H13 - Principes van AB resistentie

# Genetische basis en mechanismen van antibioticaresistentie Bacteriële resistentie tegen antibiotica kan ontstaan door spontane mutaties in endogene genen of door de verwerving van exogene genen, waarbij DNA-overdracht plaatsvindt via conjugatie, transformatie of transductie [1](#page=1). ### 1.1 Oorzaken van antibioticaresistentie Resistentie tegen antibiotica bij bacteriën kan op twee fundamentele manieren ontstaan [1](#page=1): * **Spontane mutaties in endogene genen:** Dit zijn veranderingen in de eigen genetische code van de bacterie. * **Mutaties in structurele genen:** Deze genen coderen voor eiwitten. Mutaties hierin kunnen leiden tot: * Een veranderd enzym met een uitgebreider spectrum van activiteit, waardoor de bacterie resistent wordt tegen meerdere antibiotica [1](#page=1). * Modificatie van de 'target sites', de locaties waar het antibioticum normaal aan bindt, waardoor de binding wordt verhinderd [1](#page=1). * Transportdefecten, zoals mutaties in poriën bij Gram-negatieve bacteriën die de opname van antibiotica verhinderen, of mutaties in effluxpompen die ervoor zorgen dat bacteriële producten naar buiten worden gepompt [1](#page=1). * **Mutaties in regulatoire genen:** Deze genen reguleren de functie van structuurgenen. Een mutatie kan leiden tot een verhoogde expressie van resistentiegenen [1](#page=1). * **Verwerving van exogene genen:** Dit omvat het opnemen van genetisch materiaal van buiten de bacterie. Meestal betreft dit genen die coderen voor inactiverende enzymen, gemodificeerde doelwitten, of regulatoire genen. De mechanismen van DNA-overdracht die hierbij een rol spelen zijn [1](#page=1): * **Conjugatie:** Overdracht van DNA via direct cel-cel contact [1](#page=1). * **Transformatie:** Opname van vrij DNA uit de omgeving [1](#page=1). * **Transductie:** Overdracht van DNA via bacteriofagen (virussen die bacteriën infecteren) [1](#page=1). ### 1.2 Mechanismen van DNA-overdracht De overdracht van resistentiegenen tussen bacteriën is cruciaal voor de snelle verspreiding van resistentie. De belangrijkste mechanismen zijn [1](#page=1) [2](#page=2): #### 1.2.1 Conjugatie Dit proces wordt ook wel "bacteriële seks" genoemd [2](#page=2). 1. Een donor bacterie, die een mobiel plasmide bevat en een "seks" pilus bezit, hecht aan een ontvangende bacterie [3](#page=3). 2. Een conjugatiebuis wordt gevormd [3](#page=3). 3. Enkelstrengs DNA van het plasmide wordt overgedragen van de donor naar de ontvangende bacterie [3](#page=3). 4. Na de overdracht wordt het enkelstrengs DNA in beide bacteriën omgezet naar dubbelstrengs DNA, waardoor beide bacteriën nu over het plasmide beschikken en als potentiële donoren kunnen fungeren [3](#page=3). #### 1.2.2 Transposons Transposons, ook wel 'springende genen' genoemd, kunnen binnen het genoom van een bacterie van plaats veranderen [3](#page=3). 1. Integratie wordt bewerkstelligd door het enzym transposase [3](#page=3). 2. Een transposon is een Insertion Element (IS) [3](#page=3). 3. Het enzym herkent specifieke sequenties in het genoom [3](#page=3). 4. Het knipt een deel uit het genoom en integreert zich daarin, wat kan leiden tot verlies of winst van genfunctie ('loss' or 'gain' of function) [3](#page=3). #### 1.2.3 Integrons Integrons werken anders dan plasmiden of transposons en zijn opgebouwd uit specifieke componenten die integratie van genetische cassettes faciliteren [3](#page=3). * **Structuur van een integron:** * **P_ant:** Promotor die transcriptie van alle genen op de integron regelt [3](#page=3). * **Intl:** Het integrase-enzym dat helpt bij de integratie in plasmide- of bacterieel DNA [3](#page=3). * **att site:** Een aanhechtingslocatie waar bacterieel DNA of mobiel DNA kan integreren [3](#page=3). * **Gen-cassettes:** Kleine DNA-fragmenten in de omgeving die via de att site aan het integron kunnen hechten. Deze cassettes bevatten vaak genen met onbekende functies (orf X en Y) [3](#page=3). * **Werking:** 1. Gen-cassettes hechten aan het integron via de att site [3](#page=3). 2. Het integron neemt de cassette op en voert recombinatie uit [3](#page=3). 3. Dit kan leiden tot de opname van een resistentiegen [3](#page=3). 4. Door herhaalde opnames kan het integron aanzienlijk groeien in lengte. Alle genen worden getranscribeerd door één promotor; genen die verder van de promotor verwijderd zijn, worden minder efficiënt getranscribeerd [3](#page=3). ### 1.3 Mechanismen van antibioticaresistentie Antibiotica oefenen selectieve druk uit die de opkomst van resistente organismen bevordert. Bacteriën hebben diverse biochemische strategieën ontwikkeld om resistent te worden tegen antibiotica [4](#page=4): 1. **Verminderde permeabiliteit:** De bacterie wordt minder toegankelijk voor het antibioticum [4](#page=4). 2. **Efflux:** Actieve uitscheiding van het antibioticum uit de bacterie door effluxpompen [4](#page=4). 3. **Inactivatie:** Enzymatische modificatie of afbraak van het antibioticum. Dit is het meest voorkomende mechanisme [4](#page=4). 4. **Target site modificatie:** Verandering van de structuur van de moleculaire doelwit van het antibioticum, waardoor het antibioticum niet meer kan binden [4](#page=4). #### 1.3.1 Resistentie tegen ß-lactams ß-lactams, waaronder penicillines en cephalosporines, werken door de synthese van de bacteriële celwand te remmen. Ze inhiberen Penicilline-Binding Proteins (PBPs) die essentieel zijn voor de transpeptidatie-reactie in de peptidoglycaansynthese [5](#page=5). Alle vier de algemene resistentiemechanismen kunnen een rol spelen bij resistentie tegen ß-lactams [5](#page=5): * **Verminderde permeabiliteit:** Het antibioticum kan de bacterie niet binnenkomen [5](#page=5). * **Efflux:** Het antibioticum wordt opgenomen maar vervolgens actief weer uit de cel gepompt [5](#page=5). * **Target site modification:** De PBPs zijn veranderd, waardoor het antibioticum er niet meer aan kan binden [5](#page=5). * **Inactivatie:** Het antibioticum wordt door enzymen (ß-lactamasen) geknipt voordat het zijn doelwit kan bereiken [5](#page=5). ##### 1.3.1.1 Gram-negatieve ß-lactamases Dit zijn belangrijke resistentiemechanismen bij nosocomiale Gram-negatieve pathogenen. Er zijn meer dan 470 ß-lactamasen bekend, geclassificeerd in vier klassen. Klasse A, C en D zijn serine-ß-lactamasen, terwijl klasse B metallo-ß-lactamasen zijn. De verspreiding wordt verergerd door integratie in mobiele genetische elementen zoals integrons, wat leidt tot multidrug-resistente pathogenen [5](#page=5). * **Extended-spectrum ß-lactamases (ESBL):** Deze ß-lactamasen bieden resistentie tegen penicillines, cephalosporines (generaties 1-4) en monobactams, maar niet tegen carbapenems. Ze worden geïnhibeerd door ß-lactamase-inhibitoren zoals clavulaanzuur. ESBL's zijn afgeleid van klasse A ß-lactamasen en verschillen slechts minimaal van hun voorouders. Er is een opmerkelijke voorkeur voor *Klebsiella pneumoniae*, mogelijk omdat deze bacterie beter is aangepast aan de ziekenhuisomgeving [6](#page=6). * **Chromosomale AmpC ß-lactamases:** Sommige Enterobacteriaceae bevatten een induceerbaar, chromosomaal gen voor AmpC ß-lactamase, wat resistentie geeft tegen cephalosporines en monobactams. Deze worden niet geïnhibeerd door clavulaanzuur en behoren tot klasse C [6](#page=6). * **Plasmide-gemedieerde AmpC ß-lactamases:** Deze ontstaan door overdracht van chromosomale AmpC-genen naar plasmiden. Ze zijn niet induceerbaar (constante productie) en komen zeer frequent voor in *K. pneumoniae* [6](#page=6). ##### 1.3.1.2 mecA - Methicilline resistentie gen in Gram-positieve bacteriën Het *mecA*-gen, aangetroffen in Gram-positieve bacteriën zoals *Staphylococcus aureus* (S. aureus), codeert voor een alternatief PBP genaamd PBP2a [6](#page=6). * **Werking:** Het *mecA*-element, vaak gedragen op een genetisch element genaamd Staphylococcal chromosome cassette (SCC)mec, integreert in het chromosoom. Dit leidt tot de productie van PBP2a, een PBP met lage affiniteit voor ß-lactams. Hierdoor kan het antibioticum niet binden en kan de celwandsynthese doorgaan, wat resulteert in resistentie tegen alle ß-lactams [6](#page=6). * **Overgang van MSSA naar MRSA:** De integratie van *mecA* leidt tot Methicilline-resistentie *S. aureus* (MRSA) vanuit Methicilline-sensitieve *S. aureus* (MSSA). Bacteriën kunnen het *mecA*-gen ook verliezen en weer MSSA worden [7](#page=7). #### 1.3.2 Resistentie tegen Vancomycine Vancomycine is een glycopeptide dat actief is tegen Gram-positieve bacteriën. Het werkt door te binden aan de D-Ala-D-Ala terminalen van de peptidoglycaan-precursors, wat transglycosylatie en transpeptidatie voorkomt. Resistentie tegen ß-lactams biedt geen kruisresistentie [7](#page=7). * **Mechanisme van resistentie:** Resistentie wordt voornamelijk veroorzaakt door de productie van enzymen zoals VanH, dat pyruvaat omzet in D-lactaat. Dit D-lactaat vervangt de D-Ala-D-Ala terminale, waardoor vancomycine er niet meer aan kan binden en de bacterie resistent wordt [7](#page=7). #### 1.3.3 Resistentie tegen Macroliden Macroliden binden aan de 50S ribosomale subeenheid (23S rRNA) en remmen eiwitsynthese door de peptide-uitgangstunnel te blokkeren en translocatie, peptidyltransferase-activiteit en assemblage van de 50S subeenheid te inhiberen [7](#page=7). * **Mechanismen van resistentie:** 1. **Efflux:** Macroliden, zoals erytromycine, worden uit de cel gepompt via effluxpompen zoals *mef/msr* [8](#page=8). 2. **Target site modification:** De bindingsplaats op A2058 van het 23S rRNA wordt aangepast. Dit kan gebeuren door methylatie van A2058, mutaties in 23S rRNA, of substituties in ribosomale eiwitten L4 en L22. Nieuwere macroliden zoals telitromycine, die met twee "armen" binden, kunnen nog wel binden aan gemodificeerde bindingsplaatsen [8](#page=8). #### 1.3.4 Resistentie tegen (Fluoro)Quinolonen (Fluoro)quinolonen (FQ) remmen twee belangrijke enzymen: DNA gyrase en topoisomerase IV. Deze enzymen zijn essentieel voor het ontspannen van supergecoild DNA en het voorkomen van dubbelstrengs DNA-breuken. Remming leidt tot DNA-schade en celdood [8](#page=8). * **Mechanismen van resistentie:** 1. **Verminderde permeabiliteit:** Door reductie van poriën [8](#page=8). 2. **Efflux:** Gebruik van breed-spectrum effluxpompen [8](#page=8). 3. **Target site modificaties:** Chromosomale mutaties in DNA gyrase en/of topoisomerase IV, met name in de ParC of GyrA subeenheden, veroorzaken hoge resistentie. Bescherming van DNA gyrase door plasmid-gemedieerde Qnr-eiwitten is zeldzaam [8](#page=8). ### 1.4 Oorsprong van resistentiegenen De oorsprong van antibioticaresistentiegenen is divers [9](#page=9): 1. **Mutatie van housekeeping-genen:** Spontane mutaties in de normale genen van bacteriën [9](#page=9). 2. **Antibiotica producerende organismen:** Natuurlijke productoren van antibiotica, zoals schimmels en sommige bacteriën, bezitten zelf resistentiegenen voor zelfbescherming. Bijvoorbeeld, *Actinomyces orientalis* produceert vancomycine en heeft het *vanA*-gen voor bescherming [9](#page=9). 3. **Natuurlijke resistentiegenen in bodemgemeenschappen:** Via horizontale genoverdracht komen deze genen terecht in pathogenen [9](#page=9). Het reservoir van resistentiegenen in de omgeving is waarschijnlijk groot, maar de **selectie** door antibioticagebruik is de drijvende kracht achter de opkomst van resistente bacteriën die ziekte veroorzaken bij mensen. Dit benadrukt het belang van rationeel antibioticagebruik [9](#page=9). > **Tip:** De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft een prioriteitenlijst opgesteld voor pathogenen waarbij dringend actie nodig is vanwege hoge mortaliteit, gezondheidszorglast, resistentieprevalentie en beperkte behandelopties. Critical priority pathogenen omvatten o.a. *Acinetobacter baumannii*, *Pseudomonas aeruginosa* en *Enterobacteriaceae* [9](#page=9). --- # Specifieke antibiotica en hun resistentiemechanismen Dit onderdeel behandelt belangrijke klassen van antibiotica en de mechanismen waarmee bacteriën resistentie ontwikkelen tegen deze middelen [4](#page=4). ### 2.1 Algemene mechanismen van antibioticumresistentie Antibiotica oefenen selectieve druk uit die de opkomst van resistente organismen bevordert. Bacteriën gebruiken verschillende biochemische strategieën om resistent te worden [4](#page=4): 1. Verminderde permeabiliteit [4](#page=4) [8](#page=8). 2. Efflux [4](#page=4) [8](#page=8). 3. Inactivatie (meest voorkomende mechanisme) [4](#page=4). 4. Target site modification [4](#page=4) [8](#page=8). ### 2.2 Bèta-lactams #### 2.2.1 Classificatie en werkingsmechanisme Bèta-lactams omvatten penicillines, cefalosporines (verdeeld in 4 generaties met oplopende activiteit tegen Gram-negatieven), carbapenems (zoals imipenem en meropenem) en monobactams (zoals aztreonam). Het werkingsmechanisme van bèta-lactams berust op de inhibitie van de transpeptidatie-reactie in de bacteriële celwand synthese. Normaal gesproken koppelen verschillende lagen van peptidoglycaan aan elkaar via peptidebindingen, gekatalyseerd door membraangebonden enzymen genaamd penicilline-bindende eiwitten (PBPs). Bèta-lactams fungeren als analogen van D-Ala-D-Ala en binden aan de actieve sites van PBPs, waardoor de vorming van de peptidoglycaan-celwand wordt geïnhibeerd en de bacterie lyseren [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.2.2 Resistentie tegen bèta-lactams Alle vier algemene resistentiemechanismen kunnen resistentie tegen bèta-lactams veroorzaken [5](#page=5). 1. **Verminderde permeabiliteit**: Het bèta-lactam kan de bacterie niet binnendringen, waardoor het zijn doelwit (PBP) niet kan bereiken [5](#page=5). 2. **Efflux**: Na het binnendringen wordt het bèta-lactam actief uit de cel gepompt [5](#page=5). 3. **Target site modification**: De PBPs worden gemodificeerd, waardoor het bèta-lactam er niet meer aan kan binden [5](#page=5). 4. **Inactivatie**: Het bèta-lactam wordt vernietigd, meestal door het knippen van de bèta-lactamring door bèta-lactamases, voordat het de PBP kan bereiken [5](#page=5). ##### 2.2.2.1 Bèta-lactamases Bèta-lactamases zijn een belangrijk resistentiemechanisme, met name bij Gram-negatieve bacteriën. Er zijn meer dan 470 bèta-lactamases bekend, geclassificeerd in vier klassen op basis van sequentie-similariteit. Klasse A, C en D zijn serine bèta-lactamases, terwijl Klasse B metallo-bèta-lactamases zijn. De verspreiding is verergerd door integratie in mobiele genetische elementen zoals integrons, die multi-drug resistentiepatronen kunnen veroorzaken [5](#page=5). ###### 2.2.2.1.1 Extended-spectrum bèta-lactamases (ESBL) ESBLs geven resistentie tegen penicillines, eerste, tweede, derde en zelfs vierde generatie cefalosporines en monobactams, maar niet tegen carbapenems. Ze worden geïnhibeerd door bèta-lactamase-inhibitoren zoals clavulaanzuur. ESBLs zijn afgeleid van Klasse A bèta-lactamases en worden gekenmerkt door kleine aminozuurveranderingen. Klebsiella pneumoniae vertoont een opvallende voorkeur voor ESBL-ontwikkeling, mogelijk door een betere aanpassing aan de ziekenhuisomgeving [6](#page=6). ###### 2.2.2.1.2 Chromosomale en plasmide-gemedieerde AmpC bèta-lactamases Enterobacteriaceae kunnen een induceerbaar, chromosomaal gen hebben dat codeert voor een AmpC bèta-lactamase (Klasse C), wat resistentie geeft tegen cefalosporines en monobactams, en niet geïnhibeerd wordt door clavulaanzuur. Plasmide-gemedieerde AmpC bèta-lactamases ontstaan door overdracht van chromosomale genen naar plasmiden, zijn niet induceerbaar (constante productie) en zijn zeer prevalent in Klebsiella pneumoniae [6](#page=6). ###### 2.2.2.1.3 mecA-gen en MRSA Het *mecA*-gen in Gram-positieve bacteriën, zoals *S. aureus*, codeert voor een alternatief PBP genaamd PBP2a met een lage affiniteit voor bèta-lactams. Dit gen is geïntegreerd op een genetisch element genaamd Staphylococcal Chromosome Cassette *mec* (SCC*mec*). De aanwezigheid van *mecA* leidt tot methicilline-resistentie (*S. aureus* - MRSA) tegen alle bèta-lactams. MSSA kan *mecA* ook verliezen en terug MSSA worden [6](#page=6). ### 2.3 Vancomycine #### 2.3.1 Werkingsmechanisme Vancomycine behoort tot de glycopeptidefamilie en is alleen actief tegen Gram-positieve bacteriën, aangezien het de buitenmembraan van Gram-negatieven niet kan doordringen. Het wordt primair gebruikt voor MRSA- en MRSE-infecties, patiënten met penicilline-allergie, en ernstige *C. difficile*-ziekte. Vancomycine bindt aan het einde van de peptidoglycaan-precursors (D-Ala-D-Ala), waardoor de transglycosylatie en transpeptidatie worden voorkomen en de celwandsynthese wordt geremd. Resistentie tegen bèta-lactams biedt geen kruisresistentie tegen vancomycine [7](#page=7). #### 2.3.2 Resistentie tegen vancomycine Resistentie ontstaat doordat enzymen zoals VanH pyruvaat omzetten in D-lactaat, dat een gemodificeerd uiteinde van de peptidoglycaan-precursor vormt (D-Ala-D-Lac). Vancomycine kan hierdoor niet meer binden, waardoor de bacterie resistent wordt [7](#page=7). ### 2.4 Macroliden #### 2.4.1 Werkingsmechanisme Macroliden binden aan de bacteriële 50S ribosomale subeenheid (specifiek aan 23S rRNA) binnen de peptide-uitgangstunnel. Ze remmen de bacteriële eiwitsynthese door de peptide-uitgangstunnel te verstoppen, en door translocatie, peptidyltransferase-activiteit en 50S subeenheid assemblage te inhiberen. Erythromycine bindt specifiek aan A2058. Telithromycine, een nieuwere macrolide, heeft een gemodificeerde structuur die binding op twee plaatsen mogelijk maakt [7](#page=7). #### 2.4.2 Resistentie tegen macroliden Resistentie tegen macroliden kan op twee manieren ontstaan [8](#page=8): 1. **Efflux**: Macroliden worden uit de cel gepompt met behulp van effluxpompen zoals *mef/msr* [8](#page=8). 2. **Target site modification**: De bindingsplaats (A2058) op het 23S rRNA wordt aangepast, bijvoorbeeld door methylatie (door methylase) of mutaties. Ook substituties in ribosomale proteïnen L4 en L22 kunnen hierbij een rol spelen. Telithromycine kan echter nog wel binden aan resistente bacteriën vanwege zijn tweede bindingsarm [8](#page=8). ### 2.5 (Fluoro)quinolonen #### 2.5.1 Werkingsmechanisme (Fluoro)quinolonen remmen twee belangrijke enzymen die betrokken zijn bij DNA-replicatie en -onderhoud: DNA gyrase en topoisomerase IV. Deze enzymen zijn essentieel voor het ontspannen van supergecoild DNA en het voorkomen van dubbelstrengs DNA-breuken. Door deze enzymen te remmen, veroorzaken (fluoro)quinolonen breuken in het DNA, wat leidt tot celdood [8](#page=8). #### 2.5.2 Resistentie tegen (fluoro)quinolonen Resistentie kan op de volgende manieren ontstaan [8](#page=8): 1. **Verminderde permeabiliteit**: Dit gebeurt door reductie van porines [8](#page=8). 2. **Efflux**: Brede-specificiteit effluxpompen kunnen de (fluoro)quinolonen uit de cel transporteren. Nieuwere, grotere antibiotica kunnen hierdoor minder effectief zijn [8](#page=8). 3. **Target site modificaties**: Chromosomale mutaties in DNA gyrase of topoisomerase IV, met name in de ParC of GyrA subeenheden, verminderen de affiniteit van het antibioticum voor het doelwit. Vervangingen in ParC en GyrA veroorzaken hoge niveaus van resistentie. Bescherming van DNA gyrase door plasmid-borne Qnr-eiwitten kan ook resistentie veroorzaken, hoewel dit minder vaak voorkomt [8](#page=8). --- # Classificatie van pathogenen en WHO prioriteiten Dit gedeelte van het document bespreekt de classificatie van pathogenen, met name gericht op de prioriteitenlijst van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor de aanpak van antibioticaresistentie, gebaseerd op diverse kritische factoren [9](#page=9). ### 3.1 Oorsprong van resistentiegenen Resistentiegenen kunnen ontstaan via verschillende mechanismen: * Mutatie van housekeeping-genen [9](#page=9). * Natuurlijke productie van antibiotica door organismen, zoals schimmels en Gram-negatieve bacteriën, die deze produceren voor zelfbescherming tegen hun eigen antibiotica [9](#page=9). * Natuurlijke resistentiegenen in bodemgemeenschappen, die door middel van horizontale genoverdracht worden verspreid [9](#page=9). Voorbeelden van resistentiegenen die afkomstig zijn van antibiotica-producerende organismen omvatten: * De vanA-genen, afkomstig van *Actinomyces orientalis* (vancomycine producerend), die bescherming bieden aan de producerende bacterie [9](#page=9). * De vanB-genen, geassocieerd met *Streptomyces toyocaensis* (teicoplanine producerend) [9](#page=9). Het is belangrijk op te merken dat antibioticaresistente bacteriën die ziekten bij mensen veroorzaken, historisch gezien relatief recent (tot ongeveer 50 jaar geleden) op aarde aanwezig waren. Daarom ligt de focus op de **selectie** van bestaande genen door antibioticagebruik, in plaats van het reservoir aan genen zelf. Een overmatig gebruik van antibiotica leidt tot selectiedruk en is daarmee een significant probleem. Er is nog weinig bekend over de aanwezigheid van antibioticumresistentiegenen in de overgrote meerderheid van omgevingsbacteriën [9](#page=9). ### 3.2 WHO prioriteitenlijst voor pathogenen De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft een prioriteitenlijst opgesteld voor pathogenen, gebaseerd op de volgende factoren: * Mortaliteit [9](#page=9). * Ziektebelasting in de gezondheidszorg (health care burden) [9](#page=9). * Ziektebelasting in de gemeenschap (community burden) [9](#page=9). * Overdraagbaarheid (transmissibility) [9](#page=9). * Prevalentie van resistentie [9](#page=9). * 10-jaars trend van resistentie [9](#page=9). * Voorkombaarheid (preventability) [9](#page=9). * Behandelbaarheid (treatability) [9](#page=9). * Beschikbaarheid van nieuwe middelen (pipeline) [9](#page=9). Deze factoren worden geëvalueerd om te bepalen voor welke pathogenen dringend actie ondernomen moet worden [9](#page=9). #### 3.2.1 Classificatie van pathogenen De WHO heeft pathogenen ingedeeld in prioriteitscategorieën: **Kritieke prioriteit (Critical Priority)** [9](#page=9): * *Acinetobacter baumannii* [9](#page=9). * *Pseudomonas aeruginosa* [9](#page=9). * *Enterobacteriaceae* (familie van bacteriën) [9](#page=9). **Hoge prioriteit (High Priority)** [9](#page=9): * *Enterococcus faecium* [9](#page=9). * *Helicobacter pylori* [9](#page=9). * *Salmonella* species [9](#page=9). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Pathogenen | Organismen die ziekte kunnen veroorzaken, waaronder bacteriën, virussen, schimmels, protozoën en helminthen. | | Antibiotica | Geneesmiddelen die worden gebruikt om bacteriële infecties te bestrijden door bacteriën te doden of hun groei te remmen. | | Gram-positief | Een classificatie van bacteriën op basis van hun celwandstructuur, die een dikke laag peptidoglycaan bevat en zich paars kleurt bij Gram-kleuring. | | Gram-negatief | Een classificatie van bacteriën met een dunnere laag peptidoglycaan en een buitenmembraan, die zich rood kleuren bij Gram-kleuring. | | Beta-Lactams | Een klasse van antibiotica die gekenmerkt wordt door een beta-lactamring in hun chemische structuur, zoals penicillines en cephalosporines, die de celwandsynthese remmen. | | Aminoglycosiden | Een klasse van antibiotica die voornamelijk worden gebruikt tegen gram-negatieve bacteriën door eiwitsynthese te remmen op het ribosoom. | | Macroliden | Een klasse van antibiotica die de bacteriële eiwitsynthese remmen door te binden aan de 50S ribosomale subeenheid. Voorbeelden zijn erytromycine en azitromycine. | | Fluoroquinolonen | Een klasse van antibiotica die DNA-replicatie en -herstel remmen door essentiële bacteriële enzymen, DNA-gyrase en topoisomerase IV, te inhiberen. | | Tetracyclines | Een klasse van antibiotica die de bacteriële eiwitsynthese remmen door reversibel te binden aan de 30S ribosomale subeenheid, wat de aanhechting van aminoacyl-tRNA verhindert. | | Spontane mutaties | Willekeurige veranderingen in het DNA van een bacterie die kunnen leiden tot nieuwe eigenschappen, zoals resistentie tegen antibiotica, zonder externe invloed. | | Endogene genen | Genen die van nature in het genoom van een bacterie voorkomen en die coderen voor essentiële cellulaire functies, inclusief structurele en regulatoire genen. | | Exogene genen | Genen die een bacterie verkrijgt van buitenaf, meestal via horizontale genoverdracht, en die vaak codes bevatten voor resistentiefactoren. | | DNA-overdracht | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt overgedragen van de ene bacterie naar de andere, inclusief conjugatie, transformatie en transductie. | | Conjugatie | Een mechanisme van horizontale genoverdracht waarbij bacteriën direct DNA uitwisselen via cel-cel contact, vaak gemedieerd door plasmiden. | | Transformatie | Een mechanisme van horizontale genoverdracht waarbij bacteriën vrij DNA uit hun omgeving opnemen en integreren in hun eigen genoom. | | Transductie | Een mechanisme van horizontale genoverdracht waarbij een bacteriofaag (virus dat bacteriën infecteert) genetisch materiaal van de ene bacterie naar de andere overbrengt. | | Plasmide | Een klein, circulair, dubbelstrengs DNA-molecuul dat losstaat van het chromosomale DNA van een bacterie en dat vaak genen bevat die gunstig zijn voor overleving, zoals resistentiegenen. | | Beta-lactamase | Een enzym geproduceerd door sommige bacteriën dat de beta-lactamring van antibiotica, zoals penicillines en cephalosporines, kan openknippen, waardoor deze middelen inactief worden. | | Extended-spectrum ß−lactamases (ESBL) | Een groep beta-lactamases die resistentie verlenen tegen een breder spectrum aan bèta-lactam antibiotica, waaronder veel cephalosporines. | | Transposon | Een DNA-sequentie die de capaciteit heeft om te "springen" van de ene locatie in het genoom naar de andere, wat kan leiden tot functionele veranderingen of genexpressie. | | Integron | Een genetisch element dat in staat is om kleine DNA-cassettes, vaak coderend voor resistentiegenen, te verzamelen en te integreren in het bacteriële genoom, waardoor ze onder controle komen van een gemeenschappelijke promotor. | | Penicilline-bindende eiwitten (PBP) | Membraangebonden enzymen in bacteriën die betrokken zijn bij de synthese van de peptidoglycaanlaag van de celwand. Bèta-lactam antibiotica werken door deze eiwitten te remmen. | | Vancomycine | Een glycopeptide-antibioticum dat primair wordt gebruikt tegen gram-positieve bacteriën, inclusief MRSA, en dat de celwandsynthese remt door te binden aan de D-Ala-D-Ala terminus van peptidoglycaanprecursors. | | Methicilline resistentie gen (mecA) | Een gen in gram-positieve bacteriën, met name Staphylococcus aureus, dat codeert voor een alternatief penicilline-bindend eiwit (PBP2a) met een lage affiniteit voor bèta-lactam antibiotica, wat resulteert in resistentie. | | SCCmec | Staphylococcal chromosome cassette mec, een genetisch element dat het mecA-gen draagt en verantwoordelijk is voor methicillineresistentie bij Staphylococcus aureus. | | Ribosomale subeenheid | Een van de twee grote componenten (30S en 50S) waaruit een bacteriële ribosoom is opgebouwd. Macroliden binden aan de 50S subeenheid om eiwitsynthese te remmen. | | DNA gyrase | Een type II topoisomerase dat essentieel is voor het ontwarren en moduleren van de superheliciteit van bacteriële DNA, wat cruciaal is voor DNA-replicatie en transcriptie. | | Topoisomerase IV | Een type II topoisomerase in bacteriën dat een rol speelt bij het scheiden van dochterchromosomen na DNA-replicatie. Fluoroquinolonen remmen zowel DNA-gyrase als topoisomerase IV. | | Horizontal genoverdracht (HGT) | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt overgedragen tussen organismen die geen ouder-kind relatie hebben, wat een belangrijke rol speelt bij de verspreiding van antibioticaresistentie. | | WHO | Wereldgezondheidsorganisatie, een gespecialiseerd agentschap van de Verenigde Naties dat zich bezighoudt met internationale volksgezondheid. |