icterus.pptx

# Normaal bilirubien metabolisme en icterus ## 1\. Normaal bilirubine metabolisme Bilirubine is een afbraakproduct van hemoglobine uit de rode bloedcellen. Het normale metabolisme omvat de productie, transport, conjugatie en excretie van bilirubine. ### 1.1 Productie van bilirubine Rode bloedcellen hebben een levensduur van ongeveer 120 dagen en worden vervolgens afgebroken in het reticulo-endotheliale systeem (RES). Hierbij komen globine en heem vrij. Het heem wordt verder afgebroken tot ijzer en ongeconjugeerd bilirubine. ### 1.2 Transport van bilirubine Ongeconjugeerd bilirubine is hydrofoob (wateronoplosbaar). Om in het waterige milieu van het bloed te kunnen circuleren, bindt het zich aan albumine, een transporteiwit. Dit albumine-bilirubine complex wordt naar de lever getransporteerd. ### 1.3 Conjugatie in de lever In de lever vindt de conjugatiestap plaats in de hepatocyt. Het ongeconjugeerde bilirubine wordt in het endoplasmatisch reticulum onder invloed van het enzym glucuronyltransferase geglucuronideerd. Dit resulteert in geconjugeerd bilirubine, dat wateroplosbaar is. Deze conjugatie is cruciaal voor de omzetting van de onoplosbare naar de oplosbare vorm van bilirubine. Soms kan er een tweede conjugatiestap plaatsvinden. ### 1.4 Excretie van bilirubine Het wateroplosbare, geconjugeerde bilirubine wordt vervolgens via transporteiwitten (pompjes) vanuit de hepatocyt in de galcanaliculus geëxcreteerd. Vanuit de galcanaliculi wordt het via het galwegsysteem afgevoerd naar de dunne darm. ### 1.5 Afbraak in de darm In de dunne darm wordt geconjugeerd bilirubine door bacteriële activiteit verder afgebroken tot urobilinogeen en stercobiline. Urobilinogeen wordt gedeeltelijk terug geresorbeerd naar de lever (enterohepatische kringloop), terwijl stercobiline verantwoordelijk is voor de bruine kleur van de ontlasting. Ongeveer tien procent van het bilirubine wordt omgezet in urobilinogeen, en negentig procent in stercobiline. ## 2\. Icterus (geelzucht) Icterus, of geelzucht, is de klinische manifestatie van een verhoogde concentratie bilirubine in het bloed (hyperbilirubinemie), wat resulteert in een gele verkleuring van de huid en de sclerae. Dit wordt waarneembaar bij bilirubineconcentraties boven de twee tot tweeënhalf milligram per deciliter. ### 2.1 Definitie en vocabulaire * **Hyperbilirubinemie**: Bloedconcentratie van bilirubine > 1.0 mg/dL. * **Icterus**: Gele verkleuring van huid en sclerae bij circulerende bilirubineconcentraties > 2-2.5 mg/dL. * **Cholestase**: Een verstoring in de vorming van gal en/of galstroom, leidend tot ophoping van galcomponenten (galzuren, bilirubine) in het bloed. * **Apo (apocholie)**: Aanwezigheid van ingedikte gal (bilirubine) in gedilateerde galcanaliculi en retentie van galpigment in hepatocyten. ### 2.2 Vormen van icterus op basis van bilirubine De aard van de icterus kan worden ingedeeld op basis van het type bilirubine dat verhoogd is: * **Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie**: * Zeldzaam voorkomend. * Gerelateerd aan problemen vóór de conjugatiestap in de lever. * Leidt tot een normale urinekleur omdat de overtollige bilirubine wateronoplosbaar is en niet via de nieren wordt uitgescheiden. * Er is geen sprake van een verhoogde concentratie galzuren. * **Geconjugeerde hyperbilirubinemie**: * Komt vaker voor. * Gerelateerd aan problemen in of na de conjugatiestap in de lever. * Leidt tot donkere urine, omdat de wateroplosbare, geconjugeerde bilirubine via de nieren wordt uitgescheiden. * Vaak geassocieerd met verhoogde galzuren in het bloed. ### 2.3 Oorzaken van icterus De oorzaken van icterus kunnen worden ingedeeld in drie hoofdcategorieën, afhankelijk van waar de verstoring in het metabolisme optreedt: #### 2.3.1 Pre-hepatische oorzaken Deze oorzaken ontstaan vóór de lever en worden gekenmerkt door een verhoogde bilirubineproductie. * **Verhoogde bilirubine productie**: Vaak door hemolytische anemie, waarbij de rode bloedcellen te snel en in te grote hoeveelheden worden afgebroken. Kenmerken zijn een laag hemoglobinegehalte, verhoogde reticulocytose en verlaagd haptoglobine. #### 2.3.2 Hepatische oorzaken Deze oorzaken bevinden zich binnen de lever en kunnen worden onderverdeeld in pre-microsomale en post-microsomale problemen. * **Pre-microsomale hepatische oorzaken (problemen met conjugatie)**: * **Absoluut tekort aan glucuronyltransferase (UGT)**: Veroorzaakt door een genetisch defect, zoals bij het Crigler-Najjar syndroom (type I en II). * **Relatief tekort aan glucuronyltransferase (UGT)**: Zoals bij het Syndroom van Gilbert. Hierbij is er voldoende transferase aanwezig, maar functioneert het enzym periodiek minder goed, bijvoorbeeld tijdens stress, ziekte, alcoholgebruik of bij inname van bepaalde medicatie. Dit resulteert in een excess aan ongeconjugeerd bilirubine. * **Post-microsomale hepatische oorzaken (problemen met excretie)**: * **Problemen met de uitscheiding van geconjugeerd bilirubine uit de hepatocyt**: Hierbij kan het wateroplosbare bilirubine onvoldoende worden getransporteerd naar de galcanaliculi. * **Congenitale transporterdeficiënties**: Zoals bij het Dubin-Johnson syndroom en het Rotor syndroom, evenals andere genetische transporterdeficiënties (PFIC, BRIC). * **Verworven oorzaken**: Medicatie-geïnduceerde leverbeschadiging (DILI), hepatocellulaire letsels door virale infecties (hepatitis A, B, C), ethyl (alcohol), NASH, auto-immuunziekten, cirrose, diffuse levermetastasen, en intrahepatische cholestase van zwangerschap (ICP) ten gevolge van hormonale invloeden. #### 2.3.3 Post-hepatische oorzaken (cholestase) Deze oorzaken ontstaan na de lever en betreffen obstructie van de galwegen, zowel intra- als extrahepatisch. * **Intrahepatische cholestase**: Problemen binnen de lever die de galafvoer belemmeren, zoals eerder genoemd onder post-microsomale hepatische oorzaken. * **Extrahepatische cholestase**: Obstructie van de middelgrote en grote galwegen buiten de lever. * **Congenitaal**: Galwegatresie, cysten. * **Verworven oorzaken**: * **Choledocholithiase**: Galstenen in de ductus choledochus. Dit is vaak de oorzaak van pijnlijke obstructieve icterus. * **Tumoren**: Periampullaire tumoren, distaal cholangiocarcinoom, pancreas- of hoofdtumoren, ampulloma duodenaal carcionoom. Deze kunnen leiden tot een pijnloze, obstructieve icterus, vaak geassocieerd met gewichtsverlies en andere systemische klachten. * **Extrinsieke compressie**: Metastasen, adenopathieën die op de galwegen drukken. * **Primaire scleroserende cholangitis (PSC)**: Een chronische ontstekingsziekte van de galwegen. * **Chronische pancreatitis**: Kan leiden tot vernauwing van de distale galweg. * **Galwegtrauma**. ### 2.4 Semeiologie van icterus De klinische presentatie van icterus kan variëren afhankelijk van de onderliggende oorzaak. * **Urinekleur**: * **Helder/normaal**: Suggestief voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (pre-hepatisch of pre-microsomaal hepatisch). * **Donker**: Suggestief voor geconjugeerde hyperbilirubinemie (post-microsomaal hepatisch of post-hepatisch), vanwege de uitscheiding van wateroplosbare bilirubine via de nieren. * **Stoelgangkleur**: * **Normaal bruin**: Suggestief voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie of milde geconjugeerde hyperbilirubinemie zonder significante galstuwing. * **Bleek/wit ("stopverf")**: Suggestief voor ernstige geconjugeerde hyperbilirubinemie met obstructie van de galafvoer, waardoor gal niet meer in de darm komt. Dit is een laattijdig fenomeen, wat wijst op een langer bestaand probleem, vaak post-hepatisch. * **Huid en sclerae**: Gele verkleuring. * **Pruritus (jeuk)**: Kan voorkomen bij geconjugeerde hyperbilirubinemie, vaak als gevolg van verhoogde galzuren. Dit wordt hepatogene pruritus genoemd. * **Xanthelasmata**: Gele ophopingen van cholesterol in de huid, soms gezien bij chronische cholestase. ### 2.5 Differentieel diagnostische aanpak van icterus Een systematische aanpak is essentieel voor de diagnose van icterus: * **Stap 1: Hyperbilirubinemie en bilirubine type**: * Anamnese, lichamelijk onderzoek en initiële levertesten (behalve bilirubine zelf). * Bepaling van totaal, direct en indirect bilirubine. Indirect is ongeconjugeerd, direct is geconjugeerd. * Beoordeling van urine- en stoelgangkleur: * Heldere urine + normale stoelgang: verdenk ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (pre-microsomaal). * Donkere urine + bleke stoelgang: verdenk geconjugeerde hyperbilirubinemie met obstructie (post-microsomaal of post-hepatisch). Donkere urine is vaak een eerder teken dan bleke stoelgang. * **Stap 2: Beoordeling van levertesten en bilirubine type**: * **Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie**: Overweeg hemolyse (pre-hepatisch) of Syndroom van Gilbert (hepatisch, pre-microsomaal). * **Geconjugeerde hyperbilirubinemie**: * Verhoogde transaminasen (TA) met relatief normale of licht verhoogde alkalische fosfatase (AF): suggestief voor icterische hepatitis (hepatisch). * Verhoogde AF en gamma-glutamyltransferase (GGT) met relatief normale TA: suggestief voor cholestatische icterus (intra- of extrahepatisch). GGT en AF zijn cholestase-parameters. Een stijging van AF kan echter enkele dagen duren. * **Stap 3: Beeldvorming (echo galwegen)**: * **Normale galwegen**: Ondersteunt pre-hepatische (hemolyse) of bepaalde hepatische oorzaken (bv. Syndroom van Gilbert, virale hepatitis zonder uitgesproken cholestase). * **Gedillateerde galwegen**: Suggestief voor een obstructieve oorzaak, dus post-hepatisch of een intrahepatische obstructie. * **Stap 4: Groepsdiagnose en specifieke diagnose**: * Combineer de bevindingen van de voorgaande stappen. * **Voorbeelden van differentiëring**: * **Hemolyse**: Lage Hb, hoge reticulocyten, normale levertesten, heldere urine, normale stoelgang, normale echo galwegen. * **Syndroom van Gilbert**: Normale levertesten, heldere urine, normale stoelgang, normale echo galwegen. * **Icterische Hepatitis**: Verhoogde TA, licht verhoogde AF/GGT, donkere urine, normale stoelgang, normale echo galwegen. * **Cholestatische icterus**: Verhoogde AF/GGT, donkere urine, bleke stoelgang, gedilateerde galwegen op echo (obstructie). * **Bijkomende onderzoeken**: Afhankelijk van de verdenking kunnen aanvullende onderzoeken zoals MRCP (Magnetic Resonance Cholangiopancreatography), ERCP (Endoscopische Retrograde Cholangio-Pancreatografie), leverbiopsie of specifieke serologische tests geïndiceerd zijn.

| Term | Definition | |------|------------| | Bilirubien metabolisme | Het proces waarbij bilirubien wordt gevormd uit de afbraak van hemoglobine, vervolgens wordt getransporteerd, geconjugeerd in de lever, uitgescheiden via gal, en uiteindelijk wordt afgebroken in de darm. | | Icterus (geelzucht) | Een klinische manifestatie gekenmerkt door een gele verkleuring van de huid en de sclerae (het witte deel van de ogen), veroorzaakt door verhoogde concentraties bilirubien in het bloed. | | Geconjugeerd bilirubien | Bilirubien dat in de lever is gebonden aan glucuronzuur, waardoor het wateroplosbaar wordt en uitgescheiden kan worden in de gal. Een verhoogd gehalte duidt vaak op problemen in de galafvoer of leveruitscheiding. | | Ongeconjugeerd bilirubien | Bilirubien dat nog niet gebonden is aan glucuronzuur. Het is wateronoplosbaar en wordt in het bloed getransporteerd gebonden aan albumine. Verhoogde waarden kunnen wijzen op overmatige afbraak van rode bloedcellen of verminderde opname in de lever. | | Reticulo-endotheliaal systeem (RES) | Een netwerk van cellen, voornamelijk macrofagen, dat zich in verschillende organen bevindt en een rol speelt bij de afbraak van oude bloedcellen, inclusief de omzetting van hemoglobine naar bilirubien. | | Glucuronidatie | Een biochemisch proces in de lever waarbij glucuronzuur wordt gekoppeld aan een stof, zoals ongeconjugeerd bilirubien, om deze wateroplosbaar te maken voor uitscheiding. Dit proces wordt gekatalyseerd door het enzym glucuronyltransferase. | | Galcanaliculus | Zeer kleine kanaaltjes in de lever die gal verzamelen vanuit de hepatocyten en deze transporteren naar grotere galwegen, uiteindelijk leidend tot de galblaas en de twaalfvingerige darm. | | Cholestase | Een aandoening waarbij de normale vorming of afvoer van gal verstoord is, wat leidt tot ophoping van galcomponenten, zoals galzuren en bilirubien, in het bloed. | | Hepatogene pruritus (jeuk) | Jeuk die ontstaat als gevolg van leveraandoeningen, vaak geassocieerd met cholestase en de ophoping van galzuren in de huid. | | Xanthelasmata | Gele, vlakke of licht verheven afzettingen van cholesterol in de huid, met name rond de oogleden, die kunnen voorkomen bij bepaalde leveraandoeningen, waaronder cholestase. | | Pre-hepatische oorzaken | Oorzaken van icterus die zich voordoen vóórdat de lever betrokken is, zoals verhoogde afbraak van rode bloedcellen (hemolytische anemie). | | Hepatische oorzaken | Oorzaken van icterus die rechtstreeks de lever zelf aantasten, zoals hepatitis, cirrose of levercelbeschadiging door toxines. | | Post-hepatische oorzaken | Oorzaken van icterus die zich voordoen na de lever, meestal als gevolg van obstructie van de galwegen buiten de lever, zoals galstenen of tumoren. | | SAAG (Serum-Ascites Albumine Gradiënt) | Een laboratoriumparameter die gebruikt wordt om de oorzaak van ascites (vochtophoping in de buik) te helpen bepalen, door het verschil in albumineconcentratie tussen serum en ascitesvocht te meten. Een lage SAAG wijst vaak op portale hypertensie. | | MRCP (Magnetic Resonance Cholangiopancreatography) | Een MRI-techniek die gedetailleerde beelden levert van de galwegen en pancreasgangen, nuttig voor het opsporen van obstructies zoals galstenen of tumoren. | | Hepatisch post-micro | Verwijst naar problemen die optreden in de lever na de conjugatiestap, specifiek gerelateerd aan de excretie van geconjugeerd bilirubien uit de hepatocyt naar de galcanaliculi. |