B13 T cel immuniteit 2024 (2).pptx

# De activatie en differentiatie van T-cellen T-cel activatie en differentiatie beschrijft hoe naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigenen gepresenteerd door antigen-presenterende cellen, wat leidt tot de vorming van gespecialiseerde T-cel subtypen met specifieke effectorfuncties. ## 1. T-cel immuniteit: ontmoeting met antigeen en effectorfunctie ### 1.1. Fasen van T-cel activiteit Het immuunsysteem kent verschillende fasen waarin T-cellen een cruciale rol spelen. Na de productie van naïeve T-cellen in primaire lymfoïde organen, vindt hun activatie plaats in secundaire lymfoïde organen na ontmoeting met antigenen. Vervolgens migreren deze geactiveerde T-cellen naar de plaats van infectie of inflammatie om hun effectorfunctie uit te oefenen. Regulatie en differentiatie zijn essentieel om de immuunrespons af te stemmen op de specifieke dreiging. ### 1.2. Antigen-presenterende cellen (APC's) Antigeen-presenterende cellen, met name dendritische cellen (DC's) en macrofagen, zijn cruciaal voor T-cel activatie. #### 1.2.1. Dendritische cellen (DC's) * **Rol:** DC's zijn de belangrijkste APC's voor het initiëren van T-cel responses. Ze nemen antigenen op in de weefsels en migreren, na activatie, naar de lymfeknopen om deze te presenteren aan naïeve T-cellen. * **Maturatie:** Immatuur in weefsels, waar ze antigenen opnemen en MHC-moleculen beladen. Na activatie door PAMP's (Pathogen-Associated Molecular Patterns) of DAMP's (Damage-Associated Molecular Patterns) migreren ze naar lymfoïde weefsels als mature APC's. * **Antigeenpresentatie:** Kunnen peptiden presenteren op MHC klasse I aan CD8 T-cellen en op MHC klasse II aan CD4 T-cellen. Door crosspresentatie kunnen ze ook pathogenen die intracellulair worden opgenomen op MHC klasse I presenteren. * **Migratie:** Naïeve T-cellen arriveren via het bloed en high endothelial venules (HEVs) in de lymfeknopen. DC's presenteren antigenen in de T-cel regio van de lymfeknoop. #### 1.2.2. Macrofagen * **Rol:** Macrofagen zijn aanwezig in weefsels en secundaire lymfoïde organen. Ze fagocyteren pathogenen en ruimen apoptotische lymfocyten op. Ze kunnen ook antigenen presenteren, maar zijn minder efficiënt dan DC's voor het initiëren van naïeve T-cel activatie. * **Typen:** Monocyten uit het bloed kunnen differentiëren tot inflammatoire (M1) of weefselherstel bevorderende (M2) macrofagen. M1 macrofagen zijn effectieve APC's met hoge expressie van HLA klasse I en II. M2 macrofagen zijn meer betrokken bij weefselherstel en productie van immuunsuppressieve cytokines. #### 1.2.3. B-lymfocyten * B-cellen kunnen ook antigenen presenteren, met name aan Tfh-cellen (T-folliculaire helpercellen), wat essentieel is voor de vorming van effectieve antilichaamresponses. ### 1.3. T-cel activatie De activatie van naïeve T-cellen vereist specifieke signalen en interacties. #### 1.3.1. De drie signalen voor T-cel activatie 1. **Signaal 1: TCR-signaal (antigeen-specifiek)** * De T-cel receptor (TCR) op de T-cel herkent een specifiek peptide-MHC complex op de APC. * Deze interactie leidt tot conformationele veranderingen in adhesiemoleculen zoals LFA-1 (Lymphocyte Function-Associated Antigen-1), wat de binding met ICAM-1 op de APC verstevigt. * De TCR-signaotransductie vindt plaats via het CD3 complex, dat intracellular ITAMs (Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motifs) bevat. Deze activeren proteïne tyrosinekinasen, leiden tot fosforylering en activatie van phospholipase C gamma (PLCγ), calciumfluxen en genexpressie voor T-cel activatie, waaronder IL-2. 2. **Signaal 2: Co-stimulatoir signaal (niet-antigeen-specifiek)** * Cruciaal voor volledige activatie en voorkomt anergie (tolerantie). * Wordt gegeven door de interactie tussen B7-moleculen (CD80/CD86) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel. * Dit signaal versterkt de signaaltransductie van Signaal 1, stimuleert IL-2 productie en celproliferatie. * Adjuvantia in vaccins verhogen co-stimulatoire signalen op APC's om een effectieve immuunrespons te induceren. 3. **Signaal 3: Cytokine-gemedieerd signaal** * Cytokines, geproduceerd door APC's of andere immuuncellen, beïnvloeden de differentiatie van T-cellen naar specifieke subtypes. Bijvoorbeeld, IL-12 bevordert Th1 differentiatie, terwijl IL-4 Th2 differentiatie bevordert. #### 1.3.2. Negatieve feedback en regulatie * **CTLA-4:** Na activatie gaan T-cellen CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) tot expressie brengen. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28 en heeft een remmend effect op T-cel activatie, wat een negatieve feedbacklus vormt. Medicijnen zoals ipilimumab blokkeren CTLA-4 om immuunresponses te versterken (bij kanker). Abatacept bindt B7 en verhindert de interactie met CD28, wat immuunonderdrukkend werkt (bij auto-immuniteit). * **Treg-cellen:** Regulatorische T-cellen (Treg) spelen een belangrijke rol in het onderdrukken van immuunresponses en het induceren van tolerantie. Ze produceren immuunsuppressieve cytokines zoals TGF-β en IL-10. * **PD-1/PD-L1:** Interactie tussen PD-1 op T-cellen en PD-L1 op lichaamscellen kan ook T-cel activatie remmen, wat een rol speelt bij het voorkomen van auto-immuniteit en bij tumormimicry. #### 1.3.3. Consequenties van inadequate T-cel activatie * **Anergie:** Als alleen Signaal 1 wordt gegeven (zonder co-stimulatie), raakt de T-cel anergisch, wat betekent dat deze niet meer reageert op het antigeen. Dit is een mechanisme om auto-immuniteit te voorkomen. * **De verkeerde immuunrespons:** Een ongepaste of ongebalanceerde immuunrespons, zoals een Th2-dominantie tegen intracellulaire pathogenen, kan leiden tot ernstige ziekte en weefselschade. ### 1.4. T-cel differentiatie: CD4+ T-cel fenotypes Na activatie differentiëren CD4+ T-cellen zich tot verschillende helper-fenotypes, elk met specifieke functies en cytokine-profielen. De keuze van differentiatie wordt sterk beïnvloed door cytokines die worden gesecreteerd door cellen van het aangeboren immuunsysteem. #### 1.4.1. Th1-cellen * **Inductie:** Gestimuleerd door IL-12 (geproduceerd door DC's) en IFN-γ (geproduceerd door NK-cellen). * **Functie:** Bevorderen de cel-gemedieerde immuniteit. Ze activeren macrofagen (via IFN-γ en CD40L) om intracellulaire pathogenen (zoals *Mycobacterium tuberculosis*) te bestrijden. Ze stimuleren ook CD8 T-cellen en de productie van neutraliserende IgG door B-cellen. * **Pathologie:** Essentieel bij infecties met intracellulaire bacteriën, virussen en protozoa. Een overmatige Th1-respons kan leiden tot auto-immuniteit en granuloomvorming. #### 1.4.2. Th2-cellen * **Inductie:** Gestimuleerd door IL-4 (geproduceerd door basofielen, eosinofielen, NKT-cellen). * **Functie:** Belangrijk bij de bestrijding van extracellulaire pathogenen, met name helminthwormen (parasitaire wormen). Ze activeren eosinofielen en B-cellen tot productie van IgE-antilichamen, die binden aan mestcellen en basofielen. Dit leidt tot de afgifte van toxines en mediatoren die de wormexpulsie bevorderen (verhoogde mucussecretie, peristaltiek). * **Balans:** Th2-cytokines (zoals IL-4 en IL-10) remmen de Th1-differentiatie. #### 1.4.3. Tfh-cellen (T-folliculaire helpercellen) * **Inductie:** Gestimuleerd door antigenen die door B-cellen worden gepresenteerd in de T-cel regio van lymfoïde organen. * **Functie:** Cruciaal voor de activering van B-cellen in de kiemcentra van lymfoïde follikels. Ze induceren CD40L op de B-cel, wat essentieel is voor B-cel activatie, proliferatie, en isotype switching (bv. naar IgG, IgA). Ze produceren ook IL-21, een groeifactor voor B-cellen. * **Belang:** Noodzakelijk voor effectieve antilichaamproductie, inclusief responsen op geconjugeerde vaccins. #### 1.4.4. Th17-cellen * **Inductie:** Geïnduceerd door de combinatie van TGF-β en IL-6 (vaak geproduceerd door DC's tijdens inflammatie). * **Functie:** Spelen een belangrijke rol bij de bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, met name in slijmvliezen. Ze bevorderen de productie en activatie van neutrofiele granulocyten (via IL-17) en versterken de integriteit van de epitheelbarrière (via IL-22, wat de proliferatie van epitheelcellen en secretie van defensines stimuleert). * **Pathologie:** Overmatige Th17-activiteit kan bijdragen aan auto-immuunziekten zoals psoriasis. #### 1.4.5. Treg-cellen (Regulatorische T-cellen) * **Inductie:** Kunnen differentiëren vanuit naïeve CD4 T-cellen in de thymus (indien ze autoantigenen herkennen) of in perifere weefsels, met name in de mucosa in afwezigheid van inflammatie. Gevormd onder invloed van TGF-β en IL-10. * **Functie:** Onderdrukken de immuunrespons en handhaven immunologische tolerantie, zowel voor zelf-antigenen als voor commensale bacteriën. Ze remmen de activatie van andere T-cellen, B-cellen en APC's, deels door de productie van TGF-β en IL-10. Ze houden zichzelf in stand met IL-2. * **Kenmerken:** Dragen constitutief CD25 (de α-keten van de IL-2 receptor) en CTLA-4 tot expressie. ### 1.5. CTL: Cytotoxische T-cel (CD8+) * **Rol:** CD8+ T-cellen, ook wel cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) genoemd, zijn gespecialiseerd in het elimineren van geïnfecteerde lichaamseigen cellen (bijvoorbeeld door virussen of intracellulaire bacteriën) en tumorcellen. * **Activatie:** Vereisen erkenning van peptide-MHC klasse I complexen op de targetcel. De activatie wordt versterkt door CD8 zelf. Naïeve CD8 T-cellen vereisen voor activatie presentatie op DC's en kunnen profiteren van CD4+ T-cel hulp (voornamelijk via IL-2 productie). Effector CD8+ T-cellen hebben geen co-stimulatie meer nodig voor hun effectorfunctie. * **Mechanisme van celdood:** * **Lytische granula:** CTL's slaan perforine en granzymen op in lytische granula. Bij contact met de targetcel worden deze lokaal uitgescheiden. Perforine vormt poriën in het celmembraan, waardoor granzymen de cel binnenkomen en apoptose induceren. * **Fas-ligand (FasL):** Sommige CTL's drukken FasL uit, dat bindt aan de Fas-receptor op de targetcel en eveneens apoptose induceert. Dit mechanisme is belangrijk voor de homeostase van lymfocyten. * **Andere functies:** CTL's kunnen ook IFN-γ produceren, wat virale replicatie remt en macrofagen activeert. ### 1.6. NK-cellen: Natural Killer cellen * **Rol:** NK-cellen zijn lymfocyten die behoren tot het aangeboren immuunsysteem en een snelle respons bieden tegen virusgeïnfecteerde cellen en tumorcellen. Ze zijn constitutief cytotoxisch. * **Activatie:** NK-cellen herkennen targetcellen op basis van de aanwezigheid van activerende receptoren en de afwezigheid van inhiberende receptoren die zelf-MHC klasse I moleculen herkennen. Een verstoring in de balans tussen activerende en inhiberende signalen leidt tot NK-cel activatie. * **Inhiberende receptoren:** Herkennen MHC klasse I moleculen. Het verdwijnen van MHC klasse I op geïnfecteerde cellen (een veelvoorkomende strategie van virussen om ontwijking van T-cellen te bewerkstelligen) leidt tot activatie van NK-cellen. * **Activerende receptoren:** Kunnen stress-eiwitten op targetcellen herkennen of binden aan IgG-gecoate cellen (ADCC: Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity). * **Functies:** * **Cytotoxiciteit:** Kunnen geïnfecteerde of tumorcellen doden via het vrijgeven van lytische granula (perforine, granzymen). * **Cytokine productie:** Geactiveerde NK-cellen produceren IFN-γ, wat de Th1-respons versterkt en macrofagen activeert. Ze dragen ook bij aan de productie van TNF-α en IL-12. * **Verschil met CTL's:** CTL's herkennen specifieke peptide-MHC complexen, terwijl NK-cellen werken op basis van een bredere herkenning van moleculaire patronen en de afwezigheid van 'zelf'-moleculen. ### 1.7. Interacties tussen T-cellen en andere immuuncellen T-cellen, en hun verschillende subtypen, interageren nauw met andere immuuncellen om een gecoördineerde immuunrespons te bewerkstelligen. Th1-cellen activeren macrofagen, Th17-cellen bevorderen neutrofiele responsen, en Tfh-cellen zijn essentieel voor B-cel activatie en antilichaamproductie. NK-cellen werken samen met T-cellen in de vroege respons tegen virale infecties. De regulatie door Treg-cellen is cruciaal om overmatige immuunreacties en auto-immuniteit te voorkomen. --- # Functies van effector T-cellen en NK-cellen Dit gedeelte beschrijft de effectorfuncties van T-cellen, met name cytotoxische T-cellen (CTL) en de gespecialiseerde T-helperceltypen, evenals de cruciale rol van Natural Killer (NK) cellen in de immuunrespons. ### 2.1 Effectorfuncties van T-cellen en NK-cellen Na activatie in de secundaire lymfoïde organen migreren T-cellen naar de plaats van infectie of inflammatie om hun effectorfuncties uit te oefenen. In tegenstelling tot naïeve T-cellen, die co-stimulatie nodig hebben voor activatie, vereisen effector T-cellen dit niet meer om hun functie uit te voeren. #### 2.1.1 CD4+ T-helperceltypen CD4+ T-helpercellen differentiëren na activatie tot verschillende subtypen, elk met specifieke functies die afhankelijk zijn van de door het innate immuunsysteem gesecreteerde cytokines. ##### 2.1.1.1 Th1-cellen * **Activatie:** Gestimuleerd door interleukine-12 (IL-12) geproduceerd door dendritische cellen (DC) en interferon-gamma (IFN-$\gamma$) geproduceerd door NK-cellen. * **Functie:** * Activeren macrofagen om intracellulaire pathogenen, zoals *Mycobacterium tuberculosis*, te bestrijden. Dit omvat verhoogde fusie van fagosomen met lysosomen en productie van reactieve zuurstof- en stikstofverbindingen. * Secerneren IFN-$\gamma$, wat de virale replicatie remt en macrofaagactivatie bevordert. * Zorgen voor een IgG-isotypeswitch bij B-cellen. * Brengen CD40L tot expressie, wat B-cellen en macrofagen activeert. * **Voorbeelden:** Tubercolose, toxoplasmose. * **Gevolgen van overmatige activiteit:** Kan leiden tot schade aan gezond weefsel door te sterke macrofaagactivatie. ##### 2.1.1.2 Th2-cellen * **Activatie:** Gestimuleerd door IL-4 geproduceerd door basofiele granulocyten, eosinofielen en NKT-cellen. Dit blokkeert tegelijkertijd de Th1-differentiatie. * **Functie:** * Bestrijden meercellige pathogenen zoals wormen. * Sturen eosinofielen aan die toxines kunnen uitscheiden om de parasiet te vernietigen. * Induceren een IgE-isotypeswitch bij B-cellen. IgE-antistoffen binden aan Fc$\epsilon$R op mestcellen, basofielen en eosinofielen, waardoor deze cellen gericht worden tegen de worm. * Bevorderen verhoogde slijmsecretie en darmperistaltiek voor de uitdrijving van wormen. * Produceren IL-10, wat macrofaagactivatie remt. * **Gevolgen van overmatige activiteit:** Bij lepromateuze lepra, waar Th2-cytokines overheersen, is de macrofaagactivatie onvoldoende om mycobacteria te doden, wat leidt tot verspreiding van het pathogeen en overmatige antistofvorming. ##### 2.1.1.3 T-folliculaire helper (Tfh)-cellen * **Activatie:** Gebeurt in de T-celregio van secundaire lymfoïde organen door interactie met B-cellen die antigeen presenteren. * **Functie:** * Ondersteunen antistofproductie door B-cellen. * Migreren naar de B-celregio van lymfeknopen via de CXCR5-receptor. * Induceren CD40L op B-cellen via de CD40-receptor, wat de B-celactivatie bevordert. * Secereren IL-21, een groeifactor voor B-cellen, cruciaal voor proliferatie en isotype switching. Dit is essentieel voor de vorming van secundaire lymfoïde follikels en langdurige, krachtige immuunresponsen, zoals bij geconjugeerde vaccins. * **Belangrijk voor:** Geconjugeerde vaccins die polysaccharide-antigenen combineren met dragereiwitten, waarbij Tfh-cellen helpen bij de herkenning van het eiwitgedeelte door de B-cel. ##### 2.1.1.4 Th17-cellen * **Activatie:** Veroorzaakt door de combinatie van transforming growth factor-beta (TGF-$\beta$) en IL-6. * **Functie:** * Bevorderen de influx, aanmaak en activatie van neutrofiele granulocyten via IL-17. * Verbeteren de integriteit van de epitheelbarrière door proliferatie van epitheelcellen te stimuleren, de secretie van defensines te bevorderen en slijmproductie te stimuleren via IL-22. * Spelen een rol in de bescherming tegen oppervlakkige gistinfecties. * **Overactieve rol:** IL-22 is overactief bij psoriasis, leidend tot hyperproliferatie van keratinocyten en ontsteking. ##### 2.1.1.5 Treg-cellen (Regulatoire T-cellen) * **Kenmerken:** Dragen constitutief de $\alpha$-keten van de IL-2 receptor (CD25) en CTLA-4 tot expressie. * **Vorming:** * In de thymus: splitsen af van CD4+ T-cellen bij herkenning van autoantigenen. * In de weefsels: ontstaan uit naïeve CD4+ T-cellen bij ontmoeting met antigenen in de mucosa in afwezigheid van inflammatie, vaak gestimuleerd door TGF-$\beta$. * **Functie:** * Onderdrukken de immuunrespons, met name tegen darmbacteriën en voor het handhaven van tolerantie tegen weefselspecifieke antigenen. * Onderdrukken de activatie van andere T-cellen door productie van TGF-$\beta$ en IL-10. * Induceren bij B-cellen een IgA-isotypeswitch. * Worden in stand gehouden door interleukine-2 (IL-2), wat indirect ook een rem op immuunactivatie uitoefent. * **Belangrijk bij:** het voorkomen van auto-immuniteit. #### 2.1.2 Cytotoxische T-cellen (CTL, CD8+) * **Activatie:** Herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse I moleculen. De binding wordt versterkt door de CD8 co-receptor. * **Functie:** * Dodening van geïnfecteerde lichaamseigen cellen, met name virussen en intracellulaire bacteriën. * Productie van IFN-$\gamma$, wat virale replicatie stopt en macrofagen activeert. * **Mechanismen van cellysis:** * **Lytische granules:** Bevatten perforine en granzymen die apoptose induceren in de doelcel. Perforine creëert poriën in het celmembraan, waardoor granzymen de cel kunnen binnendringen. * **FasL expressie:** Fas-ligand (FasL) kan binden aan de Fas-receptor op doelcellen, wat eveneens apoptose initieert. Dit is belangrijk voor de homeostase van lymfocyten. * **Kenmerken:** * Zeer specifiek, met minimale "collateral damage" aan niet-geïnfecteerde cellen. * Kunnen meerdere geïnfecteerde doelcellen achtereen doden. * Vereisen geen co-stimulatie meer voor hun effectorfunctie na activatie. * Cellen met een deficiëntie voor MHC klasse I zijn veel gevoeliger voor virale en intracellulaire bacteriële infecties. #### 2.1.3 Natural Killer (NK)-cellen * **Identificatie:** TCR-negatief, CD3-negatief, CD56-positief. Groter dan B- en T-cellen en bevatten granules. * **Rol in vroege respons:** Produceren IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, TNF-$\alpha$ en IL-12, en oefenen cytotoxische activiteit uit om virale replicatie te controleren. Volledige virusklaring wordt meestal bereikt door geactiveerde CD8+ CTL. * **Aanvullende functies:** Belangrijk bij intracellulaire pathogenen zoals *Leishmania* en *Listeria*. IL-12-geactiveerde NK-cellen zijn een belangrijke bron van IFN-$\gamma$, wat de Th1-respons versterkt. * **Mechanisme van herkenning en cytotoxiciteit:** * **Balans van receptoren:** NK-cellen beschikken over een divers scala aan activerende en inhiberende receptoren. * **Activerende receptoren (bv. NKG2D, CD16/Fc$\gamma$R):** Stimuleren NK-celactivatie. CD16 is cruciaal voor antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), waarbij NK-cellen IgG-gecoate doelcellen doden. * **Inhiberende receptoren (bv. NKG2A/CD94, KIRs):** Herkennen MHC klasse I moleculen op gezonde cellen en remmen NK-celactivatie. * **"Killing" principe:** NK-cellen doden cellen die weinig tot geen MHC klasse I moleculen tot expressie brengen (tumorcellen, virale infectie) of die gecoate zijn met IgG (ADCC). * **Herkenning van "vreemd":** Terwijl CD8+ T-cellen "vreemde" peptiden op MHC klasse I herkennen, detecteren NK-cellen de afwezigheid van "eigen" MHC klasse I of de aanwezigheid van stress-eiwitten op geïnfecteerde of gemuteerde cellen. * **HLA-E als indicator:** HLA-E is een monomorf MHC klasse I molecuul dat peptiden van de leadersequenties van andere MHC klasse I moleculen bindt. De expressie van HLA-E wordt door NK-cellen gebruikt als een indicator dat de cel "normaal" functioneert en MHC klasse I moleculen tot expressie brengt. Afwezigheid van HLA-ABC, wat vaak voorkomt bij virale infecties, kan leiden tot NK-celactivatie, tenzij HLA-E intact blijft. * **KIRs en transplantatie:** Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) binden aan HLA-allelen, wat kan leiden tot selden door NK-cellen van een donor die een ander HLA-profiel heeft dan de ontvanger, relevant voor transplantaties. * **"Educatie" van NK-cellen:** Tijdens de differentiatie worden activerende en inhiberende receptoren tot expressie gebracht. Via binding aan liganden wordt een netto signaal gekalibreerd op nul, wat resulteert in een inactieve cel. Acute verstoring van de balans tussen deze receptoren (bv. door verlies van MHC klasse I of expressie van stress-eiwitten) leidt tot NK-celactivatie. ### 2.2 Negatieve feedback mechanismen en immuunregulatie * **CTLA-4:** Na T-celactivatie brengen naïeve T-cellen naast CD28 ook CTLA-4 tot expressie. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28 en heeft een remmend effect op T-celactivatie, wat een negatieve feedbacklus creëert. * **Tolerantie voor zelfstructuren:** Dit wordt gewaarborgd door: * **Negatieve selectie:** In de thymus worden T-cellen die autoantigenen herkennen, geëlimineerd (door DC). AIRE (Autoimmune Regulator) speelt hierbij een rol. * **Exclusie:** Bepaalde weefsels, zoals hersenen en ogen, zijn afgeschermd van het immuunsysteem door een gebrek aan lymfevaten. * **"Perifere" tolerantie:** Inductie van anergie door afwezigheid van co-stimulus (bv. CD80/B7) op lichaamscellen. * **Treg-cellen:** Spelen een cruciale rol in het temperen van de immuunrespons en het handhaven van tolerantie. * **Gespecialiseerde responsen:** * **Gepolariseerde immuunresponsen:** Optreden waarbij één Th-fenotype overheerst, wat kan leiden tot effectieve bestrijding van een specifiek pathogeen (bv. Th1 bij tuberculoid leprosy) maar ook tot inadequate responsen (bv. Th2 bij lepromatous leprosy). * **Foutieve immuunrespons:** Een onjuiste balans tussen Th1 en Th2 kan leiden tot ineffectieve pathogenebestrijding en ziekteprogressie. #### 2.2.1 Therapeutische toepassingen * **Ipilimumab:** Een monoklonaal antistof gericht tegen CTLA-4, blokkeert de remmende werking van CTLA-4 op T-celactivatie en wordt gebruikt als antikankermiddel (immuunactiverend). * **Abatacept (Belatacept):** Een fusie-eiwit dat B7-moleculen bindt en zo de interactie met activerend CD28 verhindert, wordt gebruikt bij auto-immuunziekten (immuunonderdrukkend). ### 2.3 Rol van antigen-presenterende cellen (APC's) in T-celactivatie * **Dendritische cellen (DC's):** * Fungeren als de meest potente APC's. * Immatuur in weefsels: nemen antigenen op via fagocytose en macropinocytose. * Maturatie en migratie: na activatie migreren ze naar de drainerende lymfeknopen waar ze MHC klasse II moleculen met peptiden presenteren aan CD4+ T-cellen en via crosspresentatie ook MHC klasse I aan CD8+ T-cellen. * Dragen bij aan de initiële activatie van naïeve T-cellen. * **Macrofagen:** * Aanwezig in weefsels en secundaire lymfoïde organen. * Fagocyteren pathogenen en presenteren antigenen, voornamelijk lokaal. * Kunnen bijdragen aan T-celactivatie, vooral in de context van reeds geactiveerde T-cellen. * **B-cellen:** * Kunnen ook antigenen presenteren, met name aan Tfh-cellen, nadat ze het antigeen via hun BCR hebben opgenomen en verwerkt. * **Co-stimulatoire signalen:** De activatie van naïeve T-cellen vereist naast het antigen-specifieke signaal (TCR-MHC-peptide) ook een co-stimulatoir signaal, voornamelijk geleverd door de interactie van B7-moleculen (CD80/CD86) op APC's met CD28 op T-cellen. Dit signaal is cruciaal voor proliferatie en IL-2 productie. * **Adhesiemoleculen:** Interacties tussen LFA-1 op T-cellen en ICAM-1 op APC's, en de conformationele verandering van LFA-1 na TCR-triggering, stabiliseren de interactie en verlengen het contact, wat essentieel is voor effectieve signaaloverdracht. ### 2.4 Signaaltransductie bij T-celactivatie * **TCR-complex:** Binding van het TCR aan het MHC-peptidecomplex triggert de intracellulaire signaalcascade via het CD3-complex. * **ITAMs:** De immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs) in de CD3-moleculen worden gefosforyleerd door proteïne tyrosine kinasen, wat leidt tot activatie van fosfolipase C$\gamma$ (PLC$\gamma$). * **Ca$^{2+}$ fluxen:** PLC$\gamma$-activatie leidt tot verhoogde intracellulaire calciumconcentraties, die transcriptiefactoren activeren voor de expressie van genen die nodig zijn voor T-celactivatie, waaronder IL-2. * **CD28 signaalversterking:** De signaaltransductie van de co-stimulatoire receptor CD28 versterkt deze paden en zorgt voor significant hogere IL-2 synthese. * **IL-2:** Belangrijke cytokine voor de proliferatie en differentiatie van geactiveerde naïeve T-cellen, via de TORC (Target of Rapamycin Complex) pathway. * **Immunosuppressiva:** * Cyclosporine en Tacrolimus blokkeren de Ca$^{2+}$-gemedieerde TCR/CD3 signalisatie. * Corticosteroïden blokkeren de NF$\kappa$B pathway. * Sirolimus/Rapamycine blokkeert het TORC complex. * Belatacept/Abatacept is een CTLA-4 agonist. * Anti-CD25 blokkeert de IL-2 receptor. #### 2.4.1 Signaal 1 en Signaal 2 * **Signaal 1 (TCR trigger):** Leidt tot de synthese van transcriptiefactoren die de IL-2 transcriptie induceren. * **Signaal 2 (CD28 trigger):** Stabiliseert het IL-2 mRNA, wat de IL-2 synthese met 20-30 keer verhoogt. * **Anergisch T-celgedrag:** Indien alleen signaal 1 wordt ontvangen zonder signaal 2, treedt T-cel anergie op, wat voorkomt dat T-cellen worden gestimuleerd door zelfantigenen op niet-APC cellen. Dit principe is cruciaal voor het voorkomen van auto-immuniteit. Adjuvantia in vaccins verhogen signaal 2 om een effectieve respons te induceren. * **Afwezigheid van signaal 2:** Heeft geen effect, wat voorkomt dat T-cellen worden gestimuleerd door APC's die geen T-cel-specifiek antigeen presenteren. --- # Regulatie van de immuunrespons en tolerantie Dit onderwerp onderzoekt de mechanismen die de immuunrespons reguleren, inclusief negatieve feedbackmechanismen, de rol van T-regulatorische cellen, en de processen die leiden tot immunologische tolerantie en het voorkomen van auto-immuniteit. ### 3.1 T-cel activatie en differentiatie De activatie van naïeve T-cellen is een cruciaal proces dat leidt tot proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen. Dit vereist twee signalen: 1. **Antigeenspecifiek signaal (Signaal 1):** Herkenning van een vreemd peptide gepresenteerd op een MHC-molecuul door de T-celreceptor (TCR). 2. **Costimulatoir signaal (Signaal 2):** Interactie tussen costimulatoire moleculen op de antigeen-presenterende cel (APC) en de T-cel. #### 3.1.1 Antigeen-presenterende cellen (APC's) APC's, zoals dendritische cellen (DC's), macrofagen en B-lymfocyten, spelen een centrale rol bij T-cel activatie. * **Dendritische cellen (DC's):** * Conventionele DC's (cDC's) worden in het beenmerg geproduceerd en verspreiden zich via het bloed. Ze zijn de belangrijkste APC's voor naïeve T-cellen. * Immatuur in de weefsels, nemen ze antigenen op via fagocytose en macropinocytose. Na activatie migreren ze naar de lymfeknopen, waar ze rijpen en antigenen presenteren op MHC klasse I en II moleculen. * Kunnen zowel aan CD4+ als CD8+ T-cellen presenteren, via de klassieke weg (MHC klasse II) of crosspresentatie (MHC klasse I). * DC's in de lymfeknopen screenen naïeve T-cellen voor zelf-peptide/zelf-MHC complexen (overlevingssignalen) of vreemd-peptide/zelf-MHC complexen (activatie). * **Macrofagen:** * Aanwezig in weefsels en secundaire lymfoïde organen. * Nemen pathogenen op en presenteren antigenen ter plaatse. * Kunnen differentiëren tot M1 (inflammatoir) en M2 (weefselherstel) macrofagen, afhankelijk van de inducerende stimuli. M1 macrofagen hebben een hoge HLA klasse I en II expressie en functioneren als APC's. * **B-lymfocyten:** * Fungeren als APC's door het opnemen en internaliseren van specifieke antigenen via hun B-celreceptor (BCR). #### 3.1.2 T-cel activatie mechanismen * **MHC-peptide complex herkenning:** De TCR op de T-cel herkent een specifiek peptide-MHC complex op de APC. * **Costimulatie:** * Interactie tussen B7-moleculen (CD80, CD86) op APC's en CD28 op naïeve T-cellen is essentieel voor activatie, proliferatie en IL-2 productie. * Het ontbreken van costimulatie (Signaal 1 zonder Signaal 2) leidt tot T-cel anergie (een staat van tolerantie). * Adjuvantia in vaccins stimuleren APC's om costimulatoire activiteit te verhogen, waardoor Signaal 2 wordt versterkt. * **Signaaltransductie:** * TCR-triggering activeert intracellulaire signaalcascades via ITAM-sequenties op CD3-moleculen, wat leidt tot fosforylering, Ca$^{2+}$ fluxen en genexpressie. * De signaaltransductie van CD28 versterkt deze pathways. Cyclosporine en tacrolimus blokkeren deze signalisatiecascade. * **Proliferatie en differentiatie:** Na succesvolle activatie prolifereren T-cellen snel (2-3 celdelingen per dag gedurende 4-5 dagen), wat resulteert in duizenden klonen met dezelfde TCR. Deze proliferatie wordt gestuurd door interleukine-2 (IL-2). #### 3.1.3 Adhesiemoleculen en migratie * Naïeve T-cellen brengen L-selectine tot expressie, wat homing naar lymfeknopen via high endothelial venules (HEV) faciliteert. * Geactiveerde effector T-cellen drukken VLA-4 (very late activation antigen-4) tot expressie, wat migratie naar ontstoken weefsels mogelijk maakt. * LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1) is een integrine dat na activatie zorgt voor sterke adhesie aan ICAM-moleculen op endotheelcellen, wat de interactie tussen T-cellen en APC's stabiliseert. * Chemokinen (bv. CCL21) activeren LFA-1 op T-cellen. ### 3.2 CD4+ T-cel fenotypes en effector functies Na activatie kunnen CD4+ T-cellen differentiëren tot verschillende gespecialiseerde helper T-cel (Th) fenotypes, elk met specifieke functies. De keuze van het fenotype wordt mede bepaald door cytokines die door het aangeboren immuunsysteem worden gesecreteerd. * **Th1-cellen:** * Gestimuleerd door IL-12 (van DC's) en IFN-$\gamma$ (van NK-cellen). * Belangrijk voor de bestrijding van intracellulaire pathogenen zoals *Mycobacterium tuberculosis*. * Activeren macrofagen (via IFN-$\gamma$ en CD40L) tot verhoogde microbicidale activiteit, stimuleren CD8+-T-cellen en B-cel IgG-productie. * Overmatige activatie kan leiden tot granuloomvorming en weefselschade. * **Th2-cellen:** * Gestimuleerd door IL-4 (van basofielen, eosinofielen, NKT-cellen). * Belangrijk voor de afweer tegen meercellige pathogenen (bv. wormen) en betrokken bij allergische reacties. * Sturen eosinofielen aan, stimuleren B-cellen tot IgE-productie (bindt aan mastcellen en eosinofielen), en bevorderen mucussecretie en peristaltiek. * Produceren IL-10, wat macrofaagactivatie kan remmen. * **Tfh-cellen (T-folliculaire helper cellen):** * Gestimuleerd in de T-cel zone van secundaire lymfoïde organen. * Essentieel voor antistofproductie door B-cellen, inclusief isotypeswitching en affiniteitsmaturatie. * Activeren B-cellen via CD40L en produceren IL-21, een groeifactor voor B-cellen. * Cruciaal voor de effectiviteit van vaccins tegen kapselpolysachariden (bv. geconjugeerde vaccins). * **Th17-cellen:** * Gevormd onder invloed van TGF-$\beta$ en IL-6. * Bevorderen neutrofielen influx, aanmaak en activatie (via IL-17). * Versterken de epitheelbarrière-integriteit (via IL-22), stimuleren de productie van defensines en mucussecretie. * Spelen een rol bij de afweer tegen gistinfecties en zijn betrokken bij ontstekingsziekten zoals psoriasis. * **Treg-cellen (T-regulatorische cellen):** * Een speciale subklasse van CD4+ T-cellen die de immuunrespons onderdrukken. * Identificeerbaar aan de hand van membraanmerkers zoals CD25 (a-keten van de IL-2 receptor) en CTLA-4. * Kunnen ontstaan in de thymus of perifeer. * Produceren immunosuppressieve cytokines zoals TGF-$\beta$ en IL-10. * Belangrijk voor tolerantie tegen darmbacteriën, weefselspecifieke antigenen en het voorkomen van auto-immuniteit. #### 3.2.1 Negatieve feedback mechanismen De immuunrespons wordt nauwkeurig gereguleerd door negatieve feedbackmechanismen om overmatige activatie en auto-immuniteit te voorkomen. * **CTLA-4:** Na activatie brengen T-cellen CTLA-4 tot expressie, dat een hogere affiniteit heeft voor B7-moleculen dan CD28 en een remmend effect heeft op T-cel activatie. Ipilimumab blokkeert CTLA-4, wat de immuunrespons versterkt (antikanker). Abatacept bindt aan B7, blokkeert de interactie met CD28 en onderdrukt de immuunrespons (auto-immuniteit). * **Treg-cellen:** Deze cellen produceren immunosuppressieve cytokines (TGF-$\beta$, IL-10) die de activatie van andere T-cellen remmen. Ze worden in leven gehouden door IL-2, wat ook een rem op immuunactivatie zet. * **PD-1/PD-L1 interactie:** IFN-$\gamma$ zorgt voor de expressie van PD-L1 op lichaamscellen, wat een remmend signaal geeft aan T-cellen via de PD-1 receptor. Dit mechanisme is belangrijk voor het voorkomen van auto-immuniteit na genezing. #### 3.2.2 Gepolariseerde immuunresponsen en "verkeerde" immuunrespons Een gebalanceerde immuunrespons is cruciaal. Onjuiste polarisatie van Th-fenotypes kan leiden tot ineffectieve afweer. * **Voorbeeld Lepra:** * **Tuberculoïde lepra:** Gekenmerkt door een sterke Th1-respons, met IL-2, IFN-$\gamma$ en lymfotoxine/TNF. Dit leidt tot effectieve controle van *Mycobacterium leprae*. * **Lepromateuze lepra:** Gekenmerkt door een dominante Th2-respons met IL-4 en IL-10. Dit resulteert in onvoldoende macrofaagactivatie, pathogen verspreiding en ernstige weefselschade. ### 3.3 Cytotoxische T-cellen (CD8+) CD8+-T-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die geïnfecteerde lichaamscellen doden en de controle van virale en intracellulaire bacteriële infecties. * **Activatie:** * Herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse I moleculen. * Activatie vereist een antigeenspecifiek signaal en costimulatie. Vaak is CD4+-helper T-cel hulp nodig voor IL-2 productie, wat de proliferatie en differentiatie van CD8+-cellen bevordert. * Effector T-cellen hebben geen costimulus meer nodig voor hun effectorfunctie en kunnen geactiveerd worden door alle lichaamscellen met een geschikt MHC-peptide. * **Effector functie:** * **Cytotoxiciteit:** CD8+-cellen scheiden cytotoxische moleculen uit, zoals perforine en granzymen, die apoptose (geprogrammeerde celdood) in de doelwitcel induceren. Dit proces is specifiek en spaart naburige gezonde cellen. * **IFN-$\gamma$ productie:** Stimuleert de antivirale staat en activeert macrofagen. * **FasL expressie:** Belangrijk in de homeostase van lymfocyten. ### 3.4 Natural Killer (NK) cellen NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten zonder TCR of BCR die een vroege respons bieden tegen virusinfecties en tumorcellen. * **Functie:** * Doden cellen die minder of geen MHC klasse I moleculen tot expressie brengen (tumorcellen, viraal geïnfecteerde cellen). Dit wordt gereguleerd door een balans tussen activerende en inhiberende receptoren. * Kunnen antilichaam-gecoate doelwitcellen doden via Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC), via de Fc$\gamma$R (CD16) receptor. * Produceren vroege cytokines zoals IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, TNF-$\alpha$ en IL-12, die virale replicatie controleren en Th1-responsen versterken. * Zijn een belangrijke bron van IFN-$\gamma$. * **Regulatie:** * **Inhiberende receptoren:** Herkennen MHC klasse I moleculen op gezonde cellen, wat NK-cel activatie remt. * **Activerende receptoren:** Reageren op stress-eiwitten of het verlies van MHC klasse I, wat leidt tot activatie. * **NK-cel educatie:** Tijdens differentiatie worden receptoren gekalibreerd om een netto signaal van nul te ontvangen, waardoor ze niet-actief zijn. Een acute verstoring van de balans tussen signalen van activerende en inhiberende receptoren leidt tot NK-cel activatie. ### 3.5 Immunologische tolerantie en auto-immuniteit Immunologische tolerantie is het vermogen van het immuunsysteem om zelf-structuren te herkennen zonder er een immuunrespons tegen te genereren, waardoor auto-immuniteit wordt voorkomen. * **Mechanismen van tolerantie:** * **Centrale tolerantie (thymus):** Negatieve selectie van T-cellen die autoreactieve receptoren hebben. AIRE (autoimmune regulator) zorgt voor expressie van weefselspecifieke antigenen in de thymus. * **Perifere tolerantie:** * **Afwezigheid van costimulatie:** Lichaamseigen cellen die geen T-cel specifieke antigenen presenteren of geen costimulatoren uitdrukken, induceren anergie bij T-cellen. * **Treg-cellen:** Onderdrukken de activatie van autoreactieve T-cellen. * **Uitsluiting:** Sommige weefsels (bv. ogen, hersenen) zijn anatomisch geïsoleerd van het lymfesysteem. * **Affiniteitsmaturatie:** Hoewel dit potentieel autoreactieve klonen kan genereren, worden deze meestal uitgeschakeld door negatieve feedbackmechanismen. * **Auto-immuniteit:** Ontstaat wanneer deze tolerantiemechanismen falen, resulterend in een immuunrespons tegen eigen weefsels. Genetische factoren (bv. FoxP3-/- mutaties leiden tot auto-immuunziekten zoals IPEX) en omgevingsfactoren spelen hierbij een rol. Therapies met CTLA-4 blokkade kunnen auto-immuniteit induceren (bv. colitis, hypofysitis). --- # Antigen-presenterende cellen (APC's) Antigeen-presenterende cellen (APC's) spelen een cruciale rol in het initiëren van immuunresponsen door het opnemen, verwerken en presenteren van antigenen aan T-cellen. ### 4.1 Typen antigen-presenterende cellen Er zijn verschillende soorten APC's, elk met specifieke locaties en functies binnen het immuunsysteem. De belangrijkste professionele APC's zijn dendritische cellen (DC's), macrofagen en B-lymfocyten. #### 4.1.1 Dendritische cellen (DC's) Dendritische cellen worden beschouwd als de meest effectieve APC's. Ze zijn kortlevend en worden in het beenmerg geproduceerd vanuit hematopoëtische stamcellen (HSC's). * **Locatie en rol:** * **Immatuur in weefsels:** In de weefsels (zoals de huid) bevinden DC's zich in een immatuur stadium. Hun primaire functie is het opnemen van antigenen uit de omgeving via fagocytose en macropinocytose. Tijdens dit proces worden antigenen in lysosomen verwerkt en beladen op MHC klasse II moleculen. * **Matuur in lymfoïde organen:** Na activatie door PAMP's (pathogen-associated molecular patterns) of DAMP's (danger-associated molecular patterns) ondergaan DC's maturatie en migreren ze via de lymfevaten naar de secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeklieren. Hier presenteren ze de antigenen op hun oppervlak aan naïeve T-cellen in de T-cel regio. * **Crosspresentatie:** Sommige DC's kunnen antigenen die normaal gesproken op MHC klasse II worden gepresenteerd, ook via MHC klasse I presenteren aan CD8 T-cellen. Dit proces wordt crosspresentatie genoemd en is belangrijk voor het induceren van een CD8 T-celrespons tegen antigenen die oorspronkelijk uit extracellulaire bronnen komen. * **Migratie en interactie:** * Naïeve T-cellen circuleren continu tussen bloed en secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren en milt). In de lymfeklieren komen zij in nauw contact met DC's en macrofagen. * De interactie tussen een naïeve T-cel en een DC is cruciaal voor T-celactivatie. Dit vereist drie signalen: 1. **Signaal 1:** De T-celreceptor (TCR) van de T-cel herkent een specifiek peptide-MHC complex op de APC. Dit leidt tot een conformationele verandering van adhesiemoleculen zoals LFA-1, wat resulteert in een sterkere, langdurigere interactie. 2. **Signaal 2 (Costimulatie):** Costimulatoire moleculen op de APC, zoals B7-1 (CD80) en B7-2 (CD86), moeten interageren met CD28 op de naïeve T-cel. Dit signaal is essentieel voor T-celproliferatie en de productie van IL-2. Zonder dit signaal kan T-cel anergie optreden. 3. **Signaal 3 (Cytokines):** Cytokines, geproduceerd door de APC's en andere immuuncellen, bepalen de differentiatie van T-cellen naar specifieke T-cel subtypes (bijvoorbeeld Th1, Th2, Th17). #### 4.1.2 Macrophagen Macrophagen zijn afkomstig van monocyten die uit de bloedbaan migreren en differentiëren in verschillende weefsels. Ze spelen een rol in zowel immuunrespons als weefselherstel. * **Functies:** * **Opname en presentatie:** Macrophagen nemen pathogenen en celresten op en presenteren antigenen op MHC klasse I en II moleculen, met name ter plaatse van infectie of inflammatie. * **Effector functie:** Lokale macrofagen in weefsels (bijvoorbeeld Kupffer-cellen in de lever, microglia in de hersenen) hebben voornamelijk een effectorfunctie en spelen een rol bij wondherstel en immuunsuppressie. * **Activatie:** Macrophagen kunnen worden geactiveerd door PAMP's en DAMP's tot pro-inflammatoire M1 macrofagen (die IL-1, IL-6, TNF produceren) of, onder niet-inflammatoire stimuli, tot M2 macrofagen (die IL-10, TGF-β, VEGF produceren) die weefselherstel bevorderen. M1 macrofagen hebben een hogere expressie van MHC klasse I en II, waardoor ze effectievere APC's zijn. #### 4.1.3 B-lymfocyten B-lymfocyten kunnen ook antigenen presenteren, met name aan T-helpercellen (Tfh). * **Functie:** B-cellen herkennen specifieke antigenen via hun B-celreceptor (BCR). Na antigeenbinding nemen ze het antigeen op, verwerken het en presenteren het op MHC klasse II moleculen aan Tfh-cellen. Dit is cruciaal voor het verkrijgen van T-celafhankelijke hulp bij de antistofproductie. ### 4.2 T-cel activatie en differentiatie Na activatie door een APC migreren T-cellen, in het bijzonder CD4+ T-cellen, naar de plaats van infectie of inflammatie om hun effectorfuncties uit te oefenen. De differentiatie van CD4+ T-cellen naar verschillende subtypen (Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg) wordt sterk beïnvloed door de cytokinestatus die door de APC en andere cellen van het aangeboren immuunsysteem wordt bepaald. * **CD4+ T-cel subtypes en hun functies:** * **Th1 cellen:** Geïnduceerd door IL-12 (van DC's) en IFN-$\gamma$ (van NK-cellen). Belangrijk voor de bescherming tegen intracellulaire pathogenen (zoals virussen en bacteriën) door macrofaagactivatie en stimulatie van CD8 T-cellen. Ze produceren IFN-$\gamma$ en CD40L. * **Th2 cellen:** Geïnduceerd door IL-4 (van basofielen, eosinofielen, NKT-cellen). Belangrijk voor de bescherming tegen extracellulaire pathogenen, met name wormen. Ze stimuleren eosinofielen, B-cellen tot productie van IgE, en zorgen voor verhoogde mucussecretie en peristaltiek. * **Tfh cellen (T-folliculaire helpercellen):** Spelen een cruciale rol in de lymfoïde follikels door B-cellen te helpen bij antistofproductie en differentiatie. Ze produceren IL-21, wat essentieel is voor B-celproliferatie en isotype switching. * **Th17 cellen:** Geïnduceerd door IL-6 en TGF-$\beta$. Belangrijk voor de immuunrespons tegen bacteriën en schimmels op epitheliale barrières. Ze bevorderen neutrofiele granulocyteninflux en -activatie (IL-17) en versterken de integriteit van epitheel en de productie van antimicrobiële peptiden (IL-22). * **Treg cellen (Regulatoire T-cellen):** Hebben een immunosuppressieve functie en spelen een rol bij het handhaven van tolerantie tegenover eigen weefsels en darmbacteriën. Ze produceren IL-10 en TGF-$\beta$. Ze kunnen geïdentificeerd worden door de expressie van CD25 en FoxP3. * **CD8+ T-cellen (Cytotoxische T-lymfocyten, CTL's):** * Herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse I moleculen. * Hun primaire functie is het doden van geïnfecteerde cellen (bijvoorbeeld virusgeïnfecteerde cellen) of tumorcellen via het vrijgeven van cytotoxische moleculen zoals perforine en granzymen, die apoptose induceren. Ze produceren ook IFN-$\gamma$. * CTL-activatie vereist doorgaans ook CD4+ T-celhulp, met name via IL-2 productie door CD4+ cellen, wat de proliferatie en differentiatie van CD8+ cellen bevordert. ### 4.3 Negatieve feedbackmechanismen en regulatie Het immuunsysteem bevat diverse mechanismen om overmatige immuunactivatie te voorkomen en auto-immuniteit te onderdrukken. * **CTLA-4:** Na activatie brengen T-cellen het molecuul CTLA-4 tot expressie, dat een hogere affiniteit heeft voor B7-moleculen op APC's dan CD28. CTLA-4 heeft een inhiberend effect op T-celactivatie, wat fungeert als een negatieve feedbackloop. * **Treg cellen:** Deze cellen onderdrukken de activiteit van andere T-cellen en spelen een sleutelrol in het voorkomen van auto-immuniteit en het handhaven van tolerantie. * **Fasoorleling van reactie:** De aard van de immuunrespons (bijvoorbeeld de balans tussen Th1 en Th2) is cruciaal voor effectieve bestrijding van pathogenen. Een 'verkeerde' immuunrespons kan leiden tot onvoldoende controle over infecties of zelfs auto-immuniteit. ### 4.4 Natural Killer (NK) cellen NK-cellen zijn lymfocyten die geen TCR of BCR dragen. Ze zijn een belangrijk onderdeel van de aangeboren immuniteit en bieden een vroege respons tegen virusinfecties en tumorcellen. * **Functies:** * **Cytotoxiciteit:** NK-cellen doden cellen die weinig of geen MHC klasse I moleculen tot expressie brengen, wat vaak voorkomt bij virusgeïnfecteerde cellen of tumorcellen. Ze kunnen ook cellen doden die zijn bedekt met IgG-antilichamen (ADCC). * **Receptoren:** NK-cellen beschikken over een reeks activerende en inhiberende receptoren die de balans van signalering bepalen. De interactie van deze receptoren met liganden op doelcellen bepaalt of de NK-cel zal activeren of geremd zal worden. Inhiberende receptoren herkennen MHC klasse I moleculen, wat de NK-cel beschermt tegen het aanvallen van gezonde lichaamseigen cellen. * **Cytokine productie:** Geactiveerde NK-cellen kunnen ook cytokines produceren, zoals IFN-$\gamma$, wat de Th1-respons versterkt en macrofagen activeert. > **Tip:** De interactie tussen APC's en T-cellen is een complex samenspel van moleculen. Zorg dat je de drie signalen voor T-celactivatie (TCR-herkenning, costimulatie, en cytokines) goed kent, evenals de specifieke moleculen die hierbij betrokken zijn (MHC, TCR, CD28, B7, LFA-1, ICAM-1). > **Tip:** Het onderscheid tussen naïeve en effector T-cellen, en de veranderde expressie van celadhesiemoleculen (L-selectine versus VLA-4) bij effector T-cellen, is belangrijk voor hun respectievelijke homing naar lymfoïde organen of inflammatiehaarden. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | T cel immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat zich richt op de activatie, differentiatie en functie van T-cellen, cruciaal voor de cellulaire immuunrespons tegen pathogenen en kankercellen. | | Antigeen | Een molecuul dat door het immuunsysteem wordt herkend als vreemd, wat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antilichamen of de activatie van T-cellen. | | Antigen-presenterende cel (APC) | Cellen zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen, wat essentieel is voor het initiëren van een immuunrespons. | | Adhesiemoleculen | Moleculen op het celoppervlak die betrokken zijn bij de interactie en binding tussen cellen, belangrijk voor de migratie van immuuncellen en hun interactie met andere celtypen. | | Co-stimulatoren | Signaalmoleculen die, naast het T-celreceptor-antigeen complex, nodig zijn voor de volledige activatie van T-cellen, zoals de B7-moleculen op APC's en CD28 op T-cellen. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden uitgescheiden en dienen als signaalmoleculen om de communicatie en activiteit tussen cellen te reguleren, essentieel voor de immuunrespons. | | Cytokine receptoren | Moleculen op het celoppervlak die specifiek binden aan cytokines, waardoor de cel wordt gestimuleerd om een bepaalde respons te geven, zoals celgroei, differentiatie of de productie van andere moleculen. | | Th-cellen (T-helpercellen) | Subtypen van CD4+ T-cellen die een cruciale rol spelen bij het coördineren van de immuunrespons door het uitscheiden van cytokines die andere immuuncellen, zoals B-cellen en macrofagen, stimuleren. | | CD4 fenotype | Verwijst naar de subklassen van T-helpercellen (zoals Th1, Th2, Th17), elk met specifieke cytokine-productieprofielen en functies in de immuunrespons. | | CD8 T cel functionaliteit | De rol en activiteiten van CD8+ T-cellen, voornamelijk cytotoxische T-cellen (CTL), die cellen doden die geïnfecteerd zijn met virussen of tumorcellen. | | Cytotoxische T cel (CTL) | Een type CD8+ T-cel dat direct cytotoxische effecten kan uitoefenen op geïnfecteerde of maligne cellen door het vrijgeven van perforine en granzymen, wat leidt tot apoptose van de doelwitcel. | | NK cel (Natural Killer cel) | Een type lymfocyt dat een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuniteit door het herkennen en doden van geïnfecteerde cellen en tumorcellen zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Dendritische cellen (DC's) | Gespecialiseerde APC's die antigenen opnemen, verwerken en presenteren aan T-cellen in de lymfeklieren, wat essentieel is voor het initiëren van de adaptieve immuunrespons. | | Lymfoïde organen | Organen zoals de thymus, beenmerg, lymfeklieren en milt waar immuuncellen worden geproduceerd, gerijpt en geactiveerd. | | Effector functie | De specifieke rol die immuuncellen uitvoeren om een immuunrespons te bewerkstelligen, zoals het doden van pathogenen, het produceren van antilichamen of het reguleren van de immuunreactie. | | Naïeve T cel | Een nog niet geactiveerde T-cel die het immuunsysteem nog niet eerder is tegengekomen. | | CD45RA/RO | Celmembraanmarkers gebruikt om verschillende stadia van T-celontwikkeling te onderscheiden; CD45RA is kenmerkend voor naïeve T-cellen en CD45RO voor geactiveerde/geheugen T-cellen. | | Integrine | Een klasse van celadhesiemoleculen die betrokken zijn bij cel-cel en cel-matrix interacties, belangrijk voor de migratie en activatie van immuuncellen. | | LFA-1 | Een specifiek integrine (leukocyte function-associated antigen 1) dat een cruciale rol speelt bij T-celadhesie aan endotheelcellen en APC's. | | VLA-4 | Een ander integrine (very late antigen-4) dat betrokken is bij de migratie van T-cellen naar ontstekingshaarden. | | TCR (T-cel receptor) | Het receptorcomplex op het oppervlak van T-cellen dat specifieke antigenen, gepresenteerd op MHC-moleculen, herkent. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die cruciaal zijn voor de herkenning van zelf en niet-zelf door het immuunsysteem, met name door T-cellen. | | Anergie | Een staat van immunologische unresponsiveheid, waarbij T-cellen niet reageren op een antigeen, vaak door het ontbreken van co-stimulatoire signalen. | | Adjuvantia | Stoffen die worden toegevoegd aan vaccins om de immuunrespons te versterken door het stimuleren van APC's en het induceren van co-stimulatoire signalen. | | Granulomen | Compacte structuren gevormd door geaccumuleerde immuuncellen, zoals macrofagen en T-cellen, rond een persistent pathogeen of vreemd materiaal dat niet volledig geëlimineerd kan worden. | | Apoptose (geprogrammeerde celdood) | Een gecontroleerd proces van celdood dat essentieel is voor weefselontwikkeling, homeostase en de eliminatie van beschadigde of geïnfecteerde cellen, zonder significante ontstekingsreactie. | | Perforine | Een eiwit dat door cytotoxische T-cellen en NK-cellen wordt vrijgegeven en poriën vormt in de membraan van doelwitcellen, wat bijdraagt aan celdood. | | Granzymen | Serineproteasen die door cytotoxische T-cellen en NK-cellen worden vrijgegeven en apoptose van doelwitcellen induceren. | | Treg-cellen (regulerende T-cellen) | Een subpopulatie van T-cellen die een cruciale rol speelt bij het onderdrukken van immuunreacties, het handhaven van auto-immuniteitstolerantie en het voorkomen van overmatige ontstekingen. | | TGF-β (Transforming Growth Factor Beta) | Een cytokine met immunosuppressieve eigenschappen dat belangrijk is voor de regulatie van immuunresponsen en weefselherstel. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een transcriptiefactor die expressie van een breed scala aan weefselspecifieke antigenen in de thymus mogelijk maakt, wat essentieel is voor de centrale tolerantie en het voorkomen van auto-immuniteit. | | ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity) | Een mechanisme waarbij immuuncellen, zoals NK-cellen, doelwitcellen doden die bedekt zijn met antilichamen, via herkenning van de Fc-regio van het antilichaam. |