Hoofdstuk II std.pdf

# De glycolyse: algemene introductie en de eerste stappen Dit gedeelte introduceert de glycolyse als het centrale proces voor de extractie van chemische energie uit glucose en behandelt de initiële reacties tot fructose 1,6-bisfosfaat. ### 1.1 Inleiding tot de glycolyse Glycolyse is de anaërobe afbraak van glucose tot lactaat, waarbij chemische energie wordt geëxtraheerd uit dit voornaamste koolhydraat. Dit proces vindt plaats in alle lichaamscellen. Problemen in het glucosemetabolisme, zoals obesitas en diabetes, onderstrepen het belang van de glycolyse [3](#page=3). De glycolyse fungeert ook als een "emergency pathway" om ATP-niveaus op peil te houden wanneer de zuurstoftoevoer beperkt is. In cellen met mitochondriën leidt glycolyse tot pyruvaat, dat vervolgens verder geoxideerd wordt tot CO$\_2$ en H$\_2$O. Zonder zuurstof wordt pyruvaat omgezet in lactaat [3](#page=3). > **Tip:** Beschouw glycolyse als de "aanloop" naar aerobe oxidatie [4](#page=4). #### 1.1.1 Belang van glycolyse voor specifieke cellen en weefsels Hoewel de hersenen dagelijks een aanzienlijke hoeveelheid glucose verbruiken (ongeveer 120 gram) zijn er specifieke celtypen die sterk afhankelijk zijn van glycolyse, zelfs onder aerobe omstandigheden, vanwege het ontbreken van functionele mitochondriën of beperkte bloedtoevoer [4](#page=4): * Erythrocyten (rode bloedcellen) produceren lactaat omdat ze geen mitochondriën hebben [4](#page=4). * Onderdelen van het oog zoals het hoornvlies en de lens hebben een beperkte bloedtoevoer en missen mitochondriën, waardoor ze afhankelijk zijn van glycolyse [4](#page=4). * De niermedulla, testes en leukocyten (witte bloedcellen) bevatten weinig mitochondriën en zijn daardoor afhankelijk van de glycolyse [4](#page=4). #### 1.1.2 Calorische waarde van voedingssubstanties De omzetting van glucose naar CO$\_2$ en H$\_2$O onder standaardomstandigheden levert een aanzienlijke hoeveelheid energie op: $$C\_6H{12}O\_6 + 6 O\_2 \\rightarrow 6 CO\_2 + 6 H\_2O; \\Delta G°' = - 686 \\text{ kcal mol}^{-1}$$ [2](#page=2). Dit leidt tot de vorming van ongeveer 38 moleculen ATP. De tabel hieronder toont de energetische waarde van verschillende moleculen [2](#page=2): MolecuulMoleculair gewicht (g mol$^{-1}$)$\\Delta G°'$ (kcal mol$^{-1}$)Calorische waarde (kcal g$^{-1}$)Glucose180-6863.81Lactaat90-3263.62Palmitaat256 (C16:0)-23809.3Glycine75-2343.12 ### 1.2 Overzicht van de sleutelmoleculen en de reactietypes #### 1.2.1 Intermediaire componenten en fosforylering De intermediaire moleculen in de glycolyse bestaan uit ofwel zes (C6) ofwel drie (C3) koolstofatomen. Een cruciaal kenmerk is dat alle intermediairen gefosforyleerd zijn [5](#page=5). #### 1.2.2 Fundamentele reactietypes in de glycolyse De glycolyse maakt gebruik van verschillende typen reacties om glucose af te breken: 1. **Fosforyltransfer:** Een fosfaatgroep wordt overgedragen van ATP naar een substraat. $$R–OH + ATP \\rightleftharpoons R–O–PO\_3^{2-} + ADP + H^+$$ [5](#page=5). 2. **Fosforyl-shift:** Een fosfaatgroep verplaatst zich binnen hetzelfde molecuul. 3. **Isomerisatie:** Een molecule wordt omgezet in een isomeer. Dit omvat de omzetting van een ketose naar een aldose of vice versa. * Voorbeeld (ketose ⇄ aldose): $$\\begin{CD} R-C(=O)-CH\_2OH \\ \\quad | \\ \\quad OH \\end{CD} \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\begin{CD} R-CH(OH)-CHO \\ \\quad | \\ \\quad OH \\end{CD}$$ [5](#page=5). 4. **Dehydratatie:** Verlies van een watermolecuul. $$\\begin{CD} CH(OH)-CH\_2OH \\ \\quad | \\ \\quad C=O \\end{CD} \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\begin{CD} C=O \\ \\quad | \\ \\quad CH \\end{CD} + H\_2O$$ [6](#page=6). 5. **Aldolsplitsing:** Een molecule met zes koolstofatomen wordt gesplitst in twee moleculen met drie koolstofatomen. $$\\begin{CD} R'-C(=O)-CH(OH)-CH\_2OH \\ \\quad | \\ \\quad CH\_2OH \\end{CD} \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\begin{CD} R'-C(=O)-CH\_2OH \\ \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad + \\ \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\begin{CD} CH\_2OH \\ \\quad | \\ \\quad CHOH \\end{CD} \\ \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\quad \\begin{CD} CH\_2OH \\ \\quad | \\ \\quad CHO \\end{CD} \\end{CD}$$ [6](#page=6). Alle glycolytische reacties vinden plaats in het cytosol [6](#page=6). ### 1.3 Van glucose naar fructose 1,6-bisfosfaat: de eerste reacties De glycolyse begint met de omzetting van glucose naar glucose 6-fosfaat en vervolgens naar fructose 1,6-bisfosfaat. #### 1.3.1 Glucose naar glucose 6-fosfaat De eerste stap is de fosforylering van glucose tot glucose 6-fosfaat. Dit vereist ATP en het enzym hexokinase. Deze reactie is een fosforyltransfer [7](#page=7). Deze reactie is **irreversibel.** * **Substraat:** $\\alpha$D-glucose [7](#page=7). * **Product:** Glucose 6-fosfaat [7](#page=7). * **Enzym:** Hexokinase [7](#page=7). * **Vereist:** ATP [7](#page=7). In de lever speelt ook het enzym glucokinase een rol bij de omzetting van glucose naar glucose 6-fosfaat. Glucokinase heeft een hoge K$\_M$ voor glucose, wat betekent dat het een lage affiniteit heeft. Dit mechanisme geeft prioriteit aan de glucosebehoefte van spier- en hersencellen [8](#page=8). #### 1.3.2 Glucose 6-fosfaat naar fructose 6-fosfaat Glucose 6-fosfaat wordt vervolgens omgezet in fructose 6-fosfaat door middel van isomerisatie, gekatalyseerd door het enzym fosfogluco-isomerase. Dit is een reversibele reactie [7](#page=7). * **Substraat:** Glucose 6-fosfaat [7](#page=7). * **Product:** Fructose 6-fosfaat [7](#page=7). * **Enzym:** Fosfogluco-isomerase [7](#page=7). #### 1.3.3 Fructose 6-fosfaat naar fructose 1,6-bisfosfaat De derde stap is de fosforylering van fructose 6-fosfaat tot fructose 1,6-bisfosfaat. Deze reactie wordt gekatalyseerd door fosfofructokinase (PFK) en vereist opnieuw ATP [9](#page=9). * **Substraat:** Fructose 6-fosfaat [9](#page=9). * **Product:** Fructose 1,6-bisfosfaat [9](#page=9). * **Enzym:** Fosfofructokinase (PFK) [9](#page=9). * **Vereist:** ATP [9](#page=9). Deze reactie is **irreversibel** en wordt beschouwd als de "committed step" van de glycolyse. PFK is een cruciaal controle-enzym in de glycolyse [9](#page=9). > **Tip:** De "committed step" is een punt in een metabole route waar het substraat permanent vastligt voor de verdere reacties van die route. ##### 1.3.3.1 Regulatie van fosfofructokinase (PFK) PFK is een enzym dat sterk wordt gereguleerd: * Het wordt **allosterisch geïnhibeerd** door ATP (een hoge energielading van de cel) [9](#page=9). * Het remmende effect van ATP wordt opgeheven door AMP (wat wijst op een lage energielading) [9](#page=9). * Het wordt ook **allosterisch geïnhibeerd** door NADH en citraat, wat een koppeling met andere metabole routes aangeeft [9](#page=9). Hoge concentratie NADH en citraat geeft hetzelfde signaal als hoge concentratie ATP. #### 1.3.4 Verdere metabolisme van fructose 1,6-bisfosfaat Indien de glycolyse niet verdergaat na de vorming van fructose 1,6-bisfosfaat, kunnen de intermediairen omgeleid worden naar de synthese van glycogeen of de pentosefosfaatroute [10](#page=10). * * * # Omzetting van 6C- naar 3C-eenheden en de energieopbrengst Dit deel van de glycolyse beschrijft de splitsing van een zes-koolstofmolecuul (fructose 1,6-bisfosfaat) in twee drie-koolstofmoleculen en de daaropvolgende omzetting van deze 3C-eenheden naar pyruvaat, waarbij netto ATP en NADH worden geproduceerd [11](#page=11). ### 2.1 Splitsing van fructose 1,6-bisfosfaat De eerste stap in deze fase is de splitsing van fructose 1,6-bisfosfaat (een 6C-suiker) in twee moleculen met drie koolstofatomen. Dit gebeurt door het enzym aldolase. De twee 3C-moleculen die hieruit ontstaan zijn glyceraldehyde 3-fosfaat en dihydroxyacetonfosfaat [11](#page=11). #### 2.1.1 Isomerisatie van dihydroxyacetonfosfaat Dihydroxyacetonfosfaat is geen direct substraat voor de volgende enzymatische reacties in de glycolyse. Daarom wordt het door het enzym triosefosfaat isomerase omgezet in glyceraldehyde 3-fosfaat. Dit betekent dat uit één molecuul fructose 1,6-bisfosfaat uiteindelijk twee moleculen glyceraldehyde 3-fosfaat ontstaan die de rest van de glycolyse kunnen doorlopen [11](#page=11). > **Tip:** Aangezien dihydroxyacetonfosfaat wordt omgezet in glyceraldehyde 3-fosfaat, worden alle volgende reacties in de glycolyse twee keer uitgevoerd per oorspronkelijk glucosemolecuul. ### 2.2 Oxidatie en fosforylering van glyceraldehyde 3-fosfaat Glyceraldehyde 3-fosfaat ondergaat vervolgens een reeks reacties die leiden tot de productie van ATP en NADH. #### 2.2.1 Oxidatieve fosforylering tot 1,3-bisfosfoglycerinaat Glyceraldehyde 3-fosfaat wordt geoxideerd en gefosforyleerd door glyceraldehyde-3-fosfaat dehydrogenase (GPD) in aanwezigheid van $\\text{NAD}^+$ en anorganisch fosfaat ($\\text{Pi}$). Deze reactie, die thermodynamisch ongunstig is ($\\Delta G^{\\circ'} = +1.5$ kcal/mol), wordt aangedreven door de energie die vrijkomt bij de oxidatie van het aldehyde aan het C1-atoom. Het product is 1,3-bisfosfoglycerinaat, een acylfosfaat dat een hoog-energetische fosfaatbinding bevat [12](#page=12). $$ \\text{Glyceraldehyde 3-fosfaat} + \\text{NAD}^+ + \\text{Pi} \\rightleftharpoons \\text{1,3-bisfosfoglycerinaat} + \\text{NADH} + \\text{H}^+ $$ [12](#page=12). #### 2.2.2 Substraat-level fosforylering: productie van ATP Het hoog-energetische fosfaat van 1,3-bisfosfoglycerinaat wordt overgedragen aan ADP door het enzym fosfoglycerinaatkinase, wat resulteert in de vorming van ATP. Dit proces, bekend als substraat-level fosforylering, is een directe manier om ATP te genereren zonder de elektronentransportketen. Het product van deze reactie is 3-fosfoglycerinaat [12](#page=12). $$ \\text{1,3-bisfosfoglycerinaat} + \\text{ADP} \\rightleftharpoons \\text{3-fosfoglycerinaat} + \\text{ATP} $$ [12](#page=12). > **Tip:** Dit is de eerste netto ATP-productie in de glycolyse. Omdat deze reactie twee keer plaatsvindt per glucosemolecuul (één voor elke glyceraldehyde 3-fosfaat), wordt hierdoor de eerder geïnvesteerde ATP terugverdiend. ### 2.3 Verdere omzetting naar pyruvaat De resterende stappen in de glycolyse omzetten 3-fosfoglycerinaat naar pyruvaat, waarbij de energie in het molecuul wordt geconcentreerd voor de uiteindelijke ATP-productie. #### 2.3.1 Mutatie van 3-fosfoglycerinaat naar 2-fosfoglycerinaat Het enzym fosfoglyceromutase verplaatst de fosfaatgroep van het C3-atoom naar het C2-atoom van 3-fosfoglycerinaat, waardoor 2-fosfoglycerinaat ontstaat. Deze herschikking bereidt het molecuul voor op de dehydratie stap [13](#page=13). $$ \\text{3-fosfoglycerinaat} \\rightleftharpoons \\text{2-fosfoglycerinaat} $$ [13](#page=13). #### 2.3.2 Dehydratie tot fosfoënolpyruvaat Enolase katalyseert de verwijdering van een watermolecuul uit 2-fosfoglycerinaat, wat leidt tot de vorming van fosfoënolpyruvaat (PEP). PEP is een zeer energierijk molecuul met een hoge-energetische fosfaatbinding, die essentieel is voor de laatste ATP-productie [13](#page=13). $$ \\text{2-fosfoglycerinaat} \\rightleftharpoons \\text{fosfoënolpyruvaat} + \\text{H}\_2\\text{O} $$ [13](#page=13). #### 2.3.3 Substraat-level fosforylering: tweede ATP-productie De laatste stap van de glycolyse wordt gekatalyseerd door pyruvaatkinase, dat de fosfaatgroep van fosfoënolpyruvaat overdraagt aan ADP om een tweede molecuul ATP te vormen. Het eindproduct van deze reactie is pyruvaat. Dit is een tweede substraat-level fosforylering die netto ATP oplevert [14](#page=14). Dit is de derde unidirectionele en irreversibele reactie. $$ \\text{Fosfoënolpyruvaat} + \\text{ADP} + \\text{H}^+ \\rightleftharpoons \\text{pyruvaat} + \\text{ATP} $$ [14](#page=14). > **Tip:** Pyruvaatkinase is een belangrijk regulatie-enzym in de glycolyse. De activiteit ervan wordt beïnvloed door moleculen die de energietoestand van de cel weerspiegelen, zoals ATP (remmer) en fructose 1,6-bisfosfaat (activator). Hormonale signalen, zoals glucagon, kunnen ook de activiteit van pyruvaatkinase reguleren via fosforylering. Er zijn drie reacties die de glycolyse aandrijven -> de irreversibele reacties: zij hebben ook een sterk negatieve **ΔG. Hun enzymen worden allosteer gereguleerd.** ### 2.4 Netto energieopbrengst van de glycolyse Wanneer de volledige glycolyse van glucose naar pyruvaat wordt beschouwd, is de netto-energieopbrengst significant. Per molecuul glucose worden twee moleculen pyruvaat gevormd, met productie van zowel ATP als NADH. Het nettoresultaat van de glycolyse, na het in rekening brengen van de geïnvesteerde ATP in de initiële fase, is de productie van 2 moleculen ATP en 2 moleculen NADH per molecuul glucose [15](#page=15). Het algemene nettovergelijking voor de glycolyse is: $$ \\text{Glucose} + 2\\text{NAD}^+ + 2\\text{Pi} + 2\\text{ADP} \\rightleftharpoons 2\\text{NADH} + 2\\text{H}^+ + 2\\text{H}\_2\\text{O} + 2\\text{ATP} + 2\\text{ pyruvaat} $$ [15](#page=15). * * * # Klinische correlaties en de centrale rol van pyruvaat Dit gedeelte bespreekt de klinische relevantie van pyruvaatmetabolisme, met focus op medische beeldvormingstechnieken zoals PET-scans en de rol van pyruvaat als metabolische bouwsteen, evenals specifieke enzymdeficiënties. ### 3.1 Klinische toepassingen van glucoseanalogen: (18F) FDG (18F) FDG, of fluorodeoxyglucose, is een glucoseanaloog die wordt gebruikt als radiofarmaceutische verbinding in Positron Emission Tomography (PET) scans. Het is een 2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose waarbij een 18F-isotoop de hydroxylgroep op de 2'-positie vervangt. Deze tracer wordt selectief opgenomen door weefsels en cellen die een hoge glucoseconsumptie hebben, zoals de hersenen, lever en kankercellen. Omdat de 2'-hydroxylgroep afwezig is in FDG, kan het niet verder gemetaboliseerd worden en blijft het intracellulair vastzitten. De 18F-fluoride vervalt vervolgens naar 18O, wat leidt tot verdere metabolische processen. FDG heeft een halveringstijd van 110 minuten, waardoor de radioactiviteit binnen 24 uur aanzienlijk afneemt. Dit is een enorm voordeel voor de patiënt, maar niet voor de productie. Amyloïde PET-scans met Florbetapir F-18 worden bijvoorbeeld gebruikt bij de diagnose van Alzheimerpatiënten [16](#page=16) [21](#page=21). ### 3.2 De centrale positie van pyruvaat in metabolisme Pyruvaat bekleedt een centrale positie in het cellulaire metabolisme. Het kan worden geoxideerd en dient als bouwsteen voor diverse metabolische routes. Een belangrijke transformatie is de carboxylering tot oxaalacetaat, een intermediair van de citroenzuurcyclus [22](#page=22). ### 3.3 Enzymdeficiënties gerelateerd aan pyruvaatmetabolisme #### 3.3.1 Pyruvaatkinase deficiëntie en hemolytische anemie Een zeldzame genetische aandoening is pyruvaatkinase (PK) deficiëntie, die leidt tot hemolytische anemie, een aandoening waarbij rode bloedcellen (RBC's) abnormaal worden afgebroken. RBC's zijn sterk afhankelijk van glycolyse voor hun energievoorziening, aangezien ze geen mitochondriën bevatten zodra ze volledig gematureerd zijn. ATP is essentieel voor het handhaven van de biconcave vorm van RBC's via ionenpompen zoals de Na+/K+-ATPase. Bij een tekort aan ATP zwellen de cellen op en lyseren ze. Patiënten met PK-deficiëntie hebben slechts 5-25% van de normale PK-activiteit in hun RBC's, wat resulteert in een te lage ATP-productie. Tijdens de maturatie van reticulocyten naar volwassen RBC's gaan mitochondriën verloren, waardoor de cellen volledig afhankelijk worden van glycolyse. Dit leidt tot vroegtijdige celdood en een onvermogen om de afbraak van RBC's snel genoeg te compenseren, wat resulteert in anemie [23](#page=23) [24](#page=24). #### 3.3.2 Pyruvaatdehydrogenase deficiëntie Pyruvaatdehydrogenase (PDH) deficiëntie is een groep syndromen die veroorzaakt worden door een gebrek aan katalytische of regulatorische subeenheden van het multi-enzym complex. Klinische indicatoren zijn verhoogde serumconcentraties van lactaat, pyruvaat en alanine, wat wijst op chronische melkzuuracidose. Vaak treden er neurologische afwijkingen op. In sommige gevallen kan een ketogeen dieet, rijk aan vetzuren en arm aan koolhydraten, positieve effecten hebben. Vetzuren worden afgebroken tot ketonlichamen, die als alternatieve energiebron voor de hersenen kunnen dienen ter vervanging van koolhydraten [28](#page=28). ### 3.4 Omzetting van pyruvaat naar andere metabolieten #### 3.4.1 Omzetting naar ethanol In gist en andere micro-organismen kan pyruvaat worden omgezet in ethanol via alcoholische fermentatie. Dit proces omvat twee stappen: eerst decarboxylering van pyruvaat tot acetaldehyde door pyruvaat decarboxylase, gevolgd door de reductie van acetaldehyde tot ethanol door alcohol dehydrogenase, waarbij NADH wordt geoxideerd tot NAD+ . Het doel van alcoholische fermentatie is het regenereren van NAD+. De totale reactie voor de omzetting van glucose naar ethanol, met ATP-productie, is [25](#page=25): $$ \\text{glucose} + 2\\text{Pi} + 2\\text{ADP} + 2\\text{H}^+ \\rightleftharpoons 2\\text{CO}\_2 + 2\\text{ethanol} + 2\\text{ATP} + 2\\text{H}\_2\\text{O} $$ [25](#page=25). #### 3.4.2 Lactaatvorming Lactaatvorming treedt op in micro-organismen en cellen van hogere organismen bij zuurstofgebrek. Pyruvaat wordt gereduceerd tot lactaat door lactaat dehydrogenase, waarbij NADH wordt geoxideerd tot NAD+ . De totale reactie voor de omzetting van glucose naar lactaat, met ATP-productie, is [26](#page=26): $$ \\text{glucose} + 2\\text{Pi} + 2\\text{ADP} \\rightleftharpoons 2\\text{H}\_2\\text{O} + 2\\text{ATP} + 2\\text{lactaat} $$ [26](#page=26). Lactaat is een monomeer voor biologisch afbreekbare polymeren zoals polymelkzuur, wat toepassingen vindt in de chirurgie als hechtmateriaal en als alternatief voor petroleumderivaten in plastics. Lactaatvorming biedt een "tijdwinst" bij zuurstofgebrek [26](#page=26). Als we dus niet voldoende O2 hebben om pyruvaat om te zetten naar acetyl-CoA -> omzetting naar ethanol of lactaat om NAD+ te regenereren zodat de glycolyse niet stilvalt en we blijven kunnen ATP produceren. #### 3.4.3 Omzetting naar acetylcoënzyme A Acetylcoënzyme A (acetyl-CoA) is een sleutelmolecuul dat de citroenzuurcyclus (Krebs cyclus) binnenkomt. Pyruvaat wordt in de mitochondriën door het pyruvaatdehydrogenase complex omgezet in acetyl-CoA, waarbij CO2 wordt afgesplitst en NADH wordt gevormd. De gevormde NADH kan vervolgens in de elektronentransportketen worden geoxideerd, waardoor ATP wordt gegenereerd. De reactie is [27](#page=27): $$ \\text{pyruvaat} + \\text{CoA-SH} + \\text{NAD}^+ \\rightarrow \\text{acetyl-CoA} + \\text{CO}\_2 + \\text{NADH} + \\text{H}^+ $$ [27](#page=27). ### 3.5 2,3-bisfosfoglyceraat 2,3-bisfosfoglyceraat (2,3-BPG) is een allosterische effector van hemoglobine die de zuurstofaffiniteit van hemoglobine verlaagt, waardoor de zuurstoftoevoer naar weefsels wordt verbeterd. Het keert terug naar de glycolyse-hoofdstroom via 3-fosfoglyceraat zonder dat er ATP wordt gegenereerd. Dit proces omvat de omzetting van 1,3-bisfosfoglyceraat naar 2,3-bisfosfoglyceraat door bisfosfoglyceraat mutase, en vervolgens de hydrolyse van 2,3-bisfosfoglyceraat tot 3-fosfoglyceraat door bisfosfoglyceraat fosfatase [29](#page=29). $$ \\text{1,3 BPG} \\xrightarrow{\\text{bisfosfoglyceraat mutase}} \\text{2,3 BPG} \\xrightarrow{\\text{bisfosfoglyceraat fosfatase}} \\text{3 PG} $$ [29](#page=29). * * * # Gebruik van andere suikers en specifieke metabole paden Dit gedeelte beschrijft de integratie van fructose en galactose in de glycolyse, inclusief hun metabolische routes en klinische implicaties. ### 4.1 Fructose metabolisme Fructose is een monosacharide die, vaak afkomstig van de disacharide sucrose (glucose + fructose), via specifieke paden in de glycolyse wordt geïntegreerd [30](#page=30). #### 4.1.1 De fructose-1-fosfaat (F-1-P) pathway De F-1-P pathway is de primaire route voor fructosemetabolisme in de lever [30](#page=30). 1. **Fosforylering door fructokinase:** Fructose wordt door het enzym fructokinase gefosforyleerd tot fructose-1-fosfaat (F-1-P). Dit proces vereist ATP en produceert ADP [30](#page=30). $$ \\text{Fructose} + \\text{ATP} \\xrightarrow{\\text{fructokinase}} \\text{Fructose-1-fosfaat} + \\text{ADP} + \\text{H}^+ $$ 2. **Splitsing door aldolase:** Fructose-1-fosfaat wordt vervolgens door aldolase gesplitst in dihydroxyacetonfosfaat (DHAP) en glyceraldehyde. Dihydroxyacetonfosfaat is een intermediair van de glycolyse [30](#page=30). $$ \\text{Fructose-1-fosfaat} \\xrightarrow{\\text{aldolase}} \\text{Dihydroxyacetonfosfaat} + \\text{Glyceraldehyde} $$ 3. **Verdere metabolisering van glyceraldehyde:** Glyceraldehyde kan worden gefosforyleerd door triosekinase met behulp van ATP tot glyceraldehyde-3-fosfaat, een ander glycolytisch intermediair [30](#page=30). $$ \\text{Glyceraldehyde} + \\text{ATP} \\xrightarrow{\\text{triosekinase}} \\text{Glyceraldehyde-3-fosfaat} + \\text{ADP} + \\text{H}^+ $$ #### 4.1.2 Klinische implicaties van fructose intolerantie Fructose intolerantie is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een tekort aan lever aldolase [33](#page=33). * **Oorzaak:** Patiënten hebben een deficiëntie in het enzym aldolase dat fructose-1-fosfaat splitst in dihydroxyacetonfosfaat en glyceraldehyde [33](#page=33). * **Gevolgen:** * **ATP-depletie:** De ophoping van fructose-1-fosfaat (F-1-P) verhindert de mitochondriën om ATP te produceren via oxidatieve fosforylering, omdat anorganisch fosfaat (Pi) gebonden is aan F-1-P [33](#page=33). * **Verlies van leverfuncties:** Door de ATP-depletie kunnen ATP-afhankelijke ionenkanalen geblokkeerd raken [33](#page=33). * **Cellulaire zwelling (osmolyse):** De blokkering van ionenkanalen leidt tot een instroom van water en zwelling van de cellen, wat resulteert in osmolyse [33](#page=33). #### 4.1.3 Fructose en alcoholkater Honing, dat rijk is aan fructose, kan helpen bij het herstellen van de effecten van alcoholconsumptie, wat deels wordt toegeschreven aan de metabolisering van fructose [32](#page=32). * **Alcoholmetabolisme:** Alcohol (ethanol) wordt in de lever door alcoholdehydrogenasen omgezet in acetaldehyde, waarbij NAD$^+$ wordt gereduceerd tot NADH [32](#page=32). $$ \\text{Ethanol} + \\text{NAD}^+ \\xrightarrow{\\text{alcoholdehydrogenasen}} \\text{Acetaldehyde} + \\text{NADH} + \\text{H}^+ $$ * **NAD$^+$ tekort:** Dit proces verbruikt NAD$^+$, dat ook essentieel is voor de glycolyse. Een tekort aan NAD$^+$ draagt bij aan de symptomen van een alcoholkater [32](#page=32). * **Rol van fructose:** Fructose kan worden omgezet in glyceraldehyde en vervolgens in glycerol, dat kan worden gefosforyleerd tot glycerol-3-fosfaat. Dit proces kan helpen bij het regenereren van NAD$^+$ uit NADH [32](#page=32). > **Tip:** Hoewel fructose in honing kan helpen bij het metabolisme van alcohol, betekent dit niet dat alcoholconsumptie gezond is. ### 4.2 Galactose metabolisme Galactose, een component van lactose (melksuiker), wordt omgezet in een intermediair van de glycolyse, namelijk glucose-6-fosfaat. Er bestaat geen specifieke katabole pathway voor galactose; het wordt geïntegreerd in de koolhydraatstofwisseling van de cel [34](#page=34). #### 4.2.1 De galactose-integratie pathway 1. **Fosforylering:** Galactose wordt door het enzym galactokinase gefosforyleerd tot galactose-1-fosfaat, met verbruik van ATP [34](#page=34). $$ \\text{Galactose} + \\text{ATP} \\xrightarrow{\\text{galactokinase}} \\text{Galactose-1-fosfaat} + \\text{ADP} + \\text{H}^+ $$ 2. **UDP-koppeling:** Galactose-1-fosfaat reageert met UTP (uridine trifosfaat) tot UDP-galactose en pyrofosfaat (PP$\_i$) (#page=34, 37). Dit proces wordt gekatalyseerd door UDP-galactose-pyrofosforylase (niet expliciet genoemd, maar impliciet in de reactie met UTP) [34](#page=34) [37](#page=37). * Een alternatieve beschrijving, die later wordt aangevuld, specificeert de rol van uridyltransferase. De basisreactie is de omzetting van galactose-1-fosfaat naar UDP-galactose [37](#page=37). Een belangrijke stap die hier wordt beschreven is de omzetting van galactose-1-fosfaat met UTP, waarbij UDP-galactose wordt gevormd [37](#page=37). $$ \\text{Galactose-1-fosfaat} + \\text{UTP} \\rightarrow \\text{UDP-Galactose} + \\text{PP}\_i $$ De hierboven getoonde structuur op illustreert een koppeling met UDP-glucose en de vorming van glucose-1-fosfaat, wat later wordt verfijnd [34](#page=34). > **Verduidelijking:** De tekst op pagina 34 toont een schematische weergave van de omzetting naar UDP-galactose, met daarnaast de vorming van glucose-1-fosfaat uit UDP-glucose. Dit duidt op de cyclische aard van de galactose-omzetting. Echter, pagina 37 specificeert de reactie met UTP voor de vorming van UDP-galactose uit galactose-1-fosfaat [37](#page=37). 3. **Epimerisatie:** UDP-galactose is een epimeer van UDP-glucose. Het enzym UDP-glucose-4'-epimerase katalyseert de reversibele omzetting van UDP-galactose naar UDP-glucose. Dit is een cruciaal enzym omdat het de galactose-eenheid in de vorm van UDP-glucose in de glycolyse kan laten binnenkomen [35](#page=35). $$ \\text{UDP-Galactose} \\rightleftharpoons \\text{UDP-Glucose} $$ De totale reactie, samengevat, is: $$ \\text{Galactose} + \\text{ATP} \\rightarrow \\text{Glucose-1-fosfaat} + \\text{ADP} + \\text{H}^+ $$ Glucose-1-fosfaat wordt vervolgens door het enzym fosfoglucomutase omgezet in glucose-6-fosfaat [35](#page=35). $$ \\text{Glucose-1-fosfaat} \\rightleftharpoons \\text{Glucose-6-fosfaat} $$ Glucose-6-fosfaat is een direct intermediair van de glycolyse. #### 4.2.2 Klinische implicaties van galactosemie Galactosemie is een erfelijke stofwisselingsziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in enzymen die betrokken zijn bij het galactosemetabolisme, met name uridyltransferase [37](#page=37). * **Oorzaak:** Mutaties in het gen voor uridyltransferase blokkeren de omzetting van galactose-1-fosfaat [37](#page=37). * **Gevolgen:** * **Ophoping van toxische metabolieten:** De blokkering leidt tot een ophoping van galactose-1-fosfaat en andere toxische metabolieten, wat schadelijk is voor verschillende organen [37](#page=37). * **Orgaanschade:** Dit kan leiden tot ernstige gezondheidsproblemen, waaronder hersenbeschadiging, cataract, mentale retardatie en leverfalen [37](#page=37). > **Belangrijk:** Vroege diagnose en behandeling (door het vermijden van lactose en sucrose in de voeding) zijn cruciaal om de ernstige gevolgen van galactosemie te voorkomen. * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Glycolyse | De glycolyse, ook wel het Emden-Meyerhof-pad genoemd, is een universele metabole route die plaatsvindt in het cytoplasma van alle levende cellen en chemische energie extraheert uit glucose. Het is de anaerobe afbraak van glucose tot pyruvaat of lactaat, waarbij netto ATP wordt geproduceerd. | | ATP | Adenosinetrifosfaat (ATP) is de belangrijkste energiedrager in de cel. Het wordt gesynthetiseerd door de fosforylering van ADP en levert energie voor diverse cellulaire processen wanneer de terminale fosfaatgroep wordt gehydrolyseerd. | | NADH | Nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) is een co-enzym dat betrokken is bij redoxreacties en fungeert als een elektronendrager in de cel. Het wordt gereduceerd tot NADH tijdens de glycolyse en andere katabole processen en kan zijn elektronen afgeven via de elektronentransportketen om ATP te genereren. | | Pyruvaat | Pyruvaat is een drie-koolstofverbinding die het eindproduct is van de glycolyse. Het kan verder worden gemetaboliseerd in de mitochondriën via aerobe oxidatie tot acetylcoënzyme A, of worden omgezet in lactaat of ethanol onder anaerobe omstandigheden. | | Lactaat | Lactaat is een organisch zuur dat wordt gevormd wanneer pyruvaat wordt gereduceerd in een anaerobe omgeving, vaak door het enzym lactaat dehydrogenase. Het dient als een belangrijke intermediate in de fermentatie en kan in de lever worden omgezet tot glucose via de Cori-cyclus. | | Hexokinase | Hexokinase is een enzym dat de eerste fosforyleringsstap van glucose katalyseert, waarbij glucose wordt omgezet in glucose-6-fosfaat. Dit is een belangrijke stap om glucose in de cel te "vangen" en het te activeren voor verdere metabole routes zoals glycolyse. | | Glucokinase | Glucokinase is een isovorm van hexokinase die voornamelijk in de lever en pancreas voorkomt. Het heeft een lagere affiniteit voor glucose (hoge $K_M$), wat betekent dat het glucose efficiënter opneemt bij hogere bloedglucosespiegels, wat een rol speelt bij de glucosehomeostase. | | Fosfofructokinase (PFK) | Fosfofructokinase (PFK) is een cruciaal enzym in de glycolyse dat fructose-6-fosfaat omzet in fructose-1,6-bisfosfaat. Het wordt beschouwd als een belangrijke controlepunt en wordt allosterisch gereguleerd door energielading van de cel, zoals ATP en AMP. | | Aldolase | Aldolase is een enzym dat de splitsing van fructose-1,6-bisfosfaat katalyseert, een zes-koolstofverbinding, in twee drie-koolstofmoleculen: dihydroxyacetonfosfaat en glyceraldehyde-3-fosfaat. Dit is een sleutelstap die de glycolyse in tweeën deelt. | | Lactaat dehydrogenase (LDH) | Lactaat dehydrogenase (LDH) is een enzym dat de reversibele omzetting van pyruvaat naar lactaat katalyseert, waarbij NADH wordt geoxideerd tot NAD+. Dit is essentieel voor het regenereren van NAD+ dat nodig is voor de voortzetting van de glycolyse onder anaerobe omstandigheden. | | Acetylcoënzyme A | Acetylcoënzyme A (acetyl-CoA) is een molecuul dat dient als de belangrijkste input voor de citroenzuurcyclus (Krebs-cyclus). Het wordt gevormd uit de oxidatieve decarboxylering van pyruvaat door het pyruvaat dehydrogenase complex. | | Pyruvaatkinase | Pyruvaatkinase is een enzym dat de laatste stap van de glycolyse katalyseert, waarbij fosfoënolpyruvaat wordt omgezet in pyruvaat, waarbij een molecuul ATP wordt geproduceerd. Dit is een zeer exergone en Irreversibele reactie, wat het een belangrijk regulatiemechanisme maakt. | | (18F) FDG | (18F) FDG (2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose) is een radiofarmaceutische tracer die wordt gebruikt in Positron Emissie Tomografie (PET) beeldvorming. Omdat het een glucoseanaloog is, wordt het opgenomen door cellen die veel glucose metaboliseren, zoals kankercellen, hersenen en lever. | | Fructose intolerantie | Fructose intolerantie is een genetische aandoening waarbij patiënten een deficiëntie hebben in het leverenzym aldolase B, wat leidt tot de accumulatie van fructose-1-fosfaat na fructoseconsumptie. Dit kan ernstige metabole ontregelingen veroorzaken, waaronder ATP-depletie. | | Galactosemie | Galactosemie is een erfelijke metabole stoornis gekenmerkt door de onmogelijkheid om galactose te metaboliseren. Dit wordt veroorzaakt door mutaties in enzymen zoals uridyltransferase, wat leidt tot de accumulatie van toxische galactosemetabolieten en schade aan organen zoals de lever en hersenen. |