereguleerde activatie zorgt ervoor dat het systeem alleen in gang wordt gezet bij duidelijke cellulaire infecties [19](#page=19). * **Functie:** * **Cytotoxiciteit:** Effector T-cellen, inclusief CTLs, vereisen geen co-stimulus meer om hun functie uit te oefenen na TCR-activatie. Ze doden doelwitten specifiek, zonder aangrenzende niet-geïnfecteerde cellen te schaden [20](#page=20). * **Mechanismen voor celdood:** * **Secretie van cytotoxines:** CTLs slaan cytotoxines op in lytische granules. Deze granules bevatten **perforine** en **granzymen**, die de celmembraan van de doelcel perforeren en het cellichaam binnendringen om apoptose te induceren. Het volledig proces van celdood duurt langer dan de inductie van apoptose [20](#page=20) [21](#page=21). * **Fas-ligand (FasL) interactie:** CTLs kunnen FasL tot expressie brengen, wat bindt aan de Fas-receptor op de doelcel en apoptose initieert. Dit mechanisme is belangrijk voor de homeostase van lymfocyten [20](#page=20) [21](#page=21). * **Productie van IFN-γ:** CTLs produceren ook IFN-γ, wat virale replicatie remt en macrofagen activeert [20](#page=20) [21](#page=21). * **Voordeel van Apoptose:** Celdood via apoptose zorgt ervoor dat de celmembraan intact blijft, wat voorkomt dat de celinhoud vrijkomt. Dit stopt de infectie, aangezien virussen in het apoptotische lichaam gevangen blijven en de replicatie stoppen [21](#page=21). ### 2.3 Cel-oppervlaktemoleculen en activatiestatus De expressie van cel-oppervlaktemoleculen verandert significant bij de activatie van T-cellen [11](#page=11). * **Naïeve T-cellen:** Recirculeren via L-selectine en CCR7 naar de lymfeklieren [11](#page=11). * **Geactiveerde effector T-cellen:** * Verliezen expressie van L-selectine, waardoor homing naar de lymfeklieren vermindert. Ze kunnen echter via VLA-4 en LFA-1 binden aan endotheliale cellen en weefsels infiltreren [11](#page=11). * Hebben geen co-stimulatie meer nodig voor effectorfunctie en kunnen geactiveerd worden door alle lichaamscellen met een geschikt MHC-peptidecomplex [11](#page=11). * Veranderen de expressie van CD45: naïeve T-cellen dragen CD45RA, terwijl geactiveerde effector T-cellen de alternatieve isovorm CD45RO tot expressie brengen. Deze marker kan helpen onderscheiden welke cellen reeds antigenen hebben gezien [11](#page=11). ### 2.4 Tolerantie voor zelfstructuren Tolerantie voor lichaamseigen structuren wordt bereikt door een reeks mechanismen die auto-immuniteit voorkomen [16](#page=16). * **Negatieve selectie:** In de thymus worden autoreactieve T-cellen (en B-cellen in het beenmerg) verwijderd. Ook worden weefselspecifieke eiwitten in de thymus tot expressie gebracht om tolerantie te induceren [16](#page=16). * **Exclusie:** Lymfocyten worden uitgesloten uit bepaalde perifere weefsels zoals het centrale zenuwstelsel en de ogen [16](#page=16). * **Anergie:** Autoreactieve T- en B-cellen die de perifere circulatie bereiken, kunnen anergie induceren door de afwezigheid van co-stimulatoire signalen op niet-APC-cellen [16](#page=16). * **Regulatorische T-cellen:** Treg-cellen spelen een directe rol bij het onderdrukken van autoreactieve immuunresponsen [15](#page=15) [16](#page=16). * **Affiniteitsmaturatie:** Dit proces kan leiden tot de generatie van nieuwe BCRs/Ig's die potentieel autoreactief zijn [16](#page=16). #### 2.4.1 Immunologische zelf-tolerantie mechanismen * Negatieve selectie van B-cellen in het beenmerg [16](#page=16). * Expressie van weefselspecifieke eiwitten in de thymus voor negatieve selectie van T-cellen [16](#page=16). * Negatieve selectie van T-cellen in de thymus [16](#page=16). * Uitsluiting van lymfocyten uit bepaalde perifere weefsels (bv. hersenen, oog, testis) [16](#page=16). * Inductie van anergie in autoreactieve B- en T-cellen die de perifere circulatie bereiken [16](#page=16). * Onderdrukking van auto-immuunresponsen door regulatorische T-cellen [16](#page=16). --- # Natuurlijke killercellen (NK-cellen) Natuurlijke killercellen (NK-cellen) zijn cytotoxische lymfocyten die een cruciale rol spelen in de vroege immuunrespons tegen virale infecties en intracellulaire pathogenen [22](#page=22). ### 3.1 Rol in de immuunrespons NK-cellen vormen een essentieel onderdeel van het aangeboren immuunsysteem, omdat ze zonder eerdere blootstelling aan een antigeen in staat zijn om geïnfecteerde of tumorcellen te herkennen en te elimineren. Ze bieden een vroege respons op virusinfecties, vaak al dagen voordat specifieke T-celresponsen effectief worden [22](#page=22). * **Vroege respons:** De eerste respons op een virusinfectie omvat de productie van interferonen (IFN-α, IFN-β), TNF-α en IL-12, evenals NK-celactiviteit. Deze signalen helpen bij het beheersen van virale replicatie, maar zijn meestal niet voldoende voor volledige virusklaring [22](#page=22). * **Andere pathogenen:** Naast virussen zijn NK-cellen ook belangrijk bij de bestrijding van andere intracellulaire pathogenen, zoals de protozoaire parasiet Leishmania en de bacterie *Listeria monocytogenes* [22](#page=22). * **Interactie met T-cellen:** NK-cellen kunnen de ontwikkeling van T-helpercel type 1 (Th1) responsen versterken door de productie van IL-12 en IFN-γ te stimuleren. Th1-cellen kunnen op hun beurt NK-cellen activeren [12](#page=12) [22](#page=22). ### 3.2 Kenmerken van NK-cellen NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die geen T-celreceptor (TCR) of B-celreceptor (BCR) tot expressie brengen. Ze zijn groter dan B- en T-cellen en bevatten cytotoxische granules. NK-cellen worden gekenmerkt door de expressie van CD56 op hun oppervlak [22](#page=22). #### 3.2.1 Receptoren van NK-cellen NK-cellen beschikken over een breed scala aan receptoren die hun activatie en remming regelen. Deze receptoren kunnen grofweg worden onderverdeeld in activerende en inhiberende receptoren [23](#page=23). * **Activerende receptoren:** Voorbeelden hiervan zijn NKG2D en CD16 (een Fc-receptor, FγRIII). NKG2D wordt op alle NK-cellen tot expressie gebracht [23](#page=23). * **Inhiberende receptoren:** Deze receptoren herkennen 'eigen' moleculen op lichaamscellen, voornamelijk MHC klasse I-moleculen. De expressie van deze receptoren op NK-cellen is stabiel na vorming in het beenmerg [22](#page=22) [23](#page=23). #### 3.2.2 Mechanismen van activatie en remming De activiteit van een NK-cel wordt bepaald door de balans tussen signalen van activerende en inhiberende receptoren [23](#page=23). * **'Self' herkenning:** NK-cellen doden cellen die weinig tot geen MHC klasse I-moleculen tot expressie brengen. Virale infecties en tumors kunnen leiden tot een verminderde expressie van MHC klasse I, wat een signaal is voor NK-cellen om de geïnfecteerde of tumorcel te elimineren [22](#page=22) [23](#page=23). * **HLA-E:** De CD94:NKG2A receptor op NK-cellen herkent complexen van HLA-E met peptiden afkomstig van de leadersequenties van HLA-A, -B, of -C moleculen. Dit mechanisme stelt NK-cellen in staat te controleren of cellen normale MHC klasse I-moleculen tot expressie brengen. Als HLA-A,B,C-expressie afwezig is, zal de NK-cel deze cellen doden [24](#page=24). * **KIRs:** Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) binden aan specifieke sequenties in HLA-moleculen, met name HLA-C. Deze bindingen kunnen de NK-cel remmen en voorkomen dat gezonde eigen cellen worden aangevallen [24](#page=24). * **Activeringssignalen:** NK-cellen worden geactiveerd wanneer de signalen van activerende receptoren de overhand krijgen. Dit kan gebeuren door het verdwijnen van de ligand voor een inhiberende receptor (zoals MHC klasse I) of door het tot expressie komen van een ligand voor een activerende receptor (bijvoorbeeld stress-eiwitten zoals MIC) [23](#page=23) [25](#page=25). > **Tip:** NK-cellen zien de *afwezigheid* van 'eigen' (MHC klasse I), terwijl CD8 T-cellen 'vreemd' herkennen [23](#page=23). #### 3.2.3 NK-cel educatie NK-cellen ondergaan een vorm van 'educatie' in het beenmerg. Hierbij worden willekeurig activerende en inhiberende receptoren tot expressie gebracht, en de ontvangende signalen worden gekalibreerd tot een netto signaal van nul, waardoor de cel inactief blijft. In de periferie kan een verstoring in de balans tussen deze receptoren leiden tot NK-celactivatie [25](#page=25). ### 3.3 Cytotoxische functies NK-cellen zijn in staat om doelcellen te doden via verschillende mechanismen: * **Directe cytotoxiciteit:** NK-cellen doden geïnfecteerde of tumorcellen door de afgifte van lytische granules die perforine en granzymen bevatten, wat leidt tot apoptose van de doelcel [22](#page=22) [23](#page=23). * **Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC):** NK-cellen kunnen ook doelcellen doden die bedekt zijn met antilichamen (IgG). De Fc-receptor (CD16) op de NK-cel bindt aan de Fc-staart van het antilichaam, wat leidt tot activatie van de NK-cel en het doden van de doelcel [22](#page=22). NK-cellen produceren ook cytokines, met name IFN-γ, wat essentieel is voor de activatie van macrofagen en het stimuleren van Th1-responsen [12](#page=12) [22](#page=22). > **Voorbeeld:** De vroege respons op virale infectie is grotendeels afhankelijk van NK-cellen voor het beheersen van virale replicatie voordat de adaptieve immuunrespons volledig op gang komt [22](#page=22). --- # Mechanismen van immunologische tolerantie en auto-immuniteit Dit onderwerp verkent hoe het immuunsysteem zelf-tolerantie handhaaft en welke gevolgen het falen van deze mechanismen heeft, wat leidt tot auto-immuunziekten, met een focus op de rol van regulatoire T-cellen en negatieve feedbacksystemen. ### 4.1 Tolerantie voor zelfstructuren Tolerantie voor zelfstructuren is het resultaat van een combinatie van mechanismen die auto-immuniteit voorkomen. Deze mechanismen omvatten zowel centrale als perifere tolerantie [16](#page=16). #### 4.1.1 Centrale tolerantie Centrale tolerantie vindt plaats in de primaire lymfoïde organen, de thymus en het beenmerg [16](#page=16). * **Negatieve selectie van B-cellen:** In het beenmerg worden B-cellen die autoreactieve receptoren dragen, verwijderd of geherprogrammeerd [16](#page=16). * **Negatieve selectie van T-cellen in de thymus:** * Dendritische cellen (DC's) in de thymus spelen een cruciale rol bij de negatieve selectie van CD4+ en CD8+ T-cellen die autoreactieve T-celreceptoren (TCR's) herkennen [16](#page=16). * Het AIRE (Autoimmune Regulator) eiwit zorgt voor de expressie van weefselspecifieke eiwitten in de thymus, zelfs buiten hun normale weefselspecifieke regulatie. Dit maakt tolerantie mogelijk tegen deze eiwitten [16](#page=16). #### 4.1.2 Perifere tolerantie Perifere tolerantie omvat mechanismen die autoreactieve lymfocyten in de circulatie controleren. * **Uitsluiting van lymfocyten uit bepaalde perifere weefsels:** Lymfocyten worden uitgesloten uit weefsels zoals de hersenen, ogen en testes, die als immuunprivilege sites worden beschouwd. Dit is vaak te wijten aan de afwezigheid van lymfevaten, wat de toegang van lymfocyten tot deze gebieden beperkt en ze als een "gesloten systeem" functioneren [16](#page=16). * **Inductie van anergie:** Autoreactieve B- en T-cellen die de perifere circulatie bereiken, kunnen anergie ontwikkelen door afwezigheid van co-stimulatie. Dit gebeurt wanneer lichaamscellen (die geen antigen-presenterende cellen (APC's) zijn) geen co-stimulatoire moleculen zoals CD80 tot expressie brengen, wat noodzakelijk is voor volledige T-celactivatie [16](#page=16). * **Onderdrukking van auto-immuunreacties door regulatoire T-cellen (Treg):** Treg-cellen spelen een sleutelrol bij het dempen van immuunreacties, waaronder die tegen darmbacteriën en weefselspecifieke antigenen [15](#page=15) [16](#page=16). ### 4.2 Rol van regulatoire T-cellen (Treg) Regulatoire T-cellen (Treg) vormen een speciale subklasse van effector T-cellen die de immuunrespons kunnen onderdrukken [15](#page=15) [16](#page=16). * **Identificatie:** Treg-cellen zijn te identificeren aan de hand van verschillende membraanmarkers, waaronder de $\alpha$-keten van de IL-2 receptor (CD25) en CTLA-4 [15](#page=15). * **Vorming:** 1. **Thymus:** Treg-cellen splitsen zich af van CD4+ T-cellen in de thymus als ze autoantigenen herkennen [15](#page=15). 2. **Periferie:** Ze kunnen ook in de weefsels worden gevormd nadat ze de thymus hebben verlaten als naïeve CD4+ T-cellen. Ontmoeting met antigen in de mucosa, in aanwezigheid van hoge concentraties TGF-$\beta$ en zonder sterke inflammatie, leidt tot preferentiële uitgroei van Treg-cellen [15](#page=15). * **Functie:** * Treg-cellen onderdrukken de activatie van andere T-cellen, met name door de productie van TGF-$\beta$ [15](#page=15). * Ze induceren B-cellen tot IgA-switch [15](#page=15). * Treg-cellen worden in stand gehouden door interleukine-2 (IL-2) en oefenen zo een rem uit op immuunactivatie [15](#page=15). * Deficiëntie in IL-2 kan leiden tot het wegvallen van Treg-cel functie, wat resulteert in een te sterke immuunreactie in de darm [15](#page=15). ### 4.3 Negatieve feedbackmechanismen in T-cel activatie Verschillende mechanismen zorgen voor negatieve feedback op T-cel activatie om excessieve immuunreacties te voorkomen. * **CTLA-4:** Na T-cel activatie brengen naïeve CD4+ T-cellen het molecuul CTLA-4 tot expressie. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen op APC's dan CD28 en heeft een inhiberend effect op T-cel activatie, wat een negatieve feedbacklus creëert. Een lage expressie van CTLA-4 of blokkade ervan kan leiden tot auto-immuniteit, zoals colitis en hypofysitis [16](#page=16) [6](#page=6). * **PD-L1:** Interferon-gamma (IFN-$\gamma$), geproduceerd door CD4+ Th1 en CD8+ T-cellen, stimuleert de expressie van PD-L1 op lichaamscellen. PD-L1 kan vervolgens interageren met PD-1 op T-cellen om de T-cel activatie te remmen [15](#page=15). * **Andere suppressieve cytokines:** Treg-cellen produceren suppressieve cytokines zoals TGF-$\beta$ en IL-10 [15](#page=15). ### 4.4 Gevolgen van falen van tolerantie: auto-immuniteit Wanneer de mechanismen van immunologische tolerantie falen, kan dit leiden tot auto-immuunziekten, waarbij het immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt. * **Treg-cel deficiëntie:** Genetische defecten in Treg-cellen, zoals bij IPEX (polyendocrinopathy, enteropathie, X-linked) syndroom, resulteren in ernstige auto-immuunziekten [16](#page=16). * **Gevaren van affiniteitsmaturatie:** Affiniteitsmaturatie van B-cellen kan leiden tot de generatie van nieuwe B-celreceptoren (BCR's) en antistoffen die potentieel autoreactief zijn [16](#page=16). * **Foutieve immuunrespons:** * **Gepolariseerde immuunresponsen:** Soms overheerst één Th-fenotype, wat kan leiden tot een ineffectieve immuunrespons. Bijvoorbeeld, bij lepromateuze lepra domineren Th2-cytokines, waardoor macrofagen onvoldoende worden geactiveerd om intracellulaire pathogenen te bestrijden. Dit resulteert in een wijdverbreide infectie ondanks overmatige antistofproductie [16](#page=16). * Bij tuberculoidale lepra zijn Th1-cytokines zoals IL-2 en IFN-$\gamma$ actief, wat wijst op een effectievere celgemedieerde immuniteit tegen de infectie. Lepromateuze lepra wordt daarentegen gekenmerkt door Th2-cytokines zoals IL-4 en IL-10, die de immuunrespons verzwakken [17](#page=17). ### 4.5 Therapeutische toepassingen Kennis over de regulatie van T-cel activatie en tolerantie heeft geleid tot therapeutische toepassingen. * **Ipilimumab:** Een monoklonaal antilichaam gericht tegen CTLA-4, dat de remmende werking van CTLA-4 blokkeert en zo T-cel activatie bevordert. Het wordt gebruikt als antikankermiddel [6](#page=6). * **Abatacept:** Een molecuul dat bindt aan B7 en zo de interactie met activerende CD28 voorkomt, wat leidt tot immuunonderdrukking. Het wordt gebruikt bij auto-immuunziekten [6](#page=6). > **Tip:** Het is cruciaal om het onderscheid te begrijpen tussen centrale tolerantie (in thymus/beenmerg) en perifere tolerantie (in circulatie/weefsels). Beide zijn essentieel voor het voorkomen van auto-immuniteit. > **Tip:** Bestudeer de diagrammen die de interacties tussen APC's en T-cellen illustreren, inclusief de rol van TCR, CD3, CD28, B7, CTLA-4 en PD-1/PD-L1. Deze interacties zijn fundamenteel voor het begrijpen van zowel activatie als suppressie. > **Tip:** Let goed op de verschillende functies van de Th-subtypen (Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg) en hoe hun cytokineproductie de aard van de immuunrespons bepaalt, met name in de context van infecties zoals lepra en auto-immuunziekten. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | T-cel immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat zich richt op T-cellen, verantwoordelijk voor celgemedieerde immuniteit en het reguleren van immuunresponsen. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een eiwit of polysacharide, dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antistoffen of T-cel activatie. | | Antigeen-presenterende cel (APC) | Cellen die fragmenten van pathogenen presenteren op hun oppervlak in combinatie met MHC-moleculen, essentieel voor T-cel activatie. Voorbeelden zijn dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. | | Adhesiemoleculen | Moleculen op het celoppervlak die cel-cel interacties faciliteren, zoals de binding tussen immuuncellen onderling of tussen immuuncellen en endotheelcellen. | | Co-stimulatoren | Signalen die naast het T-celreceptor (TCR)-signaal nodig zijn voor volledige T-cel activatie. Het meest bekende voorbeeld is de interactie tussen B7-moleculen op APC's en CD28 op T-cellen. | | Cytokines | Signaalmoleculen die geproduceerd worden door immuuncellen en andere cellen, en die communicatie tussen cellen bevorderen en immuunresponsen reguleren. | | Cytokine receptoren | Moleculen op het celoppervlak die specifiek binden aan cytokines, waardoor signalen in de cel worden doorgegeven die leiden tot veranderingen in celgedrag of functie. | | CD4 fenotypes | Subtypen van CD4+ T-helpercellen die gespecialiseerd zijn in verschillende soorten immuunresponsen, zoals Th1 voor intracellulaire pathogenen, Th2 voor parasieten, Th17 voor extracellulaire bacteriën en schimmels, en Treg voor immuunsuppressie. | | CD8 T cel functionaliteit | De functies van CD8+ cytotoxische T-cellen, die voornamelijk gericht zijn op het doden van geïnfecteerde lichaamseigen cellen en tumorcellen. | | Cytotoxische T cel (CTL) | Een type CD8+ T-cel dat specifiek geïnfecteerde of tumorcellen kan herkennen en doden via de afgifte van cytotoxische moleculen zoals perforine en granzymen. | | NK cel (Natural Killer cel) | Een type lymfocyt dat deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem. NK-cellen kunnen geïnfecteerde cellen en tumorcellen doden zonder voorafgaande sensibilisatie, voornamelijk door de afwezigheid van MHC klasse I-moleculen op de doelwitcel te herkennen. | | Dendritische cellen (DC) | Professionele antigeen-presenterende cellen die antigenen opnemen in perifere weefsels en deze presenteren aan naïeve T-cellen in secundaire lymfoïde organen, wat cruciaal is voor het initiëren van adaptieve immuunresponsen. | | Naïeve T cellen | T-cellen die het beenmerg hebben verlaten en de thymus, maar nog geen antigeen hebben ontmoet en dus nog niet geactiveerd zijn. Ze circuleren continu in perifere lymfoïde organen. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals lymfeklieren, milt en MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) waar immuuncellen, antigenen en APC's samenkomen om immuunresponsen te initiëren en te ontwikkelen. | | Hematopoëtische stamcel (HSC) | Een ongedifferentieerde stamcel in het beenmerg die de voorloper is van alle bloedcellen, inclusief lymfocyten, erytrocyten en myeloïde cellen. | | Monocyten | Een type witte bloedcel dat in het bloed circuleert en kan differentiëren tot macrofagen of dendritische cellen in weefsels, waar ze een rol spelen in fagocytose, antigeenpresentatie en weefselherstel. | | Macrofagen | Fagocyterende cellen die afkomstig zijn van monocyten. Ze spelen een belangrijke rol bij het opruimen van pathogenen en celresten, antigeenpresentatie en het mediëren van ontsteking en weefselherstel. M1 macrofagen zijn pro-inflammatoir, terwijl M2 macrofagen weefselherstellend en immuunonderdrukkend zijn. | | MHC klasse I en II | Moleculen op het celoppervlak die peptiden presenteren aan T-cellen. MHC klasse I presenteert peptiden uit het cytoplasma aan CD8+ T-cellen, terwijl MHC klasse II peptiden uit de extracellulaire ruimte presenteert aan CD4+ T-cellen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces voor de ontwikkeling van het immuunsysteem, het verwijderen van beschadigde of geïnfecteerde cellen, en het handhaven van weefselhomeostase. | | Kosten-stimulerend signaal | Een secundair signaal dat, naast het antigeen-specifieke signaal via de T-celreceptor (TCR), nodig is voor de volledige activatie van T-cellen. | | TCR | T-cel receptor, het eiwitcomplex op het oppervlak van T-cellen dat specifieke antigenen bindt gepresenteerd door MHC-moleculen op APC's. | | CD3 complex | Een groep eiwitten die geassocieerd zijn met de T-celreceptor (TCR) en essentieel zijn voor de signaaltransductie na antigenbinding. | | ITAM | Immunoreceptor tyrosine-based activation motifs; sequenties in de cytoplasmatische delen van de CD3-ketens die gefosforyleerd worden en als bindingsplaats dienen voor intracellulaire signaalmoleculen na TCR-activatie. | | Fosfolipase PLCy | Een enzym dat betrokken is bij de intracellulaire signaaltransductie na TCR-activatie, leidend tot de productie van secundaire boodschappers en calciumflux. | | Interleukine-2 (IL-2) | Een cytokine dat cruciaal is voor de proliferatie en differentiatie van T-cellen, en ook de groei van NK-cellen en B-cellen bevordert. | | Hoge affiniteit IL-2 receptor | Een complex van eiwitten (IL-2Rα, IL-2Rβ, IL-2Rγ) dat een hoge affiniteit heeft voor IL-2 en essentieel is voor de effectieve signaaloverdracht van IL-2 naar de cel. | | Anargie | Een staat van immuunonresponsiviteit waarbij T-cellen niet reageren op antigenen, zelfs wanneer deze worden gepresenteerd met co-stimulatoire signalen. Dit is een mechanisme om auto-immuniteit te voorkomen. | | Adjuvans | Een stof die aan vaccins wordt toegevoegd om de immuunrespons te versterken, vaak door het induceren van ontsteking en het stimuleren van APC's om co-stimulerende moleculen tot expressie te brengen. | | Effectorscellen | Immuuncellen die direct een actieve rol spelen in het bestrijden van infecties of het reguleren van het immuunsysteem, zoals geactiveerde T-cellen, macrofagen en NK-cellen. | | Th1 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen dat voornamelijk een immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen initieert, onder andere door macrofagen te activeren via IFN-γ. | | Th2 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen dat een immuunrespons tegen extracellulaire pathogenen, zoals wormen, bevordert. Ze spelen een rol bij allergische reacties en de productie van IgE-antilichamen. | | Tfh cellen (T follicular helper cells) | Een subtype van CD4+ T-cellen dat zich in de B-cel follikels bevindt en essentieel is voor de activatie, proliferatie en differentiatie van B-cellen, wat leidt tot hoog-affiene antistofproductie en geheugen B-cel vorming. | | Th17 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen dat voornamelijk betrokken is bij de bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, met name in epitheliale barrières. Ze bevorderen neutrofiele influx en de productie van antimicrobiële peptiden. | | Treg cellen (Regulatory T cells) | Een subtype van T-cellen dat een cruciale rol speelt bij het onderdrukken van immuunresponsen en het handhaven van immunologische tolerantie, zowel naar eigen weefsels als naar commensale micro-organismen. Ze voorkomen auto-immuniteit en overmatige immuunreacties. | | Negatieve feedback mechanismen | Processen waarbij de activiteit van een immuunrespons wordt geremd nadat deze een bepaald niveau heeft bereikt, om overmatige reacties te voorkomen. Voorbeelden zijn de expressie van CTLA-4 en PD-L1. | | Cytotoxische moleculen | Moleculen die door cytotoxische cellen worden afgegeven om doelwitcellen te doden, zoals perforine, granzymen en Fas-ligand. | | Apoptose-inductie | Het proces waarbij een cel wordt aangezet tot geprogrammeerde celdood, vaak geïnitieerd door cytotoxische T-cellen of NK-cellen. | | Granulomen | Compacte aggregaten van immuuncellen, zoals macrofagen en T-cellen, die worden gevormd rond chronische ontstekingshaarden of vreemd materiaal dat niet volledig geëlimineerd kan worden. | | ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity) | Een mechanisme waarbij NK-cellen doelwitcellen doden die bedekt zijn met antistoffen, door middel van hun Fc-receptoren die binden aan het Fc-deel van de antistoffen. | | MHC klasse I-moleculen | Humaan leukocytenantigeen (HLA) klasse I-moleculen die op vrijwel alle lichaamscellen voorkomen en peptiden uit het cytoplasma presenteren aan CD8+ T-cellen. Hun afwezigheid is een signaal voor NK-cellen om de cel te doden. | | HLA-E | Een speciaal type MHC klasse I-molecuul dat peptiden afkomstig uit de signaalpeptiden van andere MHC klasse I-moleculen bindt. Het wordt herkend door inhiberende receptoren op NK-cellen en speelt een rol in de herkenning van "eigen" cellen. | | KIRs (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors) | Receptoren op NK-cellen die binden aan verschillende allelen van MHC klasse I-moleculen en een rol spelen in het reguleren van NK-cel activiteit. | | Immunologische zelf-tolerantie | Het vermogen van het immuunsysteem om te onderscheiden tussen "zelf" (lichaamseigen structuren) en "vreemd" (pathogenen) en geen immuunrespons te genereren tegen eigen weefsels. | | Anergie | Een staat van T-cel inactiviteit waarbij de cel niet reageert op antigeenpresentatie, wat kan optreden bij afwezigheid van co-stimulatoire signalen. | | Gepolariseerde immuunresponsen | Immuunresponsen die worden gedomineerd door een specifiek type T-helpercel (bv. Th1 of Th2), wat kan leiden tot ziekte wanneer het type respons niet adequaat is voor de aard van de infectie. | | Auto-immuniteit | Een immuunrespons waarbij het immuunsysteem lichaamseigen structuren aanvalt, wat leidt tot schade aan weefsels en organen. | | MHC klasse I-presentatie | Het proces waarbij intracellulaire antigenen worden afgebroken tot peptiden en deze peptiden via MHC klasse I-moleculen op het celoppervlak worden gepresenteerd aan CD8+ T-cellen. | | Fas-ligand | Een membraanmolecuul dat op geactiveerde T-cellen en NK-cellen voorkomt en bindt aan de Fas-receptor op doelwitcellen, wat leidt tot apoptose. | | Perforine en Granzymen | Cytotoxische eiwitten die worden opgeslagen in de lytische granules van CTL's en NK-cellen. Perforine vormt poriën in het celmembraan van de doelwitcel, waardoor granzymen de cel kunnen binnendringen en apoptose initiëren. | | Virus titer | De concentratie van virusdeeltjes in een bepaald monster, die kan worden gebruikt om de mate van virale replicatie en de effectiviteit van antivirale immuunresponsen te meten. | | IL-12 | Een cytokine dat geproduceerd wordt door APC's en dat de differentiatie van naïeve CD4+ T-cellen tot Th1-cellen bevordert en NK-cel activiteit stimuleert. | | IFN-γ | Interferon-gamma, een cytokine geproduceerd door Th1-cellen, NK-cellen en CD8+ T-cellen. Het speelt een cruciale rol bij de activatie van macrofagen, de bestrijding van intracellulaire pathogenen en de regulatie van immuunresponsen. | | IL-4 | Een cytokine geproduceerd door Th2-cellen, basofielen en eosinofielen. Het bevordert de differentiatie van naïeve CD4+ T-cellen tot Th2-cellen, stimuleert B-cel differentiatie naar IgG- en IgE-producerende cellen en speelt een rol bij allergische reacties. | | IL-21 | Een cytokine geproduceerd door Tfh-cellen en andere T-cel subtypes. Het is essentieel voor de proliferatie en differentiatie van B-cellen, de vorming van secundaire lymfoïde structuren en de inductie van isotype switching. | | IL-6 | Een pro-inflammatoir cytokine dat een rol speelt bij de activatie van B-cellen, de differentiatie van Th17-cellen en de acute-fase respons. | | TGF-β | Transforming Growth Factor-beta, een cytokine met een breed scala aan functies, waaronder immuunsuppressie, weefselherstel en de regulatie van celgroei en -differentiatie. Het speelt een belangrijke rol bij de functie van Treg-cellen. | | CD40L | CD40 Ligand, een membraanmolecuul op geactiveerde T-cellen (vooral Tfh-cellen) dat bindt aan CD40 op B-cellen en andere cellen, en essentieel is voor B-cel activatie, differentiatie en isotype switching. | | MALT | Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, lymfoïde weefsel geassocieerd met de slijmvliezen van het spijsverterings-, ademhalings- en urinewegstelsel, dat een belangrijke rol speelt bij de immuunrespons tegen pathogenen die via deze routes binnendringen. |