inflammatie en immunopathologie les 1

# Algemene aspecten van ontsteking Dit onderdeel behandelt de fundamentele principes van de ontstekingsreactie, inclusief de doelstellingen, terminologie, triggers, mechanismen en mediatoren. ### 1.1 Fysiologische doelstellingen van de ontstekingsreactie De ontstekingsreactie is primair een beschermingsmechanisme tegen infecties en bevordert weefselintegriteit en -herstel. Het hoofddoel is het bestrijden van infecties door het rekruteren van leukocyten, fagocytose van bacteriën en complementactivatie. Daarnaast ruimt ontsteking debris op en initieert het adaptieve immuunresponsen om toekomstige infecties te voorkomen. Het proces omvat ook het indijken van schade door bloedingen met plaatjesactivatie en stolling, wat leidt tot littekenvorming en re-epithelialisatie voor barrièreherstel [6](#page=6) [7](#page=7). ### 1.2 Terminologie De naamgeving van ontsteking volgt een systeem waarbij de Latijnse naam van het aangetaste orgaan of weefseldeel wordt gecombineerd met het suffix “…itis”. Voorbeelden hiervan zijn pancreatitis, myocarditis, alveolitis, capillaritis en myositis. Ontstekingen die langer dan drie weken duren, worden doorgaans aangeduid als “subacuut” of “chronisch”, in tegenstelling tot “acuut” [9](#page=9). ### 1.3 Triggers van de inflammatoire respons Inflammatoire reacties kunnen worden uitgelokt door een breed scala aan stimuli, waaronder infecties, microbieel dysbiose, auto-immuunziekten, allergische aandoeningen, fysische of chemische schade, biomechanische stress, vreemd materiaal, necrotische celdood, kristalafzettingen en genetische auto-inflammatoire syndromen [16](#page=16). #### 1.3.1 Niet-steriele ontsteking Niet-steriele inflammatie wordt veroorzaakt door infecties, microbieel dysbiose, auto-immuunziekten en allergische aandoeningen [16](#page=16). #### 1.3.2 Steriele ontsteking Steriele ontsteking kan worden uitgelokt door niet-infectieuze oorzaken zoals fysische of chemische schade (bv. brandwonden, straling, zuur), biomechanische stress, vreemd materiaal (bv. asbestvezels, silica, implantaten), necrotische of necroptotische celdood (bv. ischemie bij myocardinfarct), kristalafzettingen (bv. urinezuurkristallen bij jicht, cholesterolkristallen, nierstenen), en genetische auto-inflammatoire syndromen. Kristalophoping, zoals bij jicht door urinezuurkristallen, is een voorbeeld van steriele ontsteking door endogene stoffen. Chronische steriele ontsteking kan ook optreden na langdurige blootstelling aan fysicochemische prikkels zoals asbest of silica. Fysische prikkels zoals zonlicht, trauma, hitte of koude kunnen eveneens ontsteking veroorzaken, zoals gezien wordt bij systemische lupus erythematosus (SLE) en plantaire fasciitis [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15) [16](#page=16). ### 1.4 Mechanisme van een ontstekingsreactie De ontstekingsreactie is een uitgelokte vasculaire en cellulaire respons op weefselschade, die beoogt de stimulus te vernietigen, verdunnen of af te kapselen, en gaat gepaard met weefselherstel. Het proces kan worden samengevat in de "5 R's van Inflammatie": Recognize, Recruit, Remove, Regulate, en Repair [19](#page=19) [8](#page=8). #### 1.4.1 Vasculaire mechanismen De vasculaire fase van ontsteking wordt gekenmerkt door vasodilatatie, wat leidt tot verhoogde bloeddoorstroming en roodheid (rubor) en warmte (calor). Tegelijkertijd neemt de permeabiliteit van de endotheelcellen toe, waardoor plasma en ontstekingscellen naar het getroffen weefsel kunnen migreren. Dit resulteert in oedeem (zwelling, tumor) en verdunning van toxines, wat ook de pijn (dolor) kan verergeren door druk op zenuwuiteinden. De vertraagde bloedstroom (stasis) draagt bij aan de accumulatie van cellen en eiwitten. De toegenomen permeabiliteit wordt gemedieerd door mediatoren zoals histamine, leukotriënen en bradykinine [20](#page=20) [21](#page=21) [23](#page=23) [6](#page=6). #### 1.4.2 Cellulaire mechanismen De cellulaire fase omvat de rekrutering van leukocyten naar de plaats van ontsteking. Neutrofielen zijn doorgaans de eerste cellen die arriveren in acute ontsteking, gevolgd door monocyten/macrofagen en later lymfocyten in chronische ontsteking. Deze cellen fagocyteren pathogenen en debris. Neutrofielen kunnen ook bijdragen aan weefselschade door de generatie van oxidatieve stress, het vrijgeven van myeloperoxidase en de vorming van NETs (neutrophil extracellular traps) via NETosis [20](#page=20) [26](#page=26) [27](#page=27) [29](#page=29). ### 1.5 Exsudaat en Transsudaat #### 1.5.1 Exsudaat Exsudaat is het cel- en eiwitrijke vocht dat ontstaat door de verhoogde vasculaire permeabiliteit tijdens ontsteking. Het is rijk aan eiwitten, fibrine en complementfactoren. Verschillende soorten exsudaten worden onderscheiden op basis van hun samenstelling [21](#page=21) [22](#page=22): * **Sereus exsudaat:** Veel vocht met weinig eiwit [24](#page=24). * **Fibrineus exsudaat:** Veel eiwit en fibrine, leidend tot verklevingen [24](#page=24). * **Purulent exsudaat:** Bevat veel pus (necrotische neutrofielen en bacteriën) [24](#page=24). * **Serosanguineus exsudaat:** Bevat naast sereus vocht ook enig bloed, wat resulteert in een rosé kleur [24](#page=24). * **Fibropurulent exsudaat:** Een combinatie van fibrineus en purulent exsudaat [24](#page=24). #### 1.5.2 Transsudaat Het document specificeert het verband tussen exsudaat en transsudaat met de stollingssystemen, maar een expliciete definitie van transsudaat ontbreekt binnen de opgegeven pagina's. Echter, doorgaans wordt transsudaat beschouwd als een vocht dat ontstaat door een verhoogde hydrostatische druk of een verlaagde oncotische druk, met een lagere eiwitconcentratie dan exsudaat [niet in document. ### 1.6 Inflammatoire mediatoren en systemische effecten Diverse "soluble pathways" worden simultaan geactiveerd tijdens de exsudatiefase van de ontstekingsreactie, waaronder het coagulatiesysteem, het fibrinolytisch systeem, het complement systeem en het bradykininesysteem. Deze systemen activeren en reguleren elkaar wederzijds en worden sterk beïnvloed door ontsteking [25](#page=25). Mediatoren zoals histamine, leukotriënen en bradykinine spelen een cruciale rol bij het verhogen van de bloedvatpermeabiliteit. Histamine is een belangrijke mediator die reeds in minuten na weefselschade wordt vrijgegeven [20](#page=20) [22](#page=22) [23](#page=23). Later (uren-dagen) treden systemische effecten op, zoals koorts, anorexie, acute fase reactie en leukocytenaanmaak. Het adaptieve immuunsysteem wordt geactiveerd via dendritische cellen, wat leidt tot stimulatie van T- en B-cellen voor langetermijngeheugen. Anti-ontstekingsmechanismen worden ingezet om de ontsteking te beëindigen, en granulatieweefsel (littekenvorming) en re-epithelialisatie initiëren herstel [20](#page=20). > **Tip:** Het onderscheid tussen acute en chronische ontsteking is significant. Acute ontsteking gaat vaak gepaard met algemeen ernstig ziek zijn (koorts, malaise, bedlegerigheid), terwijl chronische ontsteking sluipender is met symptomen als vermoeidheid, vermagering en algemene malaise. Fibrose is kenmerkend voor chronische ontsteking [28](#page=28). > **Voorbeeld:** Necrose na een myocardinfarct is een klassiek voorbeeld waarbij initieel neutrofielen worden gerecruteerd, gevolgd door monocyten/macrofagen en lymfocyten, gepaard gaand met vaatdilatatie en oedeem. Abcesvorming is een voorbeeld van een verkeerd verlopende antimicrobiële ontsteking waarbij necrose van PMNs, liquefactie, kapselvorming en een slecht doorbloed anaeroob milieu leiden tot resistentie tegen antibiotica [10](#page=10) [29](#page=29). > **Tip:** De 5 cardinale tekenen van ontsteking zijn roodheid (rubor), warmte (calor), zwelling (tumor), pijn (dolor), en verlies van functie. Deze tekenen weerspiegelen de vasculaire en cellulaire veranderingen die optreden [20](#page=20) [21](#page=21) [5](#page=5) [6](#page=6). --- # Overdreven immuunrespons en allergieën Dit onderdeel behandelt de overmatige immuunreacties die leiden tot hypersensitiviteitsreacties en allergieën, inclusief hun mechanismen, diagnostiek en behandelprincipes. ### 2.1 Hypersensitiviteitsreacties Hypersensitiviteit verwijst naar een overmatige of schadelijke immuunrespons die wordt veroorzaakt door een exogene of endogene stimulus. Er worden vier typen hypersensitiviteitsreacties onderscheiden [2](#page=2). #### 2.1.1 Type I: Onmiddellijke overgevoeligheid Dit type hypersensitiviteit, ook wel IgE-gemedieerde allergie genoemd, wordt gekenmerkt door een snelle immuunrespons na herhaaldelijke blootstelling aan een allergeen [2](#page=2). * **Mechanisme:** Bij eerste blootstelling aan een allergeen worden B-cellen gestimuleerd om IgE-antilichamen te produceren. Deze IgE-moleculen binden zich aan de oppervlakte van mestcellen en basofielen. Bij een volgende blootstelling aan hetzelfde allergeen, bindt het allergeen aan de IgE-moleculen op deze cellen, wat leidt tot degranulatie en de afgifte van mediatoren zoals histamine, tryptase en cytokinen. Dit resulteert in de kenmerkende symptomen van allergische reacties, zoals vasodilatatie, bronchoconstrictie en verhoogde permeabiliteit van bloedvaten [2](#page=2). * **Voorbeelden van allergische ziektebeelden:** Astma, hooikoorts (allergische rhinitis), voedselallergie met eczeem, en voedselallergie met anafylactische shock [11](#page=11) [12](#page=12). #### 2.1.2 Type II: Antilichaam-gemedieerde overgevoeligheid Bij type II hypersensitiviteit richten antilichamen zich op antigenen die zich op het oppervlak van lichaamseigen cellen of in de extracellulaire matrix bevinden [2](#page=2). * **Mechanismen van schade:** * **Schade aan weefsels door complement:** Antilichamen (meestal IgG of IgM) binden aan celoppervlakte-antigenen, activeren het complementsysteem, wat leidt tot de vorming van het membraancomplex dat de cel kan beschadigen [2](#page=2). * **Lysis van cellen door complement:** De activatie van het complementsysteem door antilichamen kan leiden tot de vorming van het membraancomplex dat de cel kan lyseren [2](#page=2). * **Verstoorde functie door agonisme:** Antilichamen kunnen binden aan receptoren op celoppervlakken en deze stimuleren (agonisme), wat leidt tot een verstoorde functie. Een voorbeeld is de ziekte van Graves, waarbij auto-antilichamen de TSH-receptor stimuleren [2](#page=2). * **Verstoorde functie door antagonisme:** Antilichamen kunnen binden aan receptoren en deze blokkeren (antagonisme), waardoor de normale functie van de cel wordt verhinderd. Een voorbeeld hiervan is myasthenia gravis, waarbij antilichamen de acetylcholine-receptoren bij de neuromusculaire overgang blokkeren [2](#page=2). #### 2.1.3 Type III: Immuuncomplex-gemedieerde overgevoeligheid Dit type reactie treedt op wanneer oplosbare antigenen zich binden aan antilichamen, waardoor immuuncomplexen ontstaan die zich in bloedvaten of weefsels kunnen afzetten [2](#page=2). * **Mechanisme:** Deze afgezetten immuuncomplexen activeren het complementsysteem en rekruteren ontstekingscellen zoals neutrofielen. Deze cellen geven lysosomale enzymen en reactieve zuurstofspecies vrij, wat leidt tot weefselschade [2](#page=2). * **Voorbeelden:** Serumziekte, post-streptokokken glomerulonefritis, en sommige vormen van vasculitis. #### 2.1.4 Type IV: T cel-gemedieerde vertraagde overgevoeligheid Dit type reactie wordt gemedieerd door T-cellen (voornamelijk T helper-cellen en cytotoxische T-cellen) en treedt doorgaans 24-72 uur na blootstelling aan het antigeen op [2](#page=2). * **Mechanisme:** Gevoelige T-cellen herkennen antigenen die worden gepresenteerd door antigen-presenterende cellen (APC's) in de huid of andere weefsels. Dit leidt tot de afgifte van cytokinen en de rekrutering van macrofagen en andere ontstekingscellen, wat resulteert in een vertraagde ontstekingsreactie en weefselschade [2](#page=2). * **Voorbeelden:** Contactdermatitis (bv. na blootstelling aan gifsumak), tuberculinehuidtest, en afstoting van transplantaten. ### 2.2 Immuunresponses op allergenen en allergieën Allergieën zijn een specifieke vorm van overdreven immuunrespons tegen normaal gesproken onschadelijke exogene prikkels, allergenen genaamd [11](#page=11) [3](#page=3). #### 2.2.1 Definitie en aard van allergenen Allergenen zijn stoffen, meestal eiwitten, die een allergische reactie kunnen uitlokken bij daarvoor gevoelige individuen [3](#page=3). * **Soorten allergenen:** Dit kunnen ingeademde allergenen zijn (bv. huisstofmijt, pollen, schimmels, dierenhuiden), ingeslikte allergenen (bv. voedsel, medicijnen), geïnjecteerde allergenen (bv. insectengif, medicijnen) of contactallergenen (bv. metalen, cosmetica) [3](#page=3). * **Nut van een allergische reactie:** Hoewel destructief voor het individu, kan de allergische reactie evolutionair gezien een mechanisme zijn geweest om parasieten, met name helminthen, te bestrijden [3](#page=3). #### 2.2.2 Diagnostiek van allergieën De diagnose van allergieën omvat doorgaans een combinatie van anamnese, lichamelijk onderzoek en specifieke testen [3](#page=3). * **Huidtests:** Hierbij worden kleine hoeveelheden allergenen op de huid aangebracht of geïnjecteerd om een lokale huidreactie te observeren. Voorbeelden zijn de huidpriktest (prick test) en de intracutane test [3](#page=3). * **In vitro testen:** Metingen van specifieke IgE-antilichamen in het bloed, zoals de Rast-test of de ImmunoCAP-test [3](#page=3). * **Provocatietesten:** Onder medisch toezicht wordt de patiënt blootgesteld aan het vermeende allergeen om een klinische reactie op te wekken [3](#page=3). #### 2.2.3 Mechanismen van allergie Allergische reacties zijn vaak een combinatie van type I en type IV hypersensitiviteitsmechanismen. Type I reacties zijn verantwoordelijk voor de acute, snel optredende symptomen, terwijl type IV reacties kunnen bijdragen aan de meer chronische ontstekingscomponenten, zoals bij atopisch eczeem [3](#page=3). #### 2.2.4 Allergische ziektebeelden Allergische reacties kunnen zich manifesteren in verschillende organen en systemen [3](#page=3). * **Aandoeningen van de luchtwegen:** Astma, allergische rhinitis (hooikoorts) [11](#page=11). * **Huidreacties:** Atopisch eczeem, contactdermatitis [12](#page=12). * **Voedselallergie:** Kan leiden tot diverse symptomen, variërend van gastro-intestinale klachten tot anafylactische shock [12](#page=12). * **Anafylaxie:** Een potentieel levensbedreigende gegeneraliseerde allergische reactie die snel optreedt na blootstelling aan een allergeen [12](#page=12). ### 2.3 Behandeling van allergieën De behandeling van allergieën richt zich op het vermijden van allergenen, symptoomverlichting en het moduleren van de immuunrespons [3](#page=3). #### 2.3.1 Vermijding van allergenen De meest effectieve manier om een allergische reactie te voorkomen, is door blootstelling aan het allergeen te vermijden [3](#page=3). #### 2.3.2 Medicamenteuze behandeling * **Antihistaminica:** Blokkeren de werking van histamine, een belangrijke mediator in allergische reacties. * **Corticosteroïden:** Worden gebruikt om ontsteking te onderdrukken, vaak lokaal toegepast (nasaal, inhalatie, op de huid) of systemisch bij ernstige reacties. * **Bronchodilatoren:** Voor astma, om de luchtwegen te openen. * **Adrenaline (epinefrine):** Essentieel bij anafylactische shock. #### 2.3.3 Immunotherapie (desensibilisatie) Dit proces omvat de geleidelijke toediening van toenemende doses van het allergeen om de immuunrespons te veranderen van een allergische reactie naar tolerantie [3](#page=3). #### 2.3.4 Biologicals Biologicals zijn medicijnen die worden geproduceerd uit levende organismen en gericht zijn op specifieke moleculen in het immuunsysteem die betrokken zijn bij allergische reacties [3](#page=3). * **Voorbeelden:** Monoklonale antilichamen zoals omalizumab (anti-IgE) of dupilumab (anti-IL-4/IL-13 receptor) worden gebruikt bij ernstige astma, atopisch eczeem en chronische rhinosinusitis met neuspoliepen. Deze medicijnen kunnen de productie van IgE verminderen of de signalering van ontstekingscytokinen blokkeren [3](#page=3). ### 2.4 Factoren die de ontwikkeling van allergieën beïnvloeden De ontwikkeling van allergieën is een complex samenspel van genetische aanleg en omgevingsfactoren [3](#page=3). * **Genen en omgeving:** Genetische factoren bepalen de aanleg voor het ontwikkelen van allergieën (atopische aanleg), maar omgevingsfactoren spelen een cruciale rol in het wel of niet tot uiting komen van deze aanleg [3](#page=3). * **Hygiënetheorie:** Deze theorie suggereert dat een verminderde blootstelling aan microben en infecties in de vroege kinderjaren, door verbeterde hygiëne, leidt tot een minder goed getraind immuunsysteem. Dit kan de vatbaarheid voor allergische en auto-immuunziekten verhogen. Het immuunsysteem krijgt minder kans om te leren onderscheid te maken tussen schadelijke en onschadelijke antigenen, waardoor het overreactief kan worden tegen onschadelijke stoffen [3](#page=3). > **Tip:** Begrijpen van de verschillende mechanismen van hypersensitiviteit is essentieel om de diagnostiek en behandeling van allergieën te kunnen plaatsen. Denk bij type I aan mestcellen en IgE, bij type II aan antilichamen tegen celoppervlakken, bij type III aan immuuncomplexen, en bij type IV aan T-cellen. > **Voorbeeld:** Een patiënt met ernstige allergische astma die niet goed reageert op standaardbehandelingen, kan baat hebben bij biologicals zoals omalizumab, die gericht is op het neutraliseren van IgE-antilichamen. Dit illustreert de toepassing van moderne behandelprincipes bij complexe allergische aandoeningen. --- # Complexe auto-immuunziekten en granulomateuze ontsteking Dit onderwerp verkent de complexe mechanismen achter auto-immuunziekten en granulomateuze ontsteking, met een focus op zowel polygene aandoeningen als specifieke celgemedieerde pathologieën, naast de structurele vorming van granulomen en hun klinische manifestaties. ### 3.1 Complexe auto-immuunziekten Complexe auto-immuunziekten omvatten aandoeningen die ontstaan door een interactie tussen genetische aanleg en omgevingsfactoren, resulterend in een immuunrespons tegen eigen weefsels. Deze ziekten kunnen worden onderverdeeld op basis van de cellen die primair betrokken zijn bij de pathologie [3](#page=3). #### 3.1.1 Congenitale auto-inflammatoire syndromen en cytokine storms Congenitale auto-inflammatoire syndromen zijn een groep genetische aandoeningen die gekenmerkt worden door episodische, ongewilde ontstekingen, vaak zonder duidelijke trigger. Deze syndromen kunnen leiden tot een overmatige en ongecontroleerde productie van pro-inflammatoire cytokines, wat resulteert in een "cytokine storm". Een cytokine storm is een hyperactieve immuunreactie die kan leiden tot ernstige weefselschade en orgaanfalen. Inflammatie kan ook worden getriggerd door genetische auto-inflammatoire syndromen [16](#page=16) [3](#page=3). #### 3.1.2 B-cel gemedieerde auto-immuunziekten B-cel gemedieerde auto-immuunziekten worden gekenmerkt door de productie van auto-antilichamen die lichaamseigen structuren aanvallen. Een prominent voorbeeld hiervan is Systemische Lupus Erythematosus (SLE). Bij SLE kunnen auto-antilichamen gericht zijn tegen verschillende cellulaire componenten, waaronder DNA, eiwitten en celmembranen, wat leidt tot ontsteking en schade in diverse organen. Auto-immunziekten zoals SLE worden beschouwd als triggers voor inflammatie [16](#page=16) [3](#page=3). #### 3.1.3 T-cel gemedieerde auto-immuunziekten T-cel gemedieerde auto-immuunziekten worden primair veroorzaakt door een pathologische activiteit van T-cellen. Reumatoïde arthritis is een voorbeeld van een dergelijke aandoening, waarbij T-helpercellen een sleutelrol spelen in het initiëren en onderhouden van de ontsteking in de gewrichten. Coeliakie, hoewel later besproken, valt ook onder deze categorie. Auto-immunziekten zoals reumatoïde arthritis worden beschouwd als triggers voor inflammatie [16](#page=16) [3](#page=3). ### 3.2 Granulomateuze ontsteking Granulomateuze ontsteking is een specifieke inflammatoire reactie die wordt gekenmerkt door de vorming van granulomen, georganiseerde aggregaten van macrofagen en andere immuuncellen [4](#page=4). #### 3.2.1 Mechanisme en vorming van granulomen Granuloomvorming is een complex proces dat optreedt als reactie op persistente antigenen of vreemd materiaal dat niet efficiënt geëlimineerd kan worden. Het begint met de rekrutering van monocyten naar de plaats van ontsteking, waar ze differentiëren tot macrofagen. Deze macrofagen kunnen verder dysfunctioneren en transformeren tot epithelioïde macrofagen, die centraal staan in het granuloom. Omringd door lymfocyten, met name T-cellen, en fibreuze weefsels, vormen deze cellen een granuloom om de irriterende factor te isoleren en te controleren [4](#page=4). #### 3.2.2 De rol van Th1-immuniteit Th1-immuniteit, voornamelijk gemedieerd door interferongamma (IFN$\gamma$) en tumornecrosefactor-alfa (TNF$\alpha$), speelt een cruciale rol in de vorming en het behoud van granulomen. IFN$\gamma$ stimuleert macrofagen om te differentiëren en verhoogt hun fagocytische en antimicrobiële activiteit, wat essentieel is voor het bestrijden van intracellulaire pathogenen zoals *Mycobacterium tuberculosis*. TNF$\alpha$ is eveneens betrokken bij de rekrutering en activatie van immuuncellen en kan bijdragen aan de vorming van epithelioïde macrofagen [4](#page=4). #### 3.2.3 Typen granulomen en klinische correlaties Er kunnen verschillende typen granulomen worden onderscheiden, afhankelijk van de oorzaak: * **Protectieve granulomen bij TBC:** Bij tuberculose worden granulomen gevormd om *Mycobacterium tuberculosis* te isoleren. Deze granulomen kunnen echter falen in het volledig elimineren van de bacterie, wat leidt tot persisterende infectie [4](#page=4). * **Vreemdlichaam granuloom:** Dit type granuloom ontstaat als reactie op de aanwezigheid van vreemd materiaal, zoals implantaten, asbestvezels of silica. Het immuunsysteem probeert deze deeltjes te omkapselen om schade aan omliggend weefsel te beperken. 'Vreemd' materiaal, zoals inplantaten, kan inflammatie triggers zijn [16](#page=16) [4](#page=4). * **Granulomateuze aandoeningen:** Specifieke ziektebeelden die gekenmerkt worden door granulomateuze ontsteking omvatten Chronische Granulomateuze Ziekte (CGD), ANCA-geassocieerde vasculitis en sarcoïdose [4](#page=4). #### 3.2.4 Inflammatie triggers en granulomateuze reacties Diverse factoren kunnen leiden tot inflammatie, waaronder in sommige gevallen de vorming van granulomen. Naast infecties, auto-immuunziekten en allergische aandoeningen, kunnen ook 'vreemd' materiaal zoals transplantrejecties en kristallijne substanties zoals bij jicht, cholesterolkristallen of amyloid, granulomateuze reacties uitlokken. Ook vaccinadjuvantia kunnen een rol spelen. Steriele inflammatie kan diverse oorzaken hebben, waaronder kristal-geïnduceerde processen [16](#page=16). > **Tip:** Begrijpen van de celtypen en signaalmoleculen die betrokken zijn bij granuloomvorming is cruciaal voor het diagnosticeren en behandelen van granulomateuze ziekten. > **Example:** Sarcoïdose is een voorbeeld van een ziekte waarbij typische niet-verkazende granulomen ontstaan, vaak in de longen, huid en ogen. De precieze oorzaak is onbekend, maar het wordt verondersteld een overmatige immuunreactie te zijn tegen onbekende antigenen. > **Tip:** Maak een onderscheid tussen steriele en niet-steriele inflammatie, aangezien de aanpak en behandeling hier sterk van kunnen verschillen [16](#page=16). --- # Inflammatie bij transplantatie en de bredere impact van ontsteking Dit gedeelte behandelt de rol van inflammatie bij transplantaties, de mechanismen van rejectie en complicaties, en de algemene, toenemende prevalentie en impact van chronische ontstekingsziekten in de moderne geneeskunde. ### 4.1 Inflammatie bij orgaan- en hematopoietische stamceltransplantaties Bij transplantaties is inflammatie een sleutelcomponent die leidt tot zowel protectieve reacties als pathologische complicaties, waaronder afstoting (rejectie) [4](#page=4). #### 4.1.1 Mechanismen van rejectie De mechanismen die leiden tot rejectie van getransplanteerde organen of hematopoëtische stamcellen zijn complex en omvatten immuunresponsen die de vreemde cellen van de donor trachten te elimineren [4](#page=4). #### 4.1.2 Complicaties bij orgaantransplantaties Orgaantransplantaties kunnen diverse complicaties met zich meebrengen, waarbij inflammatie een centrale rol speelt in het ontstaan en de progressie ervan [4](#page=4). #### 4.1.3 Complicaties bij hematopoietische stamceltransplantatie Ook bij hematopoëtische stamceltransplantaties (HSCT) zijn complicaties mogelijk, waarbij ontstekingsprocessen, zoals graft-versus-host disease (GvHD), een significante morbiditeit en mortaliteit kunnen veroorzaken [4](#page=4). ### 4.2 De bredere impact van inflammatie in ziekte Inflammatie is niet beperkt tot infectieziekten, maar speelt een cruciale rol in een breed scala aan chronische aandoeningen, die in de moderne geneeskunde steeds belangrijker worden [17](#page=17). #### 4.2.1 Ziekten met een inflammatoire component Een breed spectrum aan ziekten is geassocieerd met chronische inflammatie. Hiertoe behoren onder andere reumatische aandoeningen, luchtwegaandoeningen zoals astma en COPD, gastro-intestinale aandoeningen zoals de ziekte van Crohn en IBD, huidaandoeningen zoals psoriasis, neurologische aandoeningen zoals multiple sclerose, metabole aandoeningen zoals leversteatose en obesitas, cardiovasculaire aandoeningen zoals myocardinfarct en atherosclerose, en zelfs kanker en neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer. Ook het verouderingsproces zelf wordt gekenmerkt door een laaggradige, chronische ontsteking, aangeduid als "inflammaging" [17](#page=17). #### 4.2.2 Epidemische toename van chronische inflammatoire aandoeningen Sinds de Tweede Wereldoorlog is er een opmerkelijke epidemische toename te zien in het aantal chronische, pathologische inflammatoire aandoeningen. Dit staat in contrast met een afname van fysiologische ontstekingsreacties die nodig zijn voor adaptieve immuniteit. Deze trend duidt op een verandering in de prevalentie van ziekten, waarbij chronische ontstekingen een steeds grotere bedreiging vormen voor de volksgezondheid [18](#page=18). #### 4.2.3 Een geïntegreerde visie op inflammatie: de 5 R's Een geïntegreerde benadering van inflammatie wordt gevormd door de "5 R's van inflammatie". Deze modellen schetsen de verschillende fasen en functies van een ontstekingsreactie [19](#page=19): * **Recognize:** Het herkennen van een schadelijke stimulus of pathogeen [19](#page=19). * **Recruit:** Het mobiliseren en aantrekken van immuuncellen naar de plaats van ontsteking [19](#page=19). * **Remove:** Het verwijderen van de schadelijke stimulus, pathogenen en beschadigd weefsel [19](#page=19). * **Regulate:** Het moduleren en beëindigen van de ontstekingsreactie om excessieve schade te voorkomen [19](#page=19). * **Repair:** Het herstellen van het beschadigde weefsel en het terugbrengen naar de normale homeostase [19](#page=19). > **Tip:** Begrip van deze 5 R's is essentieel om de dynamiek van ontsteking te doorgronden, zowel in acute situaties als bij chronische pathologieën zoals die voorkomen bij transplantaties. > **Tip:** De toename van chronische inflammatoire aandoeningen sinds WOII wordt deels toegeschreven aan veranderingen in levensstijl, dieet en blootstelling aan omgevingsfactoren, die de balans tussen fysiologische en pathologische ontsteking verstoren. --- # Inflammatoire mediatoren en cellulaire reacties Dit onderwerp behandelt de diverse ontstekingsmediatoren, hun oorsprong, functies en de cellulaire reacties die ze teweegbrengen, met implicaties voor medicijnontwikkeling. ### 5.1 Ontstekingsmediatoren Ontstekingsmediatoren zijn moleculen die cruciaal zijn voor het initiëren en reguleren van ontstekingsreacties. Ze kunnen onderverdeeld worden in twee hoofdcategorieën op basis van hun opslag en vrijzetting [30](#page=30). #### 5.1.1 Reeds vooraf opgeslagen mediatoren Deze mediatoren zijn reeds aanwezig in effectorcellen en worden onmiddellijk vrijgezet door degranulatie wanneer een ontstekingsstimulus optreedt [30](#page=30). * **Histamine:** Veroorzaakt vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit en jeuk [30](#page=30). * **Lysosomale enzymen:** Dragen bij aan weefselschade [30](#page=30). * **Serotonine:** Beïnvloedt de permeabiliteit van bloedvaten [30](#page=30). * **ATP:** Is geassocieerd met pijnperceptie [30](#page=30). * **Extracellulaire DNA nets (NETs):** Spelen een rol bij weefselschade [30](#page=30). #### 5.1.2 Nieuw aangemaakte mediatoren Deze mediatoren worden *de novo* aangemaakt als reactie op een ontstekingsprikkel, wat typisch enkele uren duurt. Er is aanzienlijke overlap in de functies van verschillende mediatoren [31](#page=31). * **Prostaglandines:** Geassocieerd met pijn, koorts en vasodilatatie [31](#page=31). * **Leukotriënen:** Belangrijk voor het aantrekken van cellen en het verhogen van de vasculaire permeabiliteit [31](#page=31). * **Complement factoren:** Dragen bij aan de aantrekking van cellen en verhoogde vasculaire permeabiliteit [31](#page=31). * **Cytokines:** Een groep signaalmoleculen zoals Interleukine-1 (IL-1), IL-6, Tumor Necrose Factor-alfa (TNF$\alpha$), en Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF). Ze induceren koorts, leukocytose (verhoogd aantal witte bloedcellen) en de aanmaak van C-reactief proteïne (CRP). Cytokines werken zowel lokaal als systemisch en zijn belangrijke doelwitten voor biologicals en steroïden. Systemische effecten van cytokines maken inflammatiapatiënten herkenbaar, met symptomen als koorts, verhoogd CRP en leukocytose. In ernstige gevallen van infecties zoals COVID-19 worden steroïden en specifieke cytokine-blokkers (anti-IL6R, anti-IL1) ingezet [31](#page=31) [32](#page=32). * **Chemokines:** Specifiek gericht op het aantrekken van cellen naar de ontstekingshaard [31](#page=31). * **Reactieve zuurstof radicalen (ROS):** Veroorzaken weefselschade [31](#page=31). * **Stikstofoxide (NO):** Draagt ook bij aan weefselschade [31](#page=31). ### 5.2 Cellulaire reacties Cellulaire reacties vormen een essentieel onderdeel van de ontstekingsrespons, waarbij cellen actief betrokken zijn bij het bestrijden van indringers en het herstellen van weefsels. #### 5.2.1 Fagocytose en oxidatieve stress door neutrofielen Neutrofielen spelen een cruciale rol in de aangeboren immuniteit door middel van fagocytose en de generatie van oxidatieve stress [26](#page=26). * **Fagocytose:** Neutrofielen kunnen pathogenen 'opeten' en neutraliseren [26](#page=26). * **Oxidatieve stress:** Tijdens de ontstekingsrespons genereren neutrofielen reactieve zuurstofspecies (ROS). Dit proces omvat de activiteit van NADPH-oxidase, dat superoxide anionen ($O_2^-$) produceert. Superoxide dismutase kan superoxide omzetten in waterstofperoxide ($H_2O_2$), wat verder kan reageren tot hypochloriet en andere schadelijke radicalen zoals het peroxynitrite ($ONOO^-$) en hydroxylradicaal ($OH^{\ast}$). Myeloperoxidase (MPO) is hierbij een sleutelenzym. Deze oxidatieve stress is zeer schadelijk voor weefsels en kan leiden tot oxidatie van eiwitten en DNA, activatie van proteasen (zoals matrix metalloproteïnasen, MMPs) en peroxidatie van celmembranen [26](#page=26). > **Tip:** Bloedneutrofilie, een verhoogd aantal neutrofielen in het bloed, is vaak een indicator van ontstekingsprocessen [26](#page=26). #### 5.2.2 NETosis en weefselschade Intense neutrofielactivatie kan leiden tot NETosis, een proces waarbij neutrofielen hun inhoud van de kern en granula vrijgeven in de vorm van extracellulaire DNA-netten (NETs) [27](#page=27). * **NETosis:** Dit proces wordt ingezet door zogenaamde "gefrustreerde fagocytose", wat kan gebeuren bij de interactie met grote immuuncomplexen, grote pathogenen of kristallen [27](#page=27). * **Inhoud van NETs:** De NETs bevatten componenten zoals myeloperoxidase (MPO), wat geassocieerd is met ANCA-geassocieerde vasculitis. Ook gecitrullineerde histonen (geassocieerd met reumatoïde artritis) en dubbelstrengs DNA (dsDNA, geassocieerd met lupus) kunnen in NETs worden aangetroffen [27](#page=27). * **Gevolgen van NETosis:** Intense schade aan weefsels kan het gevolg zijn van NETosis, wat bijdraagt aan aandoeningen zoals vasculitis, COVID-19 en jicht. Frequente aanleiding tot de vorming van auto-antilichamen tegen deze vrijgegeven componenten is een belangrijk gevolg [27](#page=27). > **Tip:** De opheldering van de rol van ontstekingsmediatoren en cellulaire reacties is cruciaal voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen [30](#page=30). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een uitgelokte vasculaire en cellulaire reactie op weefselschade veroorzaakt door microbiële invasie, fysische/chemische prikkels of abnormale afweerregulatie, bedoeld om de stimulus te vernietigen, verdunnen of af te kapselen, gepaard gaand met weefselherstel en potentieel schadelijk kan zijn. | | Immunopathologie | Het studiegebied dat zich bezighoudt met de mechanismen van ziekten die voortkomen uit stoornissen van het immuunsysteem, waaronder zowel overmatige reacties (zoals allergieën en auto-immuunziekten) als ontoereikende reacties. | | Hypersensitiviteitsreactie | Een abnormaal sterke immuunrespons tegen een bepaalde stof die bij de meeste mensen geen reactie opwekt. Er zijn vier hoofdtypen: type I (onmiddellijk), type II (antilichaam-gemedieerd), type III (immuuncomplex-gemedieerd) en type IV (T-cel-gemedieerd). | | Allergie | Een type hypersensitiviteitsreactie waarbij het immuunsysteem overmatig reageert op normaal gesproken onschadelijke exogene stoffen (allergenen) zoals pollen of huisstofmijt. | | Auto-immuunziekte | Een aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam per ongeluk eigen weefsels aanvalt. Dit kan worden veroorzaakt door B-cellen of T-cellen en leidt tot schade aan specifieke organen of systemen. | | Autoinflammatoir syndroom | Een groep aandoeningen die worden gekenmerkt door terugkerende episodes van ontsteking die worden veroorzaakt door een defect in het aangeboren immuunsysteem, zonder dat er een specifieke externe trigger of auto-antilichamen aanwezig zijn. | | Cytokine storm | Een potentieel levensbedreigende overreactie van het immuunsysteem waarbij grote hoeveelheden pro-inflammatoire cytokines massaal worden vrijgegeven, wat leidt tot systemische ontsteking, orgaanfalen en weefselschade. | | Granuloom | Een georganiseerde ophoping van macrofagen en andere ontstekingscellen die wordt gevormd als reactie op chronische ontsteking, vaak om onoplosbare deeltjes of pathogenen te isoleren en te bestrijden. | | Exsudaat | Vocht dat zich ophoopt in weefsels tijdens ontsteking, gekenmerkt door een hoge concentratie van eiwitten, cellen (zoals neutrofielen en macrofagen) en soms fibrine. | | Transsudaat | Vocht dat zich ophoopt in weefsels als gevolg van een verhoogde hydrostatische druk of verlaagde oncotische druk, met een lage eiwitconcentratie en weinig cellen. | | Vasodilatatie | Het verwijden van bloedvaten, een belangrijk proces tijdens ontsteking dat de bloedtoevoer naar het getroffen gebied verhoogt, wat bijdraagt aan roodheid en warmte. | | Endotheel permeabiliteit | De mate waarin de binnenbekleding van bloedvaten (het endotheel) doorlaatbaar is. Een toename hiervan, veroorzaakt door inflammatoire mediatoren, laat vocht en cellen uit de bloedbaan naar het omliggende weefsel lekken. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde cellen, zoals neutrofielen en macrofagen, lichaamsvreemde deeltjes, bacteriën of celresten "opeten" en vernietigen. | | NETosis | Een specifiek type celsterfte bij neutrofielen waarbij de cel haar DNA en deeltjes van het cytoplasma vrijgeeft om extracellulaire netten (NETs) te vormen die pathogenen kunnen vangen en doden, maar ook weefselschade kunnen veroorzaken. | | Oxidatieve stress | Een onevenwicht tussen de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en de capaciteit van het lichaam om deze te neutraliseren, wat kan leiden tot schade aan cellen en weefsels. | | Cytokines | Kleine eiwitten die worden uitgescheiden door immuuncellen en andere cellen, en die communiceren met andere cellen om de immuunrespons te reguleren, waaronder signalen voor ontsteking, celgroei en celversterking. | | Chemokines | Een subklasse van cytokines die specifiek gericht zijn op het aantrekken van bepaalde cellen, zoals witte bloedcellen, naar de plaats van ontsteking of infectie. |