AFW8 Inflammatie

# Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem detecteert pathogenen en weefselschade door specifieke moleculaire patronen te herkennen via gespecialiseerde receptoren, wat leidt tot een ontstekingsreactie [8](#page=8). ### 1.1 Positieve herkenning: directe herkenning van pathogenen Het aangeboren immuunsysteem is verantwoordelijk voor de eerste herkenning van ziekteverwekkers. Dit gebeurt door het herkennen van **Pathogeen Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMPs)**, structuren die specifiek zijn voor bacteriën, virussen of gisten. Deze PAMPs worden gedetecteerd door **Pattern-Recognition Receptoren (PRRs)**. Voorbeelden van PAMPs zijn lipopolysacchariden (LPS) van gramnegatieve bacteriën en peptidoglycanen van grampositieve bacteriën. Voorbeelden van PRRs zijn Toll-like receptoren (TLRs) die macrofagen activeren, en mannose receptoren en scavenger receptoren die fagocytose mediëren. De herkenning van PAMPs leidt tot het activeren van effector-mechanismen die pathogenen vernietigen [10](#page=10) [9](#page=9). #### 1.1.1 Voorbeelden van PAMPs en hun herkomst * **Peptidoglycanen**: Belangrijk bestanddeel van de celwand van grampositieve bacteriën [10](#page=10). * **Lipopolysacchariden (LPS)**: Een component van het buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën, ook wel bekend als endotoxine [10](#page=10) [16](#page=16). ### 1.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van "verschillend van ons" Naast het herkennen van specifieke 'vreemde' structuren, kan het aangeboren immuunsysteem ook cellen herkennen op basis van de *afwezigheid* van 'eigen' moleculen [12](#page=12). #### 1.2.1 Afwezigheid van eigen eiwitten (NK-cellen) Natuurlijke Killer (NK)-cellen van het aangeboren immuunsysteem kunnen cellen doden wanneer deze de expressie van 'eigen' weefselantigenen, zoals HLA-E, onderdrukken. Virussen en tumorcellen kunnen dit doen om detectie te ontwijken [12](#page=12). #### 1.2.2 Afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten Lichaamseigen cellen bezitten eiwitten zoals Decay Accelerating Factor (DAF) die de activatie van het complementsysteem op hun eigen membraan remmen. Bacteriën missen deze beschermende eiwitten, waardoor ze gevoeliger zijn voor complementactivatie [13](#page=13). #### 1.2.3 Het "don't eat me" signaal (CD47) Veel lichaamscellen dragen het CD47-eiwit, dat fungeert als een "don't eat me" signaal voor fagocyten. Fagocyten hebben SIRPα-receptoren die binden aan CD47, wat fagocytose remt. "Versleten" rode bloedcellen verliezen hun CD47-expressie en worden daardoor wel gefagocyteerd [13](#page=13). ### 1.3 Detectie van weefselschade (DAMPs) Naast pathogenen kan het aangeboren immuunsysteem ook reageren op signalen van weefselschade. Deze signalen worden **Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs)** genoemd [14](#page=14). #### 1.3.1 Voorbeelden van DAMPs DAMPs omvatten moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende cellen, zoals: * Lekkend ATP [14](#page=14). * DNA [14](#page=14) [35](#page=35). * Urinezuur [14](#page=14) [33](#page=33). * Lekkende lysosomale enzymen (bv. cathepsines) [14](#page=14) [33](#page=33). * Actief gesecreteerde doodssignalen [14](#page=14). * Fosfatidylserine (PtdSer) komt bij apoptose aan de buitenkant van de membraan, wat een "eat me" signaal is en *geen* inflammatie opwekt [14](#page=14). * Bij necrose (passief of necroptose) komen wel DAMPs vrij en start de ontstekingsrespons [14](#page=14). * Cholesterolkristallen, reactive oxygen species (ROS) [33](#page=33). Weefselschade, zoals bij een hart- of longinfarct, kan leiden tot een inflammatoire respons, soms met koorts [14](#page=14). ### 1.4 Directe schade door pathogenen Pathogenen kunnen weefsels direct beschadigen door verschillende mechanismen [16](#page=16): * **Exotoxines**: Stoffen uitgescheiden door pathogenen (bv. cholera toxine, leukotoxines) [16](#page=16). * **Endotoxines**: Stof die vrijkomt bij het afsterven van pathogenen, zoals LPS [16](#page=16). * **Direct cytopathisch effect**: Virussen die cellen direct doden tijdens hun replicatiecyclus [16](#page=16). Infecties die weinig DAMPs produceren, zoals Hepatitis B virus, wekken doorgaans zwakkere ontstekingsreacties op [16](#page=16). ### 1.5 Locatie van infectie en afweer Pathogenen kunnen zich in verschillende compartimenten van het lichaam bevinden, die elk op een specifieke manier worden verdedigd [17](#page=17): * **Extracellulair, extracorporeel**: Verdediging door oplosbare moleculen (bv. antimicrobiële peptiden) [17](#page=17). * **Interstitieel**: Oplosbare moleculen en cellulaire mechanismen [17](#page=17). * **Intracellulair**: * In het cytoplasma: Vernietiging door celdoding (bv. NK-cellen) of remming van virusreplicatie (bv. NK, Interferon) [17](#page=17). * In het vesiculair systeem (fagolysosomen): Activatie van lysosomale killing [17](#page=17). Pathogenen kunnen zich op verschillende plaatsen bevinden [17](#page=17): * **Exogene infecties**: Overgedragen van mens op mens, dier op mens (zoönose), of uit de omgeving [17](#page=17). * **Endogene infecties**: Afkomstig uit de eigen flora (bv. urineweginfectie) [17](#page=17). Voorbeelden van pathogenen en hun locatie/strategie: * *Neisseria gonorrhoeae*: Oppervlakkige infectie van urethra en vagina [17](#page=17). * *Candida albicans*: Oppervlakkige infectie van mond en vagina [17](#page=17). * *Listeria monocytogenes*: Kan ontsnappen uit het lysosoom [17](#page=17). * *Mycobacteriën*: Verhinderen fusie van lysosoom en fagosoom [17](#page=17). ### 1.6 Belangrijke PRRs en hun functies #### 1.6.1 Complementsysteem Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 30 eiwitten die het immuunsysteem helpen bij het vernietigen van pathogenen [20](#page=20). * **Centrale rol van C3**: C3 kan spontaan geactiveerd worden en zich hechten aan oppervlaktes. C3-gemerkte cellen worden vernietigd [20](#page=20). * **Alternatieve cascade**: Geactiveerd C3 kan meer C3 activeren via een C3 convertase (amplificatiesysteem) [21](#page=21). * **Controle-eiwitten**: DAF op celmembranen en plasma-eiwitten (Factor H en I) remmen ongewenste complementactivatie op lichaamseigen cellen. Sommige bacteriën (bv. *S. pyogenes*, *S. aureus*) hebben sialezuur op hun celwand, waarop Factor H bindt en complementactivatie remt, wat een evasieve strategie is [21](#page=21). * **MAC (Membrane Attack Complex)**: Vorming van een porie in de membraan van pathogenen door C5-C9, leidend tot celdood. Patiënten met deficiënties in C5-C9 zijn echter grotendeels gezond, met een lichte verhoogde gevoeligheid voor *Neisseria* bacteriën [24](#page=24). * **Opsonisatie**: C3b op pathogenen vergemakkelijkt fagocytose door macrofagen via complementreceptoren (CR). Dit is cruciaal voor de bestrijding van gekapselde bacteriën [23](#page=23). * **Inflammatoire mediëtor (C5a)**: C5a is een anafylatoxine die de permeabiliteit van capillairen verhoogt, histamine vrijzet uit mestcellen, vaatverwijding induceert, en een chemoattractant is voor neutrofielen en monocyten. Hoge concentraties C5a kunnen leiden tot circulatoire shock [25](#page=25). * **Activatiepaden**: Klassieke weg (via antistof-antigeen complex of CRP), lectine weg (via MBL), en alternatieve weg [26](#page=26). * **Therapeutische targets**: Eculizumab blokkeert C5, waardoor de vorming van MAC en de werking van C5a worden geremd, en wordt gebruikt bij o.a. paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS) [27](#page=27). #### 1.6.2 Toll-Like Receptoren (TLRs) TLRs zijn transmembraanreceptoren die een breed scala aan infecties kunnen detecteren, zowel extracellulair als intracellulair (in endosomen). Ze zijn betrokken bij celactivatie en secretie van cytokines, niet direct bij fagocytose [29](#page=29) [30](#page=30). * **Functie**: Herkennen van bacteriële (bv. LPS via TLR4) en virale structuren (bv. dsRNA via TLR3 in endosomen) [29](#page=29) [30](#page=30). * **Signalering**: Activering leidt tot NF-κB translocatie, wat de productie van inflammatoire cytokines medieert. Stimulatie kan ook leiden tot inductie van interferonen (via IRF3), belangrijk voor antivirale respons. Deficiënties in TLR-signalering leiden tot verhoogde gevoeligheid voor bacteriële (bv. TLR1,2,4 deficiëntie) of virale infecties (bv. TLR3 deficiëntie) [30](#page=30) [31](#page=31). #### 1.6.3 Cytoplasmatische NOD-receptoren NOD-eiwitten (Nucleotide-binding oligomerization domain) zijn cytoplasmatische receptoren die bacteriële componenten zoals peptidoglycanen detecteren [32](#page=32). * **NOD1 en NOD2**: Herkennen bacteriële bouwstenen en activeren NF-κB, vergelijkbaar met TLRs. Ze activeren ook autofagie [32](#page=32). * **NOD-like Receptors (NLRs) en Inflammasomen**: NLRs worden geactiveerd door een combinatie van PAMPs en DAMPs. Ze aggregeren tot inflammasomen, grote eiwitcomplexen die pro-inflammatoire cytokines (zoals pro-IL-1) omzetten in actieve vormen (bv. IL-1) via caspasewerking. Dit mechanisme is betrokken bij ontstekingen door jichtkristallen (uraat) en atherosclerose (cholesterolkristallen) [33](#page=33). #### 1.6.4 RNA en DNA sensors Naast membraangebonden receptoren (zoals TLR3 voor RNA, TLR9 voor DNA), zijn er ook cytoplasmatische sensoren voor RNA en DNA [35](#page=35). * **RNA sensoren**: RIG-I en MDA5 detecteren viraal RNA. ADAR1 kan endogeen dsRNA aanpassen (Adenosine naar Inosine) om activatie van deze sensoren te voorkomen [35](#page=35) [36](#page=36). * **DNA sensoren**: cGAS-STING detecteert DNA in het cytoplasma, wat kan leiden tot interferonproductie en inflammatie. Vrijgekomen DNA door weefselschade (bv. bij hartinfarct) kan deze respons activeren. Blokkeren van DNA sensoren kan gunstig zijn na een hartinfarct, maar versnelde tumorgroei veroorzaken [35](#page=35) [37](#page=37). #### 1.6.5 Scavengerreceptoren Deze receptoren spelen een rol bij de opname van gemodificeerde lipoproteïnen en micro-organismen [19](#page=19). ### 1.7 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem De principes van pathogenen- en damagherkenning leiden tot de activatie van effector mechanismen, waaronder [19](#page=19) [39](#page=39): * Complementsysteem [19](#page=19) [39](#page=39). * Macrofagen [19](#page=19) [39](#page=39). * Neutrofielen [19](#page=19) [39](#page=39). * NK-cellen [19](#page=19) [39](#page=39). * Defensines [19](#page=19) [39](#page=39). * Interferon [19](#page=19) [39](#page=39). * Autofagie [19](#page=19) [39](#page=39). * APOBEC Deaminasen [19](#page=19) [39](#page=39). ### 1.8 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn nauw met elkaar verbonden. Geactiveerde monocyten kunnen Tissue Factor (TF) tot expressie brengen, wat de stolling initieert en trombusvorming bevordert. Stollingscomponenten helpen bij het inperken van pathogenen. Te veel activatie van stolling kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling en tromboses, zoals bij *N. meningitidis* infecties. Sommige pathogenen scheiden stoffen af (bv. streptokinase) die de bloedstolling beïnvloeden [45](#page=45). ### 1.9 Systemische effecten van inflammatie Systemische inflammatoire cytokines (bv. IL-1, IL-6, TNF-α) induceren de acute-fase reactie door de lever [49](#page=49). * **Acute-fase eiwitten**: De synthese van deze eiwitten (bv. α2 macroglobuline, CRP, MBL) wordt verhoogd. Ze hebben niet-specifieke antilichaamachtige functies en zijn snel beschikbaar. CRP bindt fosforylcholine op pathogenen en activeert complement. MBL bindt mannose op pathogenen en activeert complement [49](#page=49) [51](#page=51). * **Endogene pyrogenen**: IL-1, IL-6 en TNF-α veroorzaken koorts [49](#page=49). * **Voordelen van koorts**: Lagere replicatie van bacteriën en virussen, verhoogde adaptieve immuunrespons, en bescherming van gastheercellen tegen de schadelijke effecten van TNF-α [49](#page=49). --- # Inflammatie en de kenmerken ervan De inflammatiereactie is een cruciale component van het aangeboren immuunsysteem dat reageert op bedreigingen zoals weefselschade of microbiële invasie, met als doel het beperken van schade en het inzetten van effectormechanismen. Deze reactie wordt typisch gevolgd door een weefselherstelreactie, zoals wondgenezing. Het is belangrijk te realiseren dat inflammatie op zichzelf ook schade kan veroorzaken, vooral wanneer deze chronisch wordt [15](#page=15) [18](#page=18) [38](#page=38) [48](#page=48). ### 2. Kenmerken van inflammatie De lokale kenmerken van inflammatie zijn klassiek bekend als roodheid, warmte, zwelling en pijn [40](#page=40). * **Roodheid** is het gevolg van vasodilatatie, een verwijding van de bloedvaten [40](#page=40). * **Warmte** is eveneens te wijten aan verhoogde bloedtoevoer door vasodilatatie [40](#page=40). * **Zwelling** ontstaat door een verhoogde permeabiliteit van de bloedvaten, waardoor vloeistof en cellen uit de bloedbaan naar het omringende weefsel lekken, en door de chemotaxis van immuuncellen naar de locatie [40](#page=40). * **Pijn** wordt veroorzaakt door verschillende factoren, waaronder celdood (door bijvoorbeeld vrijkomen van ATP en protonen), de productie van prostaglandinen, en de directe beïnvloeding van pijnneuronen. Tumor Necrose Factor (TNF) kan de pijngevoeligheid verhogen [40](#page=40). Naast deze lokale symptomen zijn er ook systemische kenmerken van inflammatie. Deze omvatten koorts, cardiovasculaire shock, granulocytose (een toename van granulocyten in het bloed), en een stijging van acute-fase-eiwitten in het bloed, zoals $\alpha_2$-macroglobuline [41](#page=41) [49](#page=49). ### 3. Oorzaken en inductie van inflammatie Inflammatie kan worden uitgelokt door twee hoofdcategorieën van factoren: weefselschade en microbiële bedreigingen. Het aangeboren immuunsysteem speelt hierbij een centrale rol door de herkenning van bedreigingen via specifieke receptoren [15](#page=15) [1](#page=1) [38](#page=38). * **Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's)**: Dit zijn moleculen die typisch zijn voor pathogenen (zoals bacteriën, virussen, gisten) en niet voor gastheercellen. Voorbeelden zijn lipopolysaccharide (LPS) van Gram-negatieve bacteriën [15](#page=15) [38](#page=38) [48](#page=48) [54](#page=54). * **Schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's)**: Dit zijn moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen, zoals ATP en protonen [40](#page=40). Receptoren op immuuncellen, zoals Toll-like receptoren (TLR's), herkennen PAMP's en DAMP's, wat leidt tot de activatie van inflammatoire signaleringsroutes. De respons van de mens op pathogenen kan sterk variëren door polymorfismen in TLR's [15](#page=15) [38](#page=38) [43](#page=43) [48](#page=48). ### 4. Effector mechanismen van inflammatie De inflammatiereactie activeert diverse effectormechanismen van het aangeboren immuunsysteem, waaronder: * Fagocytose: het opruimen van pathogenen en celresten door gespecialiseerde cellen [1](#page=1). * Defensines: antimicrobiële peptiden [1](#page=1). * Complement: een systeem van eiwitten dat helpt bij het bestrijden van infecties [1](#page=1). * Autofagie: een proces waarbij de cel eigen componenten afbreekt [1](#page=1). * Interferon respons: een belangrijke verdediging tegen virale infecties [1](#page=1). ### 5. Cellen betrokken bij inflammatie Belangrijke immuuncellen die betrokken zijn bij de inflammatiereactie zijn neutrofielen, macrofagen en Natural Killer (NK) cellen. Macrophages spelen een sleutelrol bij het reageren op infecties door het afscheiden van inflammatoire cytokines [1](#page=1) [41](#page=41). ### 6. Rol van cytokines en chemokines Cytokines zijn kleine eiwitten die door cellen worden afgescheiden en specifieke responsen induceren door binding aan receptoren. Chemokines zijn een specifieke klasse van cytokines die dienen voor chemoattractie, het aantrekken van cellen naar een bepaalde locatie. Interleukines (IL) zijn cytokines die door en op leukocyten inwerken [41](#page=41). Verschillende pathogenen kunnen leiden tot de productie van verschillende cytokines. Systemische inflammatoire cytokines kunnen diverse weefsels activeren om bij te dragen aan de inflammatoire respons [41](#page=41) [49](#page=49). ### 7. Systemische effecten van inflammatie Systemische effecten van inflammatie zijn onder andere: * **Koorts**: Geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6 en TNF-$\alpha$. Koorts kan de replicatie van bacteriën en virussen vertragen, de adaptieve respons verhogen en gastheercellen beter beschermen [49](#page=49). * **Acute-fase-respons**: Dit is een verschuiving in de eiwitsynthese door de lever, geïnduceerd door IL-1, IL-6 en TNF-$\alpha$. Acute-fase-eiwitten, zoals $\alpha_2$-macroglobuline en C-reactief proteïne (CRP), zijn binnen 24 uur beschikbaar en hebben functionele eigenschappen vergelijkbaar met antilichamen, maar zijn niet specifiek [49](#page=49). * **Cytokine storm**: Dit is een overmatige en ongecontroleerde afscheiding van cytokines die kan leiden tot ernstige weefselschade en dodelijk kan zijn, zoals gezien bij virale infecties (bv. influenza) en iatrogene oorzaken (bv. anti-tumorale behandelingen). Symptomen van een cytokine storm (en septische shock) kunnen hypotensie, hypo/hyperthermie, leukopenie/leukocytose en trombocytopenie omvatten [43](#page=43) [48](#page=48). * **Diffuse intravasculaire stolling (DIC)**: Dit is een ernstige verstoring van de bloedstolling die geactiveerd kan worden door krachtige immuunstimuli zoals endotoxine (LPS) [48](#page=48) [54](#page=54). * **Botverlies**: Chronische inflammatie kan leiden tot botresorptie [1](#page=1) [48](#page=48). * **Anemie bij chronische ontsteking**: Onder invloed van IL-6 produceert de lever hepcidine, wat de ijzeropname uit de darm blokkeert en de ijzeruitgave uit weefsels verhindert. Dit doel is om ijzer aan bacteriën te onttrekken. Anemie als gevolg van chronische inflammatie kan niet worden verholpen met ijzersuppletie [54](#page=54). ### 8. Inflammatie versus infectie Het is van essentieel belang om onderscheid te maken tussen inflammatie en infectie, aangezien inflammatie een reactie op bedreiging is, maar niet altijd synoniem is met infectie. Inflammatie kan ook optreden zonder infectie (steriele/aseptische inflammatie). Een voorbeeld hiervan is NOMID (Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease), een zeldzame erfelijke aandoening waarbij het inflammasoom constitutief actief is, resulterend in chronische, steriele inflammatie [15](#page=15) [18](#page=18). > **Tip:** Bij oudere patiënten kunnen ernstige infecties optreden met relatief milde inflammatoire symptomen [18](#page=18). ### 9. Behandeling en regulatie van inflammatie Inflammatie is een complex proces dat kan worden gemoduleerd. Corticosteroïden zijn bijvoorbeeld krachtige anti-inflammatoire middelen die de expressie van genen reguleren. Ze kunnen de productie van inflammatoire cytokines verminderen door blokkade van NF-$\kappa$B, en de celmigratie naar inflammatiehaarden verminderen. Bij zeer hoge doses kunnen corticosteroïden apoptose van lymfocyten induceren, wat gebruikt wordt bij de behandeling van leukemie. Behandelingen gericht op specifieke cytokines, zoals anti-TNF of anti-IL-6 therapie, worden gebruikt bij septische shock en in de context van kankerbehandelingen [43](#page=43) [52](#page=52). > **Voorbeeld:** Faryngitis (keelpijn) kan hoofdzakelijk een inflammatiereactie zijn op een infectie, waarbij de symptomen zoals gezwollen lymfeklieren, rode keel en etterig beslag, voornamelijk inflammatietekenen zijn en niet zozeer directe effecten van de pathogeen zelf [18](#page=18). --- # Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem beschikt over diverse effector mechanismen om pathogenen en beschadigd weefsel aan te pakken, variërend van cellulaire fagocytose tot moleculaire afweermechanismen zoals defensines en interferonen [19](#page=19) [1](#page=1) [39](#page=39) [3](#page=3) [56](#page=56). ## 3. Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem gebruikt een reeks celtypen en moleculaire factoren om invasieve micro-organismen en beschadigde lichaamscellen te neutraliseren en te elimineren. Deze mechanismen omvatten onder andere fagocyterende cellen, antimicrobiële peptiden, antivirale signaalmoleculen en cellulaire processen zoals autofagie [19](#page=19) [1](#page=1) [39](#page=39) [3](#page=3) [56](#page=56). ### 3.1 Fagocyterende cellen Fagocyterende cellen zijn cruciaal voor de klaring van pathogenen en cellulaire debris [57](#page=57) [58](#page=58). #### 3.1.1 Monocyt/macrofaag Macrofagen zijn lang levende cellen die in weefsels aanwezig zijn en een sleutelrol spelen in de inflammatoire respons en de initiatie van de specifieke immuniteit. Ze fagocyteren pathogenen en beschadigd materiaal [57](#page=57) [58](#page=58). * **Scavengerreceptoren:** Deze receptoren, zoals de mannose receptor, leiden tot receptor-gemedieerde endocytose, gevolgd door fusie van het fagosoom met lysosomen om een fagolysosoom te vormen [57](#page=57). * **Toll-like receptoren (TLR):** Activering van TLR leidt tot cytokine productie, waaronder inflammatoire cytokines (IL-1$\beta$, IL-6, TNF-$\alpha$) en antivirale cytokines zoals interferonen type I [57](#page=57). #### 3.1.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die circuleren in het bloed en de eerste cellen zijn die naar een inflammatoire site worden gerekruteerd. Ze leven gemiddeld ongeveer één dag en laten etter achter bij afsterven [58](#page=58). * **Fagocytose en microbieel doden:** Binding van bacteriën aan neutrofiele receptoren induceert fagocytose en microbieel doden. Granuuleren, die speciale lysosomen zijn, fuseren met het fagosoom om een fagolysosoom te vormen. In het fagolysosoom bevinden zich NADPH-afhankelijke oxidases die bleekwater (hypochloorzuur) produceren en iNOS dat stikstofmonoxide (NO) aanmaakt. De reactie van NO met zuurstof leidt tot de vorming van peroxynitrite, wat bekend staat als de "respiratory burst". Patiënten zonder neutrofielen zijn zeer vatbaar voor infecties met bacteriën zoals *S. aureus* en schimmels zoals *Aspergillus*. Interferon-$\gamma$ is een krachtige activator van dit effector mechanisme [58](#page=58) [61](#page=61). * **Neutrophil Extracellular Traps (NETs):** Neutrofielen kunnen hun kern uitstoten in de vorm van NETs. Deze vallen bacteriën, gisten/schimmels en virussen effectief aan [58](#page=58). * **Extravasatie:** Neutrofielen migreren naar geïnfecteerd weefsel via een proces van extravasatie, dat vier stappen omvat: rollen over het endotheel, sterke binding, diapedesis (door de endotheelcellen dringen) en migratie naar de hoogste chemokineconcentratie [60](#page=60). ### 3.2 Natural killer cells (NK) and innatelymphoidcells NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die een vroege respons bieden tegen virusinfecties en andere intracellulaire pathogenen [62](#page=62). * **Rol bij virale infecties:** NK-cellen controleren virale replicatie door virus-geïnfecteerde cellen te doden, wat leidt tot apoptose van deze cellen. De apoptotische cellen worden vervolgens opgeruimd door macrofagen [62](#page=62). * **Breder spectrum activiteit:** NK-cellen zijn ook belangrijk bij infecties met intracellulaire pathogenen zoals de protozoön *Leishmania* en de bacterie *Listeria monocytogenes* [62](#page=62). * **Activatie en functie:** Hoewel NK-cellen constitutief cytotoxisch zijn, wordt hun cytotoxiciteit sterk verhoogd door interferonen (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$) of IL-12. NK-cellen zijn ook een belangrijke bron van IFN-$\gamma$ wanneer geactiveerd door IL-12. Ze bevatten granulen en zijn cytotoxisch zonder T-celreceptor (TCR) of B-celreceptor (BCR) [62](#page=62). ### 3.3 Defensines Defensines zijn korte (35-40 aminozuren) kationische peptiden met hydrofobe delen die zich in microbiële membranen kunnen inbedden om deze te verstoren [63](#page=63). * **Typen en afscheiding:** Er zijn $\alpha$-defensines, die worden afgescheiden door neutrofielen en Panethcellen, en $\beta$-defensines, die door epitheliale cellen worden afgescheiden [63](#page=63). * **Activering en specificiteit:** Defensines worden gemaakt als inactieve eiwitten en worden pas actief na secretie. Sommige defensines zijn actief tegen gramnegatieve en andere tegen grampositieve bacteriën. Omdat ze niet gericht zijn tegen eiwitten, induceren ze weinig tot geen resistentie [63](#page=63). ### 3.4 Interferonen Interferonen (IFN) zijn eiwitten die een cruciale rol spelen in de antivirale respons en de regulatie van het immuunsysteem [64](#page=64) [65](#page=65). * **Type I Interferonen (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, IFN-$\lambda$):** Worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde somatische cellen. Ze binden aan de type I IFN-receptor op alle lichaamscellen. De detectie van dubbelstrengs RNA (dsRNA) door receptoren zoals TLR3 kan leiden tot IFN-productie en de daaropvolgende interferonrespons [64](#page=64). * **Interferonrespons:** Dit proces induceert de transcriptie van eiwitten die virusreplicatie blokkeren. Voorbeelden zijn [64](#page=64): * **Interferon-geïnduceerde genen (ISG):** Ongeveer 300 genen die virusreplicatie tegengaan, actief tegen RNA- en DNA-virussen [66](#page=66). * **IFITM (Interferon Inducible Transmembrane Proteins):** Blokkeren virusbinding en loslating uit het endosoom [66](#page=66). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat zich hecht aan andere eiwitten, waardoor hun afbraaktijd verkort wordt [66](#page=66). * **Tetherin:** Voorkomt virusloslating van het membraan [66](#page=66). * **cGAS (Cyclic GMP-AMP Synthase):** Een DNA-sensor die RNA- en DNA-virusreplicatie blokkeert [66](#page=66). * **RNAseL:** Knipt viraal en cellulair RNA [66](#page=66). * **PKR (Protein Kinase R):** Fosforyleert de eukaryotische translation initiation factor EIF2A, waardoor eiwitsynthese wordt stilgelegd [66](#page=66). * **Type II Interferon (IFN-$\gamma$):** Wordt exclusief geproduceerd door lymfocyten (NK-cellen en T-cellen) en is niet enkel een reactie op virale infecties. Het speelt een belangrijke rol in geïnduceerde responsen tegen intracellulaire pathogenen [64](#page=64). * **Klinische relevantie:** Het "gripaal syndroom" dat ervaren wordt bij griepachtige infecties, is eigenlijk de gastheerrespons gericht tegen het virus, gemedieerd door interferonen [67](#page=67). ### 3.5 Celautonome mechanismen: Autofagie Autofagie is een cellulair proces dat betrokken is bij de afbraak van intracellulaire pathogenen en bij katabole celprocessen, zoals tijdens vasten [68](#page=68) [70](#page=70). * **Mechanisme:** Intracellulaire pathogenen (zoals *Salmonella*, *Listeria*, *Legionella*, *Mycobacteria*) worden waargenomen door peptidoglycaanreceptoren (bv. NOD2) en vervolgens omgeven door een membraan. De bacteriën-bevattende vacuole versmelt met een lysosoom, wat leidt tot vernietiging van de bacteriën. Vergelijkbare mechanismen zijn actief tegen virussen in het cytoplasma [68](#page=68). * **Modulatie en effect:** TNF (cachexine) is een sterke stimulator van autofagie. Autofagie kan inflammasoomactivatie en de interferonrespons remmen, mogelijk door de verwijdering van DAMPs en pathogenen, wat een anti-inflammatoir effect heeft. Een defect in de NOD-autofagie pathway is geassocieerd met de ziekte van Crohn [68](#page=68). ### 3.6 Cytokines en hun effecten Diverse cytokines spelen een cruciale rol in de gecoördineerde werking van het aangeboren immuunsysteem [71](#page=71). * **Inflammatie en koorts:** IL-1, IL-6, TNF-$\alpha$ [71](#page=71). * **Activatie van stolling, autofagie, cachexie, shock:** TNF-$\alpha$ [71](#page=71). * **Activatie van killing via fagocytose:** IFN-$\gamma$ [71](#page=71). * **Aantrekking van neutrofielen:** IL-8/CXCL8 [71](#page=71). * **Antivirale responsen en beenmergonderdrukking:** IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$ [71](#page=71). * **Anti-inflammatoir:** IL-10 (via macrofagen), TGF-$\beta$ [71](#page=71). * **Opstarten van genezing:** TGF-$\beta$ [71](#page=71). * **Fibrose:** IL-4 [71](#page=71). * **NK-activatie en IFN-$\gamma$ productie:** IL-12 [71](#page=71). * **Groeifactoren voor beenmerg:** G-CSF, GM-CSF, EPO, trombopoëtine [71](#page=71). > **Tip:** Het begrijpen van de verschillende effector mechanismen en de bijbehorende cytokines is essentieel, omdat deze doelwitten vormen voor medicatie (cytokines zelf, blokkers van cytokines of hun receptoren) [71](#page=71). --- # De rol van inflammatie en bloedstolling De inflammatoire reactie en bloedstolling zijn nauw met elkaar verweven processen die essentieel zijn voor zowel de verdediging tegen pathogenen als voor wondgenezing, maar ook potentieel schadelijk kunnen zijn bij overmatige activatie [15](#page=15) [1](#page=1) [48](#page=48). ### 4.1 De inflammatoire reactie De inflammatiereactie is de respons van het aangeboren immuunsysteem op bedreigingen zoals weefselschade of microbiële invasie. Het doel is om effectormechanismen in te zetten om de indringer te bestrijden en schade te beperken, gevolgd door een weefselherstelreactie [15](#page=15) [1](#page=1) [48](#page=48). #### 4.1.1 Uitlokkende factoren en receptoren De uitlokkende factoren voor inflammatie zijn onder te verdelen in weefselschade en microbiële bedreiging. Het aangeboren immuunsysteem detecteert deze bedreigingen via specifieke receptoren voor weefselschade (DAMPs) en receptoren voor bacteriën en virussen (PAMPs) [15](#page=15) [1](#page=1) [48](#page=48). #### 4.1.2 Effector mechanismen van inflammatie Bij de inflammatoire respons zijn diverse effector mechanismen betrokken, waaronder: * Fagocytose [1](#page=1). * Defensines [1](#page=1). * Complement systeem [1](#page=1). * Autofagie [1](#page=1). * Interferon respons [1](#page=1). #### 4.1.3 Cellen betrokken bij inflammatie De belangrijkste cellen die een rol spelen bij inflammatie zijn: * Neutrofielen [1](#page=1). * Macrofagen [1](#page=1). * NK-cellen [1](#page=1). #### 4.1.4 Systemische effecten van inflammatie Inflammatie heeft zowel lokale als systemische kenmerken. Een belangrijk molecuul dat bijdraagt aan lokale inflammatoire responsen is C5a, een product van het complementsysteem [1](#page=1) [25](#page=25). * **Functies van C5a:** * **Anafylatoxine:** C5a is een krachtige anafylatoxine [25](#page=25). * **Endotheelcellen:** Het induceert verhoogde permeabiliteit van capillairen, wat leidt tot 'capillary leak'. Dit vergemakkelijkt de passage van plasma-eiwitten en bloedcellen naar de infectiehaard [25](#page=25). * **Mastcellen:** C5a stimuleert de afgifte van histamine [25](#page=25). * **Bloedvatwand:** Het veroorzaakt relaxatie van de spieren in de bloedvatwand (vasodilatatie), wat de bloedflow naar het getroffen gebied verhoogt [25](#page=25). * **Fagocyten:** C5a is een chemoattractant voor neutrofielen en monocyten, en activeert fagocytose [25](#page=25). * **Protrombotisch:** C5a bevordert stolling [25](#page=25). * **Gevolgen van hoge C5a-concentraties:** * Wanneer C5a in te hoge hoeveelheden aanwezig is, kan dit leiden tot algemene circulatoire collaps, oftewel bloeddrukval en circulatoire shock. Deze shocktoestand is vergelijkbaar met anafylaxis [25](#page=25). #### 4.1.5 Schade door inflammatie Hoewel de inflammatoire reactie bedoeld is om schade te beperken, kan inflammatie op zichzelf ook schade veroorzaken, met name bij chronische ontsteking. Dit kan leiden tot weefselschade, botverlies, een cytokinestorm en diffuse stolling (DIC) [15](#page=15) [48](#page=48). ### 4.2 De relatie tussen inflammatie en bloedstolling Bloedstolling is een cruciale factor in het voorkomen van veralgemeende infectie [28](#page=28) [45](#page=45). #### 4.2.1 Rol van bloedstolling bij infectie * **Trombose:** Bloedstolling helpt mee aan het inperken van pathogenen; muizen zonder fibrinogeen zijn bijvoorbeeld minder resistent tegen pathogenen [45](#page=45). * **Plaatjesactivatie:** Plaatjes activeren en stellen stoffen vrij die belangrijk zijn voor stolling, inflammatie en wondgenezing [28](#page=28). * **Bacteriële strategieën:** Sommige bacteriën scheiden proteases met ontstollende werking af om hun invasiviteit te bevorderen. Dit kan worden geïnhibeerd door serpines, die specifieke protease-inhibitoren zijn [28](#page=28). #### 4.2.2 Initiatie van bloedstolling De stolling wordt geïnitieerd wanneer weefselfactor (TF) uit de weefsels in contact komt met Factor VII (FVII) uit de bloedbaan. Geactiveerde monocyten kunnen TF tot expressie brengen en secreteren micropartikels in de bloedbaan die rijk zijn aan TF. Deze partikels bevatten een adhesiemolecule (PSGL-1) die binding op geactiveerde plaatjes faciliteert, wat bijdraagt aan trombusvorming [45](#page=45). #### 4.2.3 Complicaties: Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC) Overmatige activatie van de bloedstolling kan bij systemische infecties leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en tromboses. Lipopolysaccharide (LPS), een component van bacteriële celwanden, is een krachtige stimulus die niet alleen immuunmechanismen activeert, maar ook het stollingstraject, en kan DIC induceren. Dit kan ook gebeuren via activatie van tissue factor op monocyten [44](#page=44) [45](#page=45). #### 4.2.4 Protrombotische effecten van C5a Zoals eerder vermeld, is C5a protrombotisch. Dit draagt bij aan het risico op trombusvorming in de context van inflammatoire en infectieuze processen [25](#page=25). #### 4.2.5 Protease-inhibitie en stolling a2-macroglobuline is een glycoproteïne dat vele proteases kan blokkeren, vergelijkbaar met C3. Het bindt covalent aan eiwitten, waardoor deze geïnactiveerd worden, en de gevormde complexen worden uit het bloed verwijderd. Dit mechanisme speelt een rol in het reguleren van proteolytische activiteit, wat indirect invloed kan hebben op de stolling en inflammatie [28](#page=28). #### 4.2.6 LPS en immuunactivatie LPS is een van de krachtigste immuunstimuli bekend. Het activeert macrofagen, leidend tot productie van cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF. IL-6 induceert hepcidine, wat de ijzerabsorptie blokkeert en ijzermobilisatie beïnvloedt, wat kan bijdragen aan anemie bij chronische inflammatie. TNF activeert endotheelcellen, verhoogt de permeabiliteit en kan leiden tot intravasculair vochtverlies [44](#page=44). > **Tip:** Begrijp dat de balans tussen inflammatie en stolling cruciaal is. Verstoring van deze balans, zoals bij systemische infecties, kan leiden tot levensbedreigende complicaties zoals DIC. > **Voorbeeld:** Een infectie met *Neisseria meningitidis* kan, door endotoxine-afgifte, leiden tot diffuse intravasculaire stolling [45](#page=45). --- **Belangrijkste concepten:** * Inflammatie als immuunrespons op schade of pathogenen [15](#page=15) [48](#page=48). * PAMPs en DAMPs als herkenningsmoleculen [15](#page=15) [1](#page=1) [48](#page=48). * C5a als pro-inflammatoir en protrombotisch molecuul [25](#page=25). * Bloedstolling als verdedigingsmechanisme en de rol van TF [28](#page=28) [45](#page=45). * Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC) als ernstige complicatie [44](#page=44) [45](#page=45) [48](#page=48). * LPS als krachtige immuunstimulator met impact op zowel inflammatie als stolling [44](#page=44). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een complexe biologische reactie van het lichaam op schadelijke stimuli, zoals pathogenen of weefselschade. Kenmerken zijn roodheid, warmte, zwelling en pijn, gericht op het verwijderen van de oorzaak van de schade en het initiëren van weefselherstel. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die specifiek zijn voor micro-organismen (zoals bacteriën en virussen) en die worden herkend door patroonherkenningsreceptoren (PRRs) van het aangeboren immuunsysteem om een immuunrespons te activeren. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die een signaal van "schade" geven aan het immuunsysteem, wat kan leiden tot een inflammatoire respons. | | Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) | Receptoren op immuuncellen die specifieke moleculaire patronen op pathogenen (PAMPs) of beschadigde cellen (DAMPs) herkennen, wat de activatie van het immuunsysteem initieert. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, pathogenen of celresten omvatten en intern vernietigen. | | Complementsysteem | Een complex systeem van eiwitten in het bloed dat helpt bij het bestrijden van infecties door pathogenen te markeren voor fagocytose, direct pathogenen te lyseren, en inflammatoire reacties te faciliteren. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines door het immuunsysteem, wat kan leiden tot ernstige weefselschade, orgaanfalen en potentieel levensbedreigende situaties, zoals bij ernstige virale infecties of sepsis. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden afgescheiden en die fungeren als signaalmoleculen om de activiteit van andere cellen te reguleren, belangrijk bij ontsteking, immuunrespons en celcommunicatie. | | Septische shock | Een levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een extreme immuunreactie op een infectie, leidend tot wijdverspreide ontsteking, een gevaarlijke daling van de bloeddruk en orgaandisfunctie. | | Bloedstolling | Het proces waarbij bloed stolt om bloedingen te stoppen. Het is een complex samenspel van bloedplaatjes en stollingsfactoren, dat ook een rol speelt bij het inperken van infecties en het herstel van weefsels. | | Botresorptie | Het proces waarbij botweefsel wordt afgebroken. Dit wordt normaal gesproken in evenwicht gehouden door botopbouw, maar kan bij chronische inflammatie leiden tot verlies van botmassa. | | Fibrose | De overmatige vorming van bindweefsel, vaak als reactie op chronische ontsteking of schade, wat kan leiden tot verstijving en disfunctie van organen. | | Osteoclasten | Cellen die verantwoordelijk zijn voor botresorptie, het afbreken van botweefsel. | | Osteoblasten | Cellen die verantwoordelijk zijn voor botopbouw, het aanmaken van nieuw botweefsel. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces waarbij cellen zichzelf vernietigen om weefselhomeostase te handhaven en schade aan omliggend weefsel te voorkomen. | | Necrose | Niet-geprogrammeerde celdood die optreedt als gevolg van externe schade of ziekte, vaak leidend tot ontsteking. | | Interferonen | Een groep cytokines die vooral worden geproduceerd als reactie op virale infecties. Ze helpen bij het remmen van virusreplicatie en activeren andere immuuncellen. | | Autofagie | Een cellulair proces waarbij de cel oude, beschadigde of overbodige componenten opruimt en recycleert. Het speelt een rol bij de afweer tegen intracellulaire pathogenen en bij het handhaven van celgezondheid. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in de aangeboren immuunrespons. Ze zijn gespecialiseerde fagocyten die snel naar infectiehaarden migreren om bacteriën en schimmels te vernietigen. | | Macrofagen | Grote fagocyterende cellen die een belangrijke rol spelen in de aangeboren immuniteit, ontsteking, weefselherstel en de initiatie van de specifieke immuunrespons. | | Natural Killer (NK) cellen | Lymfocyten van het aangeboren immuunsysteem die geïnfecteerde cellen of tumorcellen kunnen herkennen en doden zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Defensines | Kleine, kationische peptiden met antimicrobiële eigenschappen die deel uitmaken van de aangeboren immuniteit en helpen bij het doden van bacteriën, virussen en schimmels door hun membranen te verstoren. | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van patroonherkenningsreceptoren (PRRs) die een cruciale rol spelen bij de herkenning van pathogenen door het aangeboren immuunsysteem, leidend tot de activatie van immuuncellen en de productie van cytokines. | | Inflammasomen | Complexe eiwitstructuren die in het cytoplasma van cellen worden gevormd als reactie op PAMPs en DAMPs, en die pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-1β, activeren. | | Lipopolysaccharide (LPS) | Een complex molecuul dat deel uitmaakt van de buitenste membraan van gramnegatieve bacteriën en fungeert als een krachtige PAMP die het immuunsysteem activeert. | | Necrose | Niet-geprogrammeerde celdood die optreedt als gevolg van externe schade of ziekte, vaak leidend tot ontsteking. |