BS H4 2025-2026 MLT3 Odisee.pdf

# Inleiding tot bloedstolling en trombose Dit onderwerp introduceert de concepten van normale bloedstolling, zowel primaire als secundaire hemostase, en de diagnostische testen die worden gebruikt. Het behandelt tevens trombose, een verhoogde neiging tot bloedstolling, en de risicofactoren zoals de Triade van Virchow [1](#page=1). ### 1.1 Hemostase: een evenwicht Hemostase, het proces dat bloedverlies na een vaatwandbeschadiging stopt, is een complex en nauwkeurig gereguleerd proces. Het vereist een delicaat evenwicht tussen de neiging tot stollen (trombose) en de neiging tot bloeden. Dit evenwicht wordt gehandhaafd door stollingsfactoren, trombocyten (aantal en functie) en coagulatie-inhibitoren. Afwijkingen in dit evenwicht kunnen leiden tot zowel bloedingsneigingen als trombose [6](#page=6). ### 1.2 Trombose Trombose wordt gedefinieerd als een verhoogde neiging tot bloedstolling. Het kan optreden in zowel veneuze als arteriële vaten [3](#page=3) [4](#page=4). #### 1.2.1 Types van trombose * **Veneuze trombose**: Dit omvat diepe veneuze trombose (DVT) in de benen, wat kan leiden tot een longembolie (LE). Veneuze trombose kan ook voorkomen in andere vaten zoals de mesenterische, lever, intracraniële en retinale vaten [3](#page=3) [4](#page=4). * **Arteriële trombose**: Dit kan leiden tot 'ischemic stroke' (ischemische beroerte), myocardinfarct (hartinfarct), perifeer gangreen, en occlusie van mesenterische en renale vaten [4](#page=4). #### 1.2.2 Incidentie van veneus trombo-embolisme (VTE) Veneus trombo-embolisme treft ongeveer 1 tot 2 van de 1000 individuen per jaar. Het risico op VTE neemt toe met de leeftijd. Bij kinderen is de incidentie 5 per 100.000, terwijl dit bij ouderen (boven de 80 jaar) kan oplopen tot 1%. Een complicatie van VTE is longembolie, die in 35% van de gevallen voorkomt [5](#page=5). #### 1.2.3 Kenmerken van verhoogde neiging tot trombose (trombofilie) Trombofilie, of een verhoogde neiging tot trombose, kan gekenmerkt worden door: * Trombose op jonge leeftijd [7](#page=7). * Spontane trombose [7](#page=7). * Recurrente (terugkerende) trombose [7](#page=7). * Familiaal voorkomen van trombose [7](#page=7). * Trombose op uitzonderlijke plaatsen [7](#page=7). ### 1.3 Risicofactoren voor trombose: de Triade van Virchow De Triade van Virchow, oorspronkelijk beschreven in 1856, identificeert drie hoofdfactoren die het risico op trombose verhogen [7](#page=7) : 1. **Stase van bloed**: Vertraagde bloedstroom [7](#page=7). 2. **Beschadiging van de vaatwand**: Letsel aan de binnenkant van het bloedvat [7](#page=7). 3. **Veranderingen in bloedsamenstelling**: Dit omvat "stollingsafwijkingen" die de neiging tot stollen verhogen [7](#page=7). Deze triade is van toepassing op zowel arteriële als veneuze trombose . ### 1.4 Normale bloedstolling (Hemostase) Bloedstolling, ook wel hemostase genoemd, is een proces dat bestaat uit meerdere fasen. Naast de primaire hemostase (beschreven in andere hoofdstukken) is er de secundaire hemostase [1](#page=1) [7](#page=7). #### 1.4.1 Secundaire hemostase De secundaire hemostase is verantwoordelijk voor de vorming van een onoplosbare fibrine-plug, wat resulteert in een stabiele hemostatische plug. Dit proces omvat de activatie van stollingsfactoren die in een cascade met elkaar interageren. Deze interacties leiden tot de vorming van fibrinedraden die de bloedplaatjesplug verstevigen [7](#page=7). #### 1.4.2 Antistolling en fibrinolyse Naast de stolling zijn er ook mechanismen die overmatige stolling voorkomen en reeds gevormde clots (bloedstolsels) afbreken [7](#page=7). * **Anticoagulatie**: Systemen zoals het trombomoduline (proteïne C systeem) en antitrombine spelen een rol bij het remmen van de stolling. Proteïne C, proteïne S en antitrombine zijn voorbeelden van anticoagulantia die de stolling helpen voorkomen [7](#page=7). * **Fibrinolyse**: Dit is het proces waarbij een gevormde clot wordt gelyseerd (opgelost) [7](#page=7). ### 1.5 Diagnostische testen Laboratoriumtesten zijn essentieel om de normale bloedstolling en afwijkingen daarin te beoordelen. Deze testen helpen bij het diagnosticeren van zowel bloedingsneigingen als een verhoogde tromboseneiging. Specifieke testen voor primaire hemostase en secundaire hemostase worden in de volgende hoofdstukken behandeld [1](#page=1). > **Tip:** Het begrijpen van het evenwicht tussen stollen en bloeden is cruciaal. Trombose is een gevolg van een verstoord evenwicht waarbij de stolling de overhand krijgt. > > **Tip:** De Triade van Virchow biedt een fundamenteel kader om de oorzaken van trombose te analyseren. Onthoud de drie componenten: stase, vaatwandbeschadiging en veranderde bloedsamenstelling. --- # Genetische trombofilie en bijbehorende laboratoriumdiagnostiek Dit onderdeel behandelt de genetische aanleg voor trombose, inclusief deficiënties van antitrombine, proteïne C en proteïne S, en 'gain of function' mutaties zoals Factor V Leiden en de protrombine genmutatie G20210A, alsook de bijbehorende laboratoriumtesten [10](#page=10) [11](#page=11) [9](#page=9). ### 2.1 Inleiding tot genetische trombofilie Genetische trombofilieën zijn erfelijke aandoeningen die het risico op trombose (bloedstolsels) verhogen. Deze predisposities worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën op basis van hun moleculaire mechanisme: "loss of function" mutaties, die leiden tot deficiënties van natuurlijke antistollingsfactoren, en "gain of function" mutaties, die resulteren in een verhoogde procoagulante activiteit [10](#page=10) [19](#page=19) [9](#page=9). ### 2.2 "Loss of function" mutaties #### 2.2.1 Antitrombine deficiëntie Antitrombine (AT) is een essentiële serine protease inhibitor die een cruciale rol speelt in de remming van actieve stollingsfactoren zoals trombine (FIIa) en FXa. De activiteit van AT wordt meer dan duizend maal gestimuleerd door heparines [12](#page=12). * **Erfelijke deficiëntie:** De eerste associatie tussen AT-deficiëntie en trombose werd gelegd in 1965 bij een Noorse familie. Deze deficiëntie is autosomaal dominant overerfbaar. Heterozygoten hebben een verhoogd risico op veneuze trombose, terwijl homozygoten doorgaans niet levensvatbaar zijn [12](#page=12). * **Laboratoriumdiagnostiek:** * **Functionele assay (chromogeen substraat):** Deze methode meet de AT-activiteit, specifiek de anti-IIa of anti-Xa activiteit. Het principe is dat AT, in aanwezigheid van heparine, FXa remt. De resterende FXa activiteit wordt bepaald door de klieving van een chromogeen substraat, waarbij de kleurintensiteit (gemeten als OD - optische dichtheid) omgekeerd evenredig is met de AT-concentratie. Een hogere OD wijst op een lagere AT-concentratie [13](#page=13) . * **Immunologische assay (AT antigen):** Deze test meet de hoeveelheid AT-eiwit. Dit is essentieel voor de classificatie van AT-deficiënties [14](#page=14): * **Type I:** Gedaalde synthese, resulterend in zowel een verlaagde activiteit als een verlaagd antigen [14](#page=14) . * **Type II:** Gedaalde activiteit met een normaal antigen [14](#page=14) . * **Valkuilen in de diagnostiek:** AT-waarden kunnen verlaagd zijn bij leverfunctiestoornissen en gedissemineerde intravasculaire stolling (DIC) [18](#page=18). #### 2.2.2 Proteïne C deficiëntie Proteïne C (PC) is een vitamine K-afhankelijke glycoproteïne, geproduceerd in de lever, die een precursor is van geactiveerd proteïne C (APC). APC, in complex met proteïne S, inactiveert de stollingsfactoren FVa en FVIIIa, waardoor de stolling wordt geremd [11](#page=11) [15](#page=15) [22](#page=22). * **Erfelijke deficiëntie:** De eerste deficiëntie werd beschreven in 1981. Deze is autosomaal dominant overerfbaar. Net als bij AT zijn er twee typen [11](#page=11) [15](#page=15): * **Type I:** Zowel antigen (ag) als activiteit zijn verlaagd [15](#page=15) . * **Type II:** Antigen is normaal, maar de activiteit is verlaagd [15](#page=15) . Beide typen verhogen het risico op veneuze trombose [15](#page=15) . * **Laboratoriumdiagnostiek:** * **Functionele assay (chromogeen substraat):** Deze test meet de PC-activiteit na activatie van PC, bijvoorbeeld met slangengif of trombine. Geactiveerd proteïne C (APC) klieft een chromogeen substraat (S-2366), wat leidt tot p-nitroaniline (pNA) vrijzetting en kleurontwikkeling, die gemeten wordt [16](#page=16) . * **Valkuilen in de diagnostiek:** PC-waarden kunnen verlaagd zijn bij behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA), leverfunctiestoornissen en DIC [18](#page=18). #### 2.2.3 Proteïne S deficiëntie Proteïne S (PS) fungeert als cofactor voor PC en is eveneens een vitamine K-afhankelijke glycoproteïne, geproduceerd in de lever, maar ook in endotheelcellen, hersencellen en megakaryocyten. In plasma is ongeveer 60% van PS gebonden aan C4b-bindend proteïne, terwijl 40% circuleert als vrij PS, de actieve vorm [16](#page=16) . * **Erfelijke deficiëntie:** Beschreven vanaf 1984. Deze is autosomaal dominant overerfbaar en verhoogt het risico op veneuze trombose [11](#page=11) [17](#page=17) . * **Laboratoriumdiagnostiek:** * **Functionele assays:** Deze kunnen veel interferenties ondervinden [17](#page=17) . * **Immunologische assays:** Meten vrij PS-antigeen, vaak via ELISA of LIA. Een voorbeeld is de STA-Liatest Free Protein S, een immunoturbidimetrische test die latex micropartikels met monoklonale antilichamen tegen vrij proteïne S gebruikt [17](#page=17) . * **Valkuilen in de diagnostiek:** PS-waarden kunnen lager zijn bij gebruik van orale contraceptiva/oestrogenen en tijdens zwangerschap [18](#page=18). ### 2.3 "Gain of function" mutaties Deze mutaties leiden tot een verhoogde functie of verhoogde niveaus van procoagulante proteïnes, wat resulteert in een verhoogde activiteit van de bloedstolling. Ze komen vaker voor dan "loss of function" mutaties, maar hebben over het algemeen een lager risico op trombose [10](#page=10) [19](#page=19). #### 2.3.1 Geactiveerd proteïne C-resistentie (APC-r) / Factor V Leiden APC-resistentie is een mutatie die in 1993 in Zweden werd beschreven. In 1994 werd deze gekoppeld aan een puntmutatie in het Factor V (FV) gen (Arg506Gln), wat leidt tot resistentie tegen proteolytische degradatie door APC. De meest voorkomende oorzaak van APC-r is de FV Leiden-mutatie [19](#page=19) . * **FV Leiden-mutatie:** Een puntmutatie in het FV gen (G1691A) die resulteert in de FV-variant met Arg Gln. Door deze verandering kan APC FV niet meer efficiënt klieven. De stollingsactiviteit van deze gemuteerde FV variant is gelijk aan die van de wild-type FV [20](#page=20) . * **Tromboserisico:** Heterozygoten voor de FV Leiden-mutatie hebben een ongeveer vijfmaal verhoogd risico op veneuze trombo-embolie (VTE), terwijl homozygoten een ongeveer tachtigmaal verhoogd risico hebben. Het risico is vooral verhoogd voor VTE in de onderste ledematen. Associaties met andere trombofilieparameters kunnen het risico verder verhogen [20](#page=20) . * **Laboratoriumdiagnostiek:** * **Mutatieanalyse FV Leiden:** Directe detectie van de genetische mutatie [21](#page=21) . * **APC-r test (gebaseerd op aPTT):** Een aangepaste test (modified test of Dahlbäck) die gebruikmaakt van een FV-deficiënt plasma. De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) wordt zowel in aanwezigheid als afwezigheid van APC bepaald [21](#page=21) . * Een ratio van de aPTT met APC ten opzichte van de aPTT zonder APC > 2 wordt als normaal beschouwd [21](#page=21) . * Een ratio tussen 1.9 en 2.05 is borderline [21](#page=21) . * Een ratio < 1.9 suggereert de aanwezigheid van APC-resistentie en vereist confirmatie middels factor V Leiden analyse [21](#page=21) . #### 2.3.2 Protrombine genmutatie G20210A Deze mutatie werd in 1996 ontdekt en is een onafhankelijke risicofactor voor VTE. Het is het op één na meest voorkomende polymorfisme, na FV Leiden, met een prevalentie van ongeveer 2% in de algemene bevolking. Protrombine (FII) is de precursor van trombine en wordt in de lever aangemaakt; het is vitamine K-afhankelijk [22](#page=22) . * **Mechanisme en risico:** De G20210A mutatie is geassocieerd met verhoogde protrombine (FII) niveaus in het plasma. Deze verhoogde FII-activiteit en antigen-niveaus verhogen het risico op trombose. Hoewel een geïsoleerd defect een relatief zwakke risicofactor is, is het risico significant verhoogd in combinatie met andere genetische trombofiliefactoren [22](#page=22) . * **Laboratoriumdiagnostiek:** * **DNA-analyse:** De detectie van de G20210A mutatie gebeurt via moleculair-genetische analyse [22](#page=22) . ### 2.4 Verhoogde FVIII-niveaus Hoewel niet strikt een genetische mutatie in de zin van een defect eiwit, worden verhoogde niveaus van Factor VIII (FVIII) geassocieerd met een verhoogd tromboserisico [23](#page=23) . * **Risico:** FVIII-niveaus die hoger zijn dan 150% (boven het 90e percentiel) geven een vijfmaal verhoogd risico op trombose en een zes- tot elfmaal verhoogd risico op recidiverende VTE [23](#page=23) . * **Diagnostiek:** Het is belangrijk om acute fase reacties uit te sluiten, aangezien FVIII een acuutfase-eiwit is. Familiale studies suggereren een genetische basis voor de verhoogde FVIII-niveaus, hoewel er geen specifieke moleculaire merker is. De bepaling gebeurt middels een "one-stage clotting assay" [23](#page=23) . --- # Verworven trombofilie en het antifosfolipiden syndroom Dit onderwerp behandelt verworven risicofactoren voor trombose, met een focus op verhoogde FVIII-niveaus en het antifosfolipiden syndroom (APS), inclusief de diagnostiek hiervan. ### 3.1 Verhoogde FVIII-niveaus als verworven risicofactor Een verhoogd niveau van factor VIII (FVIII) boven de 150% (de 90e percentiel) wordt geassocieerd met een verhoogd risico op trombose. Specifiek is het risico op trombose vijfvoudig verhoogd, en het risico op terugkerende veneuze trombo-embolie (VTE) is zes tot elfmaal zo hoog. Het is belangrijk om bij verhoogde FVIII-niveaus de acute fase reactie uit te sluiten, aangezien FVIII een acuut fase eiwit is. Familiale studies kunnen een genetische basis voor deze verhoogde FVIII-niveaus suggereren, hoewel er geen specifieke moleculaire marker voor is. De kwantificering van FVIII gebeurt door middel van een one-stage clotting assay. Valkuilen in de laboratoriumdiagnostiek van FVIII omvatten het feit dat het een acuut fase eiwit is en dat zwangerschap de niveaus kan beïnvloeden; daarom is het aan te raden de meting één jaar na een trombose te herhalen [23](#page=23) [24](#page=24). ### 3.2 Antifosfolipiden syndroom (APS) Het antifosfolipiden syndroom (APS) is een auto-immuunaandoening die gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen (APA) en geassocieerd is met trombose en zwangerschapscomplicaties. Het syndroom wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van persisterend positieve antifosfolipiden antistoffen (aPL) in combinatie met trombose en/of zwangerschapscomplicaties [25](#page=25) [26](#page=26). #### 3.2.1 Antifosfolipiden antistoffen (APA) Het is cruciaal te begrijpen dat antifosfolipiden antistoffen (APA) niet direct gericht zijn tegen fosfolipiden zelf, maar tegen eiwitten die zich binden aan negatief geladen fosfolipiden. Twee belangrijke voorbeelden hiervan zijn ß2-glycoproteïne I (ß2GPI) en cardiolipine [26](#page=26). APA worden ingedeeld in drie groepen, die elk met verschillende testen worden gemeten [27](#page=27): 1. **Anticardiolipineantistoffen (aCL)** 2. **Beta-2-glycoproteïne I antistoffen (aß2GPI)** 3. **Lupus anticoagulants (LAC)** Voor de diagnose van APS moet één van de drie APA-groepen persisterend positief zijn gedurende meer dan 12 weken. De laboratoriumdiagnostiek omvat zowel ELISA-gebaseerde solid phase assays voor het meten van de titer van de antistoffen (zoals aCL en aß2GPI) als specifieke stollingstesten (zoals de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en de dilute Russell’s viper venom time (dRVVT)) voor het detecteren van lupus anticoagulants [27](#page=27) [32](#page=32). > **Tip:** Onthoud dat APA paradoxaal genoeg *in vitro* een verlenging van fosfolipide-afhankelijke stollingstesten veroorzaken, terwijl ze *in vivo* een risicofactor voor trombose zijn [29](#page=29). #### 3.2.2 Lupus anticoagulant (LAC) Lupus anticoagulant (LAC) is een type APA dat gericht is tegen fosfolipiden-afhankelijke stollingstesten. LAC zijn directe inhibitoren die de stolling beïnvloeden door te interfereren met de vorming van stollingscomplexen op fosfolipide-oppervlakken [28](#page=28) [29](#page=29). Het mechanisme van LAC betreft de verstoring van de intrinsieke, extrinsieke en gemeenschappelijke pathways van de bloedstolling, met name waar fosfolipiden en calciumionen een rol spelen in de vorming van actieve complexen zoals het Xase-complex (Xa-Va-PL-Ca++) en het protrombinase-complex (II-Va-PL-Ca++) [28](#page=28) [29](#page=29). ##### 3.2.2.1 Laboratoriumdiagnostiek van LAC De laboratoriumdiagnostiek van LAC verloopt typisch in drie stappen [29](#page=29): 1. **Screeningstap:** Hierbij wordt gekeken naar een verlenging van fosfolipide-afhankelijke stollingstesten. Routine testen zoals de aPTT, PT en trombine tijd kunnen verlengd zijn door verschillende factoren, waaronder medicatie (heparine, DOACs, vitamine K antagonisten) of stollingsfactordeficiënties. Daarom zijn specifieke en gevoelige testen nodig, zoals een aPTT met silica als activator en de dRVVT, die werken met lage concentraties fosfolipiden [30](#page=30). 2. **Mengstudies (Mixen):** Deze stap dient om een "inhibitie" aan te tonen in plaats van een stollingsfactordeficiëntie. Hierbij wordt het patiëntenplasma gemengd met normaal plasma. Bij een stollingsfactordeficiëntie zal de stoltijd normaliseren door de toevoeging van de ontbrekende factor uit het normale plasma. Bij de aanwezigheid van een inhibitor (LAC) zal de stoltijd echter niet (of slechts gedeeltelijk) verbeteren of verkorten [30](#page=30) [31](#page=31). 3. **Confirmatie (Bevestiging):** De laatste stap is gericht op het aantonen van de fosfolipide-afhankelijkheid van de inhibitor. Dit wordt gedaan door de toevoeging van een overmaat aan fosfolipiden aan het plasmamonster. Als de antistoffen specifiek gericht zijn tegen fosfolipiden, zal de overmaat aan fosfolipiden de antilichamen neutraliseren, wat resulteert in een verkorting van de stoltijd ten opzichte van de screeningstest [31](#page=31). > **Tip:** Het onderscheid tussen een inhibitor en een stollingsfactordeficiëntie is cruciaal. Mengproeven waarbij het patiëntenplasma 1:1 wordt gemengd met normaal plasma kunnen helpen bij dit onderscheid. Bij een deficiëntie treedt normalisatie op, terwijl bij een inhibitor er "geen verbetering" is [30](#page=30). #### 3.2.3 Laboratoriumdiagnostiek van aCL en aß2GPI De diagnose van anticardiolipineantistoffen (aCL) en anti-ß2-glycoproteïne I antistoffen (aß2GPI) gebeurt door middel van immunoassays, met name ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) [33](#page=33). Het principe van deze assays is als volgt [33](#page=33): 1. De microplaat wordt gecoat met de antigeen (bijvoorbeeld cardiolipine, fosfatidylserine, fosfatidinezuur, of ß2GPI). 2. Het te testen monster (plasma, verdund 1:10) wordt toegevoegd. Als er specifieke antistoffen (APA) aanwezig zijn, zullen deze binden aan het antigeen. 3. Na een incubatietijd en grondig wassen om niet-gebonden componenten te verwijderen, wordt een secundair antilichaam met een enzym eraan gekoppeld toegevoegd. Dit secundaire antilichaam herkent de humane antistoffen. 4. Na een tweede incubatietijd en nogmaals wassen, wordt een substraat toegevoegd dat door het enzym wordt omgezet in een meetbaar signaal (bijvoorbeeld een kleurverandering). 5. De intensiteit van het signaal (gemeten bij 450 nm) is proportioneel aan de hoeveelheid APA in het monster. 6. Zwavelzuur wordt toegevoegd om de reactie te stoppen. Verschillende types immunoassays kunnen worden gebruikt, waaronder chemiluminescentie assays zoals Acustar (Werfen). De laboratoriumcriteria voor APS benadrukken dat naast LAC, ook aCL (ß2GPI-afhankelijk) en aß2GPI immunoassays essentieel zijn voor de diagnose. Dit omvat ook de mogelijkheid van antistoffen tegen prothrombine en andere fosfolipiden [34](#page=34). > **Tip:** Voor een correcte LAC-diagnostiek zijn specifieke preanalytische condities van belang, zoals het gebruik van plaatjes-arm plasma (minder dan 10.000 trombocyten per microliter) om vals-negatieve resultaten door residuele trombocyten te voorkomen [32](#page=32). ### 3.3 Overige verworven risicofactoren voor VTE en arterieel vaatlijden Naast specifieke verworven trombofilieën zijn er ook algemene risicofactoren die bijdragen aan veneus en arterieel vaatlijden [24](#page=24) [25](#page=25). Risicofactoren voor veneus vaatlijden omvatten: * **Stase:** Gipsimmobilisatie, langdurige bedlegerigheid, verlamming [24](#page=24). * **Trauma of heelkunde:** Orthopedische, cardiovasculaire en algemene heelkunde [24](#page=24). * **Hormonale factoren:** De anticonceptiepil, zwangerschap, en menopauze substitutietherapie [24](#page=24). * **Medische ziekte:** Carcinoom, myeloproliferatieve aandoeningen, nefrotisch syndroom, paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) [24](#page=24). * **Voorgeschiedenis:** Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van VTE [24](#page=24). * **Overige:** Obesitas, varices, leeftijd [24](#page=24). * **Trombofilie:** Naast de hier besproken verworven trombofilieën, worden ook genetische deficiënties of mutaties zoals Antithrombine (AT), Proteïne C (PC), Proteïne S (PS), APC-resistentie, en FII-mutatie als genetische trombofilieën genoemd [24](#page=24). Risicofactoren voor arterieel vaatlijden omvatten: * Nicotinegebruik [25](#page=25). * Diabetes mellitus [25](#page=25). * Hypertensie [25](#page=25). * Hypercholesterolemie [25](#page=25). * Obesitas [25](#page=25). * Familiale belasting [25](#page=25). * Hypercoagulabiliteit, waaronder het antifosfolipiden syndroom [25](#page=25). --- # Antistollingstherapie en monitoring Dit deel van de studiebegeleiding behandelt de monitoring en het gebruik van diverse antistollingsmiddelen, waaronder vitamine K antagonisten (VKA), heparines (UFH en LMWH), en directe orale anticoagulantia (DOAC), inclusief de bijbehorende laboratoriumtesten en potentiële complicaties [36](#page=36). ### 4.1 Anticoagulantia Anticoagulantia zijn geneesmiddelen die de bloedstolling remmen. Ze kunnen worden onderverdeeld in [36](#page=36): * **Heparines**: Ongefractioneerde heparine (UFH) en laag moleculair gewicht heparine (LMWH) (#page=36, 43). Fondaparinux valt hier ook onder [36](#page=36) [43](#page=43). * **Vitamine K antagonisten (VKA)**: Orale middelen die de synthese van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren remmen (#page=36, 38) [36](#page=36) [38](#page=38). * **Directe orale anticoagulantia (DOAC)**: Zowel directe Xa-inhibitoren als directe trombine-inhibitoren (#page=48, 49) [48](#page=48) [49](#page=49). #### 4.1.1 Vitamine K antagonisten (VKA) therapie VKA's remmen de synthese van precursorvormen van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren II, VII, IX en X, evenals proteïne C en proteïne S. Deze factoren vereisen vitamine K voor hun gamma-carboxylering, wat essentieel is voor hun binding aan fosfolipiden en calciumionen, en dus voor de stolling [38](#page=38). **Mechanisme en effect op stollingsfactoren:** VKA's zorgen voor een vermindering van de actieve vormen van deze factoren. De halfwaardetijden (T1/2) van deze factoren variëren: FVII (6 uur), FIX (30 uur), FX (45 uur), en FII (60 uur) (#page=39, 40). Dit leidt tot een antithrombotisch effect door een onevenwicht te creëren tussen stolling en antistolling [39](#page=39) [40](#page=40). **Monitoring van VKA therapie:** De monitoring van VKA-therapie gebeurt primair via de **protrombinetijd (PT)**, die wordt uitgedrukt in de **INR (International Normalized Ratio)** [40](#page=40). * **INR-waarden en interpretatie:** * Normale stolling: INR < 1,5 [40](#page=40). * Verhoogde kans op bloedingen: INR > 5 [40](#page=40). * Therapeutisch bereik: Meestal INR 2-3 (target 2,5) voor behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en longembolie (LE), en preventie van VKF, DVT en arteriële trombose bij APS. Voor postmyocardinfarct en mechanische hartkleppen is het therapeutisch bereik INR 2,5-3,5 (target 3) [40](#page=40). * **Kenmerken van VKA-therapie:** * Delayed onset en delayed working [42](#page=42). * Onvoorspelbare therapeutische respons [42](#page=42). * Zeer nauw therapeutisch gebied [42](#page=42). * Invloed van medicatie, voeding en ziekte [42](#page=42). * **Specifieke VKA's en hun halfwaardetijden:** * Acenocoumarol (Sintrom): T1/2 van 48 uur, duur van 2 tot 5 dagen [41](#page=41). * Warfarine (Marevan): T1/2 van 8 uur, duur van 1 tot 2 weken [41](#page=41). * Fenprocoumon (Marcoumar): T1/2 van 140 tot 160 uur, duur van 1 tot 2 weken [41](#page=41). * **Interferentie van medicatie en voeding:** * Medicatie: Interacties met analgetica, anti-aritmica, antibacteriële middelen, anti-epileptica, etc. (#page=41, 42). Websites zoals www.hematologieklapper.nl en www.bcfi.be kunnen hierbij helpen [41](#page=41) [42](#page=42). * Voeding: Vitamine K-rijk voedsel (zoals spinazie, kool, granen, broccoli, spruitjes >0,1 mg/100g; olijfolie, lever, asperges, waterkers >0,05 mg/100g) kan de therapeutische INR doen schommelen. Het is cruciaal om de INR nauwkeurig te volgen [42](#page=42). * **Frequentie van bloedcontroles:** * Aanvankelijk 1 tot 2 keer per week [42](#page=42). * Indien stabiel: om de 4 tot 6 weken [42](#page=42). * Controles kunnen plaatsvinden via klassieke bloedafname of via een vingerprik (capillair). Ambulante monitoring door de patiënt zelf is ook mogelijk [42](#page=42). **Complicaties van VKA:** De belangrijkste complicatie is bloeding, waarbij het risico stijgt met een INR > 4 [41](#page=41). #### 4.1.2 Heparine therapie Heparines werken "indirect" door hun werking via antitrombine (#page=44, 45). Ze worden gebruikt voor veneus trombo-embolisme (profylaxe en behandeling DVT/PE), coronaire aandoeningen (instabiele angor, AMI), artificiële trombogene oppervlakken, hemodialyse en extracorporele circulatie (CPB, ECMO) [44](#page=44) [45](#page=45). * **Ongefractioneerde heparine (UFH):** * Werkingsmechanisme: UFH inactiveert serine-proteasen via een complex met antitrombine, voornamelijk factor IIa (trombine) en factor Xa [45](#page=45). * **Monitoring UFH therapie:** * UFH moet altijd gemonitord worden vanwege variabiliteit in anticoagulerende werking en lage biologische beschikbaarheid (#page=45, 46) [45](#page=45) [46](#page=46). * **Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT):** Gebruikt om de therapeutische dosis te bepalen. Gewenste waarden zijn doorgaans tussen 60-80 seconden, wat 1,5-2 keer de normale waarde is (#page=45, 46) [45](#page=45) [46](#page=46). * **Geactiveerde Klottingstijd (ACT):** Gebruikt voor hoge doseringen, bijvoorbeeld bij >0,4 IE heparine/mL, met waarden boven 200 seconden [46](#page=46). * **Trombine tijd (TT):** Kan als indicator voor de aanwezigheid van heparine dienen, maar is niet geschikt voor monitoring [46](#page=46). * **Anti-Xa assay:** Een specifieke test, vooral nuttig als andere variabelen de aPTT beïnvloeden (bv. hoog FVIII, CRP, inhibitoren zoals lupus anticoagulans) (#page=46, 47) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Laag moleculair gewicht heparine (LMWH):** * Voorbeelden: Dalteparine (Fragmin), Enoxaparine (Clexane), Nadroparine (Fraxiparine, Fraxodi), Tinzaparine (Innohep) [45](#page=45). * Werkingsmechanisme: LMWH heeft een hogere affiniteit voor factor Xa en een lagere affiniteit voor factor IIa (trombine) dan UFH [45](#page=45). * **Monitoring LMWH therapie:** * **Anti-Xa assay:** Dit is de geschikte test voor LMWH, daar aPTT minder geschikt is vanwege de lagere anti-IIa werking (#page=46, 47) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Geen monitoring nodig:** Tromboprofylaxe met LMWH vereist doorgaans geen monitoring omdat de dosis voorspelbaar is [46](#page=46). * **Wel monitoring nodig bij:** Nierinsufficiëntie, zwangerschap, obesitas, en kinderen (#page=46, 47). Bij therapeutische dosering, aangepast aan het lichaamsgewicht, is monitoring eveneens aangewezen, tenzij bij de reeds genoemde populaties [46](#page=46) [47](#page=47). * **Fondaparinux:** * Valt onder de heparines, maar is een synthetisch pentasaccharide [43](#page=43). **Algemene overwegingen bij heparine monitoring:** De aPTT kan worden beïnvloed door factordeficiënties, leverfunctiestoornissen, andere antistollingstherapie (VKA, DOAC), lupus anticoagulans en CRP. De anti-Xa assay is een chromogene assay die specifiek de activiteit van anti-Xa meet [47](#page=47). #### 4.1.3 Directe orale anticoagulantia (DOAC) DOAC's zijn een recentere klasse van anticoagulantia die rechtstreeks specifieke stollingsfactoren remmen (#page=48, 49) [48](#page=48) [49](#page=49). * **Types DOAC's:** * **Directe Xa-inhibitoren:** Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (#page=48, 49) [48](#page=48) [49](#page=49). * **Directe trombine-inhibitor:** Dabigatran (#page=48, 49) [48](#page=48) [49](#page=49). * **Kenmerken van DOAC's:** * Snelle onset en korte halfwaardetijd (T1/2) [50](#page=50). * Over het algemeen een voorspelbare respons, waardoor routinematige monitoring vaak niet nodig is [50](#page=50). * Breder therapeutisch venster dan VKA's, met minder medicatie- en voedselinteracties [50](#page=50). * Minder frequent dosisaanpassingen nodig [50](#page=50). * Over het algemeen minder bloedingen als bijwerking in vergelijking met VKA's [50](#page=50). * **Monitoring van DOAC:** * **Routinematige monitoring niet nodig:** Voor de meeste indicaties is monitoring niet vereist vanwege de voorspelbare farmacokinetiek en farmacodynamiek (#page=50, 101) [50](#page=50). * **Situaties waarin monitoring wel aangewezen is:** * Trombose tijdens de therapie (falen van de behandeling, compliance problemen, co-medicatie) . * Bloeding . * Overdosis, medicatie-interacties . * Nierinsufficiëntie, leverlijden . * Specifieke patiëntpopulaties: laag of hoog BMI, kinderen, zwangerschap . * In spoedsituaties (trauma, chirurgie) om te bepalen of er nog actief anticoagulantia aanwezig is . * **Gebruik van routine PT-INR of aPTT:** Deze tests zijn **niet bruikbaar** voor de monitoring van DOAC's, aangezien ze weinig gevoelig zijn bij de therapeutische concentraties en geen kwantitatieve meting van de medicijnconcentratie mogelijk maken door verschillen in reagentia (#page=51, 52) [51](#page=51) [52](#page=52). * **Specifieke testen voor DOAC monitoring:** * **Dabigatran:** Een specifieke anti-IIa assay [53](#page=53). * **Rivaroxaban, Edoxaban, Apixaban:** Specifieke anti-Xa assays, gekalibreerd met de betreffende DOAC. Deze tests zijn specifiek en kwantitatief [53](#page=53). * **Antidoot:** De beschikbaarheid van antidota voor DOAC's kan relevant zijn in spoedsituaties of bij ernstige bloedingen . > **Tip:** De introductie van DOAC's heeft het landschap van antistollingstherapie veranderd, met als belangrijkste voordeel de vermindering van de noodzaak voor frequente laboratoriummonitoring bij de meeste patiënten (#page=50, 100). Echter, het herkennen van situaties waarin monitoring wel cruciaal is, blijft essentieel [50](#page=50). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hemostase | Het fysiologische proces dat zorgt voor het stoppen van bloedingen na vaatbeschadiging, door middel van een cascade van reacties die leiden tot de vorming van een bloedstolsel. | | Primaire hemostase | De eerste fase van bloedstolling, waarbij bloedplaatjes aggregeren en een tijdelijke plug vormen op de plaats van de vaatbeschadiging. | | Secundaire hemostase | De tweede fase van bloedstolling, waarbij stollingsfactoren in een complexe cascade cascade reageren om fibrine te vormen, wat leidt tot een stabiel bloedstolsel. | | Trombose | Het ongewenste proces van bloedstolselvorming binnen een bloedvat, wat de bloedstroom kan belemmeren of blokkeren. | | Diepe veneuze trombose (DVT) | De vorming van een bloedstolsel in een diep gelegen ader, meestal in de benen. | | Longembolie (LE) | Een bloedstolsel dat loskomt van zijn oorspronkelijke plaats (vaak een DVT) en naar de longen reist, waar het een bloedvat kan blokkeren. | | Triade van Virchow | Een set van drie algemene risicofactoren die bijdragen aan trombose: stase van bloed, beschadiging van de vaatwand, en veranderingen in de bloedsamenstelling (hypercoagulabiliteit). | | Trombofilie | Een aangeboren of verworven afwijking die leidt tot een verhoogde neiging tot trombose. | | Stollingsfactoren | Eiwitten in het bloed die een cruciale rol spelen in het stollingsproces, waarbij ze elkaar activeren in een cascade om uiteindelijk fibrine te vormen. | | Stollingsinhibitoren | Eiwitten die de activiteit van stollingsfactoren remmen om te voorkomen dat de bloedstolling ongecontroleerd verloopt. Voorbeelden zijn antitrombine, proteïne C en proteïne S. | | Fibrinolyse | Het proces waarbij een bloedstolsel wordt afgebroken nadat het niet langer nodig is, om de bloedstroom te herstellen. | | Genetische trombofilie | Trombofilie die wordt veroorzaakt door een erfelijke mutatie in een gen dat betrokken is bij de bloedstolling. | | Factor V Leiden | Een veelvoorkomende genetische mutatie die leidt tot resistentie tegen geactiveerd proteïne C (APC-r), waardoor het stollingsproces minder efficiënt geremd wordt en het tromboserisico toeneemt. | | Protrombine genmutatie G20210A | Een genetische mutatie geassocieerd met verhoogde niveaus van protrombine, wat kan leiden tot een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie. | | Antifosfolipiden syndroom (APS) | Een auto-immuunziekte gekenmerkt door de aanwezigheid van antifosfolipiden antistoffen en een verhoogd risico op trombose en/of zwangerschapscomplicaties. | | Antifosfolipiden antistoffen (APA) | Antistoffen die niet direct gericht zijn tegen fosfolipiden, maar tegen eiwitten die binden aan negatief geladen fosfolipiden, zoals bèta-2-glycoproteïne I. | | Lupus anticoagulant (LAC) | Een type antifosfolipiden antistof die de stoltijd in vitro verlengt, maar in vivo een risicofactor is voor trombose. Het wordt gedetecteerd met fosfolipide-afhankelijke stollingstesten. | | Vitamine K antagonisten (VKA) | Antistollingsmedicijnen, zoals acenocoumarol en warfarine, die de synthese van vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren (II, VII, IX, X) remmen. | | Protrombinetijd (PT) | Een laboratoriumtest die de extrinsieke en gemeenschappelijke paden van de bloedstolling evalueert en wordt gebruikt voor de monitoring van VKA-therapie. | | INR (International Normalized Ratio) | Een gestandaardiseerde maat voor de protrombinetijd, die wordt gebruikt om de intensiteit van de VKA-therapie te monitoren en te vergelijken tussen verschillende laboratoria. | | Heparine | Een type antistollingsmedicijn dat werkt door de activiteit van antitrombine te versterken, waardoor de vorming van fibrine wordt geremd. Het omvat ongefractioneerde heparine (UFH) en laag moleculair gewicht heparine (LMWH). | | aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) | Een laboratoriumtest die de intrinsieke en gemeenschappelijke paden van de bloedstolling evalueert en wordt gebruikt voor de monitoring van UFH-therapie. | | Anti-Xa assay | Een specifieke laboratoriumtest die de activiteit van factor Xa remt en wordt gebruikt voor de monitoring van LMWH-therapie en soms ook voor UFH. | | Directe orale anticoagulantia (DOAC) | Een klasse van antistollingsmedicijnen die direct werken op specifieke stollingsfactoren (bv. factor Xa of trombine) zonder tussenkomst van antitrombine, zoals dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban. |