INF4 Barrières

# Barrières tegen micro-organismen en hun verstoring Dit onderwerp behandelt de diverse mechanismen die het lichaam gebruikt om te voorkomen dat micro-organismen binnendringen en infecties veroorzaken, evenals de gevolgen van verstoringen van deze barrières en de normale flora [1](#page=1) [4](#page=4). ### 1.1 Inleiding De omgeving is rijk aan micro-organismen waarmee we voortdurend in contact komen, maar dit leidt zelden tot permanente kolonisatie of infectie. Het lichaam beschikt over barrières die kolonisatie en infectie tegengaan. Op huid en slijmvliezen bevindt zich een grote hoeveelheid micro-organismen die de normale microflora vormen. Deze flora is aangepast aan specifieke 'econiches' en speelt een cruciale rol in de barrièrefunctie. Pathogene bacteriën kunnen de normale flora verstoren, terwijl verstoringen van barrièrefuncties vaak leiden tot infecties [1](#page=1) [4](#page=4). ### 1.2 Barrières tegen micro-organismen De barrières zijn opgebouwd uit fysische, chemische, microbiële en immunologische mechanismen die vreemde organismen buiten het lichaam houden [1](#page=1) [5](#page=5). #### 1.2.1 Fysische barrières Fysische barrières scheiden het lichaam van de externe omgeving [6](#page=6). * **Meerlagig epitheel:** Kenmerkend voor de huid, haar en nagels. Deze barrières zijn bedekt met een laag dode cellen, wat penetratie door intacte huid bemoeilijkt. Huidepitheeldefecten maken penetratie door micro-organismen mogelijk [6](#page=6). * **Slijmvliezen:** Bekleden luchtwegen, urinewegen, het gastro-intestinaal stelsel en geslachtsorganen. Deze bestaan uit levende cellen, vaak éénlagig om uitwisseling van gassen en voedingsstoffen mogelijk te maken, maar vormen wel een ingangspoort voor virussen [6](#page=6). * **Spoelfunctie:** Een continue stroom van mucus voert micro-organismen af. Dit omvat ook de peristaltiek van de darmen, speekselstroom en de lediging van de blaas. Vernauwingen of onvolledige lediging van delen van de darm, urogenitale tractus en luchtwegen verhogen het infectierisico. Voorbeelden zijn poststenotische pneumonie bij longcarcinoom, cholecystitis door een steen in de galwegen, en urineweginfecties bij een vergrote prostaat [6](#page=6) [7](#page=7). * **Celvernieuwing:** Cellen in de darm worden snel vervangen (3-4 dagen) [6](#page=6). * **Aanhechting:** Bacteriën kunnen zich op mucosa aanhechten via specifieke adhesiemoleculen [7](#page=7). * **Schilfering:** Alle epithelia schilferen, waardoor bacteriën constant moeten herkoloniseren. Tandglazuur schilfert niet, wat tandheelkundige hygiëne essentieel maakt [7](#page=7). * **Trapping, filtering en afvoer:** Micro-organismen worden gevangen in slijm op slijmvliezen en afgevoerd door trilhaarcellen of ingeslikt [7](#page=7). #### 1.2.2 Chemische barrière Chemische barrières omvatten omgevingsfactoren, aanwezige metabole bronnen, hormonale invloeden en antibacteriële stoffen [8](#page=8). * **Omgevingsfactoren:** * **Zuurstofspanning:** Lage zuurstofspanning (anaeroob milieu) heerst diep in haarfollikels, in het colon lumen en in tandplak [8](#page=8). * **Zuurtegraad (pH):** Een lage pH, zoals in de vagina en maaginhoud, is gunstig [8](#page=8). * **Aanwezige metabole bronnen:** * **Positieve invloeden:** In de vagina levert glycogeen een bron van suiker voor lactobacillen, die lactaat (melkzuur) produceren. De dikke darm biedt grote hoeveelheden onverteerd voedsel als substraat voor een complex microbiologisch systeem [8](#page=8). * **Negatieve invloeden:** Wat voor de ene bacteriesoort gunstig is, kan voor een andere negatief zijn, wat de vorming van niches bevordert [8](#page=8). * **Hormonale invloeden:** Hormonen beïnvloeden het metabolisme en daarmee de huid (vetten, sebumcysten) en vaginale epitheelcellen (glycogeen) [8](#page=8). * **Antibacteriële stoffen en immuunglobulines:** * **Lysosoom:** Een enzym dat peptidoglycanen afbreekt [8](#page=8). * **Lipocaline/siderocaline:** Bindt bacteriële sideroforen (ijzerbindende moleculen) voor degradatie door granulocyten, waardoor ijzer minder beschikbaar wordt voor bacteriën [8](#page=8). * **Defensines:** Korte, kationische peptiden die bacteriële, virale of schimmelmembranen kunnen doorboren. Ze worden als inactief eiwit gemaakt en worden pas actief na secretie. Alfa-defensines worden afgescheiden door neutrofielen, macrofagen en Panethcellen, terwijl bèta-defensines door epitheelcellen worden afgescheiden. Het aantal defensine genen varieert tussen individuen [10](#page=10). * **Dimeer IgA:** Een vorm van immuunglobuline A [8](#page=8). **Oorlog om ijzer:** Vertebraten minimaliseren vrij beschikbaar ijzer door ijzerbindende moleculen (transferrine) en intracellulaire opslag (hemoglobine, ferritine). Dit beperkt bacteriële groei. Bacteriën ontwikkelen strategieën zoals receptoren voor humane ijzerbindende moleculen, de aanmaak van sideroforen met hoge affiniteit voor ijzer, en hemolysines om ijzer uit cellen vrij te maken. Siderocalines neutraliseren bacteriële sideroforen, maar bacteriën produceren vervolgens weer nieuwe sideroforen die ongevoelig zijn voor siderocaline. De gastheer kan ook ijzeropname stoppen en ijzermobilisatie vanuit cellen beperken [9](#page=9). #### 1.2.3 Barrière-functie: de normale flora De normale microflora draagt bij aan de barrièrefunctie door: * **Competitie:** Concurreert met andere micro-organismen voor ruimte en voedsel [11](#page=11). * **Productie van metabolieten:** Sommige bacteriën bevorderen de groei van andere door metabolieten te produceren of een gunstige pH te creëren. Anderen remmen groei door metabolieten of bacteriocines (door bacteriën zelf aangemaakte antibiotica) [11](#page=11). * **Kolonisatieresistentie:** De normale flora bezet de niche, beïnvloedt de lokale omgeving en voorkomt vestiging van andere soorten of nieuwe stammen [11](#page=11). * **Overige functies:** Productie van vitamines, hulp bij vertering (in het colon), en stimulatie van het immuunsysteem [11](#page=11). De samenstelling van de microflora is locatie-afhankelijk en verschilt sterk tussen bijvoorbeeld de mondholte, huid, luchtwegen, darmtractus en genitale tractus [11](#page=11). ### 1.3 Overzicht van verschillende lichaamsoppervlakken met hun barrières en microflora #### 1.3.1 Huidbarrière De intacte huid is een effectieve barrière tegen infectie [13](#page=13). * **Kenmerken:** De huid is droog en zuur, met een barrière van gekeratiniseerd epitheel. Op sommige plaatsen wordt de huid beïnvloed door speeksel en talg (sebum). In de gehoorgang is er cerumen [13](#page=13). * **Microflora:** Beperkt tot voornamelijk coagulase-negatieve stafylokokken, Corynebacterium en Cutibacterium spp.. Andere soorten zijn transiënt. In vochtigere gebieden, zoals bij orificia en slijmvliezen, is er meer variatie met ook S. aureus en Acinetobacter [13](#page=13). * **Immunologische bewaking:** Epitheliale cellen (bv. keratinocyten) en Langerhanscellen (weefselmacrofagen) bewaken de barrière en kunnen ontsteking induceren bij gevaar [13](#page=13). * **Bescherming:** De huid biedt goede bescherming tegen indringers; weinig bacteriën kunnen intacte huid binnendringen. Virussen bereiken de huid vaker via viremie en vinden hun doelwit in huidcellen [13](#page=13) [14](#page=14). **Verstoring van de huidbarrière:** * **Te nat/maceratie/occlusie:** Kan leiden tot woekering van S. aureus, gramnegatieve staven en gisten, wat kan evolueren naar infectie (bv. candidiasis) [14](#page=14). * **Te vet:** Verhoogde groei van Malassezia sp. kan schilfering (roos) veroorzaken [14](#page=14). * **Blokkering van talgklieren:** Veroorzaakt acne, mede door woekering van Cutibacterium [14](#page=14). * **Infecties:** Folliculitis door Staphylococcus aureus of Streptococcus pyogenes [14](#page=14). * **Grote defecten (bv. brandwonden):** Veroorzaken sterke kolonisatie en maken de huid zeer gevoelig voor infectie [14](#page=14). * **Dermatofyten:** Schimmels die keratine gebruiken als voedsel en oppervlakkige huid-, nagel- en haarinfecties kunnen veroorzaken [14](#page=14). #### 1.3.2 Mondholte en bovenste luchtwegen De bovenste luchtwegen hebben een barrière functie [27](#page=27). * **Bescherming van diepe luchtwegen:** * De glottis beschermt tegen macro-aspiratie. Kleine deeltjes botsen tegen de wanden van bronchiën en bronchioli. Alleen de kleinste deeltjes (aerosol) bereiken de alveoli [27](#page=27). * Ciliair epitheel en mucus vangen micro-organismen op en voeren ze af [27](#page=27). * De diepere luchtwegen zijn grotendeels steriel, hoewel Pneumocystis jirovecii aanwezig kan zijn en bij immuunsuppressie pneumonie kan veroorzaken [27](#page=27). * **Factoren die de luchtwegen beïnvloeden:** * Verminderde ciliaire functie door roken of virusinfecties vergemakkelijkt bacteriële infectie [27](#page=27). * Mucoviscidose (cystic fibrosis) leidt tot taai slijm en frequente luchtweginfecties [27](#page=27). * Hoesten, niezen en slikken helpen bij de afvoer. Verminderd bewustzijn vergroot het risico op aspiratie en pneumonie [27](#page=27). * Secreties bevatten humorale en cellulaire componenten van het immuunsysteem [27](#page=27). * Alveolaire macrofagen vormen de eerste verdedigingslinie tegen bacteriën die diep doordringen, zoals pneumokokken, Legionella en Mycobacterium tuberculosis [27](#page=27). * **Infectiepaden:** Infecties ontstaan vaak na groei in de nasofarynx en aspiratie naar de diepe luchtwegen. Sommige pathogenen die de nasofarynx niet kunnen koloniseren, moeten direct diep geraken via aerosol, zoals Mycobacterium tuberculosis en Legionella sp. [27](#page=27). * **Chronische inflammatie (COPD):** Kan leiden tot afwijkingen in de luchtwegen (bronchiëctasieën, metaplasie), waardoor de verdediging vermindert en de diepe luchtwegen permanent gekoloniseerd kunnen raken [28](#page=28). * **Gramnegatieve staven:** Deze koloniseren de normale nasofarynx niet, maar kunnen ziekenhuisgerelateerde pneumonie veroorzaken bij gehospitaliseerde patiënten, chronisch zieken, alcoholici, en personen met slikstoornissen [28](#page=28). **Pathogenese van luchtweginfecties ondanks barrières:** * **Verminderde barrière functie:** Minder goede slijmafvoer, verminderde trilhaarfunctie door koude, pollutie, allergie, of virusinfecties laten kolonisatie en infectie toe [29](#page=29). * **Virussen:** Levende cellen in de luchtwegen komen in contact met grote hoeveelheden lucht en zijn toegankelijk voor virussen met specifieke receptoren, wat leidt tot penetratie en cellyse [29](#page=29). * **Bacteriën:** 'Professionele' invaders zoals Streptococcus pyogenes, pneumokokken en H. influenzae hechten zich aan, vermenigvuldigen zich, veroorzaken inflammatie, vaak geholpen door toxines [29](#page=29). #### 1.3.3 Gastro-intestinaal stelsel #### 1.3.4 Urogenitale slijmvliezen De urinewegen worden beschermd tegen infectie door: 1. **Mechanisch:** Wegspoelen door urinestroom; volledige lediging van de blaas is cruciaal [43](#page=43). 2. **Eigenschappen van urine:** * Urine is een ongunstige groeiomgeving voor bacteriën door hoge osmolariteit en zure pH [43](#page=43). * Inhibitoren van bacteriële adherentie coaten bacteriën en remmen adhesie [43](#page=43). * Lactoferrine bindt ijzer [43](#page=43). 3. **Blaaswand:** Bevat inflammatoire en immunologische cellen en moleculen [43](#page=43). Urineweginfecties ontstaan door: * Een minder goede barrière (vrouwelijke urinewegen) [43](#page=43). * Afvloeistoornissen van urine (onvolledige lediging) door tumoren, stenen, zwangerschap, blaasverlamming of verblijfsonde [43](#page=43). * Uropathogene soorten, met name uropathogene E. coli, die de urinewegen gemakkelijker koloniseren en inflammatie veroorzaken [43](#page=43). ### 1.4 Abnormale flora en dysbacteriose #### 1.4.1 Abnormale flora (kolonisatie) Onder abnormale flora (kolonisatie) verstaan we de aanwezigheid van micro-organismen die men normaal niet op die plaats verwacht. Deze kunnen transiënt zijn zonder symptomen te veroorzaken. Bij ecologische veranderingen kunnen deze kiemen persisteren. Een abnormale kolonisatie kan evolueren naar symptomatische aanwezigheid (infectie) [44](#page=44). * **Voorbeelden:** * **Mondholte:** Bacteroides fragilis, 'gram-negatieve staven' (E. coli, Klebsiella, Serratia) komen normaal niet voor, maar wel bij chronische ziekte of na antibiotica [44](#page=44). * **Darm:** Na antibiotica kan Enterobacter sp. of P. aeruginosa dominant worden. Overgroei van Clostridioides difficile kan leiden tot post-antibiotische diarree [44](#page=44). * **Anatomische sites zonder bacteriën:** Deze kunnen gekoloniseerd worden bij veranderde 'klaring', zoals neusbijholten bij chronische afwijkingen, bronchiën met bronchiëctasieën, of de blaas bij een verblijfsonde [44](#page=44). * **Implicaties:** Dysbacteriose is op zichzelf geen infectie, maar kan evolueren naar een opportunistische infectie die moeilijker te behandelen is [44](#page=44). #### 1.4.2 Dysbacteriose Dysbacteriose is een veranderde flora die leidt tot symptomen of gezondheidsproblemen op lange termijn [45](#page=45). * **Voorbeelden van dysbacteriosen:** * Bacteriële vaginose [45](#page=45). * Candida van huid en slijmvliezen (bv. vaginitis) [45](#page=45). * Caries en parodontitis [45](#page=45). * Clostridioides difficile diarree [45](#page=45). * Ziekte van Crohn [45](#page=45). ##### 1.4.2.1 Bacteriële vaginose ##### 1.4.2.2 Candida van huid en slijmvliezen (bv. vaginitis) ##### 1.4.2.3 Caries en parodontitis ##### 1.4.2.4 Clostridioides difficile diarree * **Oorzaak:** Ontstaat door verstoring van de normale flora na antibioticagebruik, wat leidt tot toename van C. difficile, die toxines produceert [50](#page=50). * **Symptomen:** Variërend van banaal tot ernstig (ulcera en perforatie) [50](#page=50). * **Aanwezigheid:** Kleine hoeveelheden van de bacterie en sporen zijn normaal aanwezig in de darm [50](#page=50). * **Behandeling:** Na genezing neemt de normale flora de controle weer over. Bij recidiverende gevallen kunnen orale metronidazol of vancomycine worden voorgeschreven. Fecestransplantatie, om de flora te herstellen, is een succesvolle behandeling gebleken [50](#page=50). * **Omgevingsresistentie:** De bacterie overleeft in de omgeving als sporen, wat het risico in ziekenhuizen verhoogt [50](#page=50). ##### 1.4.2.5 Ziekte van Crohn * **Aard:** Een chronische, moeilijk te behandelen darmaandoening [50](#page=50). * **Verband met dysbacteriose:** Er is groeiend bewijs dat de ziekte het gevolg is van een intestinale dysbacteriose [50](#page=50). ### 1.5 Positieve beïnvloeding van de microflora Strategieën om dysbacteriose om te keren of te voorkomen zijn gericht op het positief beïnvloeden van de microflora [51](#page=51). * **Interventiestrategieën:** * **Probiotica:** Zoals Saccharomyces sp. (bakkersgist) en lactobacillen, kunnen helpen bij obstipatie, diarree na antibiotica en algemeen welzijn [51](#page=51). * **Prebiotica:** Voedingsbestanddelen die selectief bepaalde bacteriën laten toenemen zonder ze zelf toe te dienen [51](#page=51). * **Controverses en onderzoek:** Veel van deze interventies zijn nog controversieel en moeilijk klinisch te bewijzen, mede omdat ze vaak als voedingssupplementen worden aangeboden [51](#page=51). * **Stoelgangstransplantatie:** Is momenteel de beste behandeling voor recidiverende Clostridioides difficile diarree [51](#page=51). * **Microbiomenonderzoek:** Studies met deep sequencing onderzoeken de commensale flora en de correlatie met chronische darmziekten, zwaarlijvigheid en neurologische aandoeningen. Nieuwe onderzoeken zullen waarschijnlijk leiden tot nieuwe ontdekkingen en behandelingen [51](#page=51). --- # Microflora van specifieke lichaamsoppervlakken De normale microflora van verschillende lichaamsoppervlakken, zoals de huid, luchtwegen, mondholte, maag-darmstelsel en het urogenitale stelsel, speelt een cruciale rol als barrière tegen pathogenen door competitie en productie van remmende metabolieten [13](#page=13). ### 2.1 Huidbarrière De intacte huid vormt een robuuste fysieke en chemische barrière, gekenmerkt door een droog, keratineus oppervlak en een zure pH, wat de groei van veel micro-organismen beperkt. Sebumklieren produceren vetten die de groei van lipofiele gisten, zoals *Malassezia*, ondersteunen, en in de gehoorgang komt cerumen voor. De normale huidflora bestaat voornamelijk uit coagulase-negatieve stafylokokken, *Corynebacterium* spp. en *Cutibacterium* spp.. Transiënte micro-organismen verdwijnen snel, hoewel vochtigere niches meer variatie kunnen vertonen met de aanwezigheid van *S. aureus* en *Acinetobacter*. Het aangeboren immuunsysteem, met receptoren zoals TLR's, en Langerhans-cellen bewaken de huidbarrière [13](#page=13). #### 2.1.1 Stafylokokken * **Coagulase-negatieve stafylokokken** (meestal *S. epidermidis*) zijn goed aangepast aan de droge huid en aanwezig in grote aantallen, zonder infecties te veroorzaken, zelfs bij huidletsels. Op vreemde lichamen (protheses) kunnen ze echter biofilms vormen en moeilijk te elimineren zijn [15](#page=15). * *S. lugdunensis* is een coagulase-negatieve stafylokok met een vergelijkbare virulentie als *S. aureus* [15](#page=15). * **S. aureus** is een menselijke bacterie die zich het liefst vestigt in vochtige huidplooien zoals de neusgang en het perineum, en de keel. Ongeveer 30% van de gezonde mensen draagt *S. aureus* in de neus, wat dynamisch kan veranderen. Overdracht vindt plaats via droplets en contact. *S. aureus* produceert toxines en enzymen die invasie, afscherming en pyogene infecties mogelijk maken. Het kan overleven in macrofagen en via de bloedbaan metastatische infecties veroorzaken. Enterotoxines veroorzaken voedselintoxicaties, terwijl TSST kan leiden tot toxisch shock syndroom. Het kan ook het stafylokokken 'scalded skin syndroom' veroorzaken, gekenmerkt door huidloslating [16](#page=16). ### 2.2 Mondholte en bovenste luchtwegen De mondholte en neus dienen als filter voor ingeademde lucht via neusschelpen, turbulentie, speeksel en mucus. De speekselstroom helpt bij vertering, buffert zuren en levert beperkte voedingsstoffen. Neusbijholten en het middenoor zijn overwegend bacterievrij. Op tandoppervlakken vormt zich plaque, waarbij bepaalde bacteriën glucose omzetten in zuren die cariës kunnen veroorzaken. Gingivo-creviculaire vloeistof in de sulcus gingivalis bevat eiwitten en immuunglobulines [19](#page=19). De naso- en oropharynx, inclusief de ring van Waldeyer, bevatten lymfoïd weefsel en faciliteren kolonisatie door potentieel pathogene micro-organismen zoals meningokokken, *H. influenzae*, pneumokokken en *S. pyogenes*. Direct contact met het immuunsysteem voorkomt meestal infecties. De mondholte telt grote aantallen bacteriën (tot 10^9 per mg tandplaque), waaronder orale streptokokken. Lagere luchtwegen en het darmkanaal worden beschermd door anatomische structuren (glottis), slijm, cilia, hoesten, niezen en slikken, en een maagzuurbarrière [20](#page=20). #### 2.2.1 Streptokokken Streptokokken worden medisch ingedeeld in pyogene groepen, *S. pneumoniae* en de S. viridans-groep. De classificatie kan ook gebaseerd zijn op Lancefield-antigenen (celwand-antigenen) of hemolyse op bloedagar. Bèta-hemolytische streptokokken lyseren rode bloedcellen volledig, terwijl alfa-hemolyse een vergroening veroorzaakt (bv. pneumokokken, sommige orale streptokokken). Gamma-hemolyse duidt op niet-hemolytische streptokokken [21](#page=21) [22](#page=22). * **S. pyogenes** (*Streptococcus pyogenes*, Groep A Lancefield streptokok) bevindt zich in de nasopharynx en wordt overgedragen via droplets. Het is een tijdelijke bewoner die ziekte of dragerschap kan veroorzaken. *S. pyogenes* heeft vele virulentiefactoren, waaronder adhesines, toxines en weefseldestructieve enzymen. Infecties omvatten keelontsteking, huid- en weke deleninfecties (impetigo, cellulitis, necrotiserende fasciitis), scarlatina en andere infecties. Niet-pyogene complicaties zoals glomerulonefritis en acuut reuma ontstaan door immuuncomplexen of kruisreactiviteit van antilichamen. *S. dysgalactiae* (Groep C en/of G) is biologisch vergelijkbaar maar minder frequent en ernstig [23](#page=23). * **Orale streptokokken** (ook wel S. viridans of vergroenende streptokokken genoemd) zijn een grote groep die voornamelijk in de mondholte voorkomt. Ze zijn minder pathogeen, maar kunnen bijdragen aan gemengde abcessen en subacute endocarditis na bacteriëmie, vooral bij beschadigde hartkleppen. *S. mutans* speelt een belangrijke rol bij cariës door lactaatproductie, wat leidt tot glazuuroplossing. Glucanen, externe polysacchariden geproduceerd door deze bacteriën, helpen bij de hechting aan tandoppervlakken en hartkleppen [25](#page=25). * **De meningokok of *Neisseria meningitidis*** bevindt zich in de nasopharynx en wordt overgedragen via droplets. De meeste overdrachten leiden tot tijdelijke kolonisatie zonder ziekte; het is asymptomatisch dragerschap. Virulentiefactoren helpen bij hechting, ontwijking van inflammatie en immuniteit. Het kapsel is een belangrijke virulentiefactor (serotypes A, B, C). Endotoxine (LPS) veroorzaakt een krachtige inflammatoire reactie. Meningokokken veroorzaken geen keelontsteking, hoewel de keel de poort van binnenkomst is [26](#page=26). #### 2.2.2 Diepe luchtwegen De diepe luchtwegen zijn over het algemeen steriel door beschermende mechanismen zoals de glottisfunctie, opvang van deeltjes in bronchiën en bronchioli, ciliair epitheel, mucus, hoesten, niezen en slikken. Alveolaire macrofagen vormen de eerste verdedigingslinie tegen diep doordringende bacteriën. Infecties van de diepe luchtwegen ontstaan vaak na kolonisatie van de nasopharynx en micro-aspiratie, of direct door aerosolen (*Mycobacterium tuberculosis*, *Legionella* sp.). Roken, virusinfecties en mucoviscidose verminderen de barrièrefunctie en verhogen het risico op infectie [27](#page=27). * **Streptococcus pneumoniae of pneumokok** is taxonomisch verwant aan orale streptokokken, maar is door de verwerving van pathogenicity-islands zeer pathogeen geworden. Het reservoir is de nasopharynx, en overdracht geschiedt via droplets of slijmvliescontact. Infecties kunnen invasief zijn (pneumonie, meningitis) of respiratoir (bronchitis, otitis, conjunctivitis). Het kapsel is essentieel voor het ontwijken van fagocyten. Er zijn meer dan 70 kapseltypes, wat stam-specifieke immuniteit vereist. Preventie omvat het voorkomen van risicofactoren en vaccinatie [30](#page=30) [31](#page=31). > **Tip:** De "Infernal trio" verwijst naar de drie bacteriën die het meest frequent bacteriële luchtweginfecties veroorzaken: *Pneumokok*, *Haemophilus influenzae*, en *Moraxella catarrhalis*. Deze komen alleen bij mensen voor en koloniseren de nasopharynx [33](#page=33). * Professionele pathogenen kunnen gezonde individuen ziek maken, terwijl conditionele pathogenen een aanleiding (bv. virale infectie) nodig hebben. *S. pneumoniae*, *N. meningitidis*, *S. pyogenes* en *S. aureus* worden beschouwd als virulente stammen. De interactie tussen kiem- en gastheer-eigenschappen bepaalt de uitkomst van deze evenwichten [34](#page=34). ### 2.3 Gastro-intestinaal stelsel De maag vormt een belangrijke barrière vanwege de hoge zuurgraad, waarbij *Helicobacter pylori* een uitzondering is en zich aanpast door ureum om te zetten naar ammoniak om het zuur te neutraliseren. Andere spijsverteringssappen zoals gal kunnen ook remmend werken. Factoren die bacteriële groei in de darm tegengaan zijn slijm, kneden en darmbewegingen, terwijl voedsel, dode darmcellen en metabolieten de groei bevorderen. Er is een grote diversiteit aan bacteriën in de feces, met meer dan 500 verschillende soorten, maar met een andere samenstelling dan in de rest van het spijsverteringskanaal [35](#page=35). #### 2.3.1 Enterokokken Enterokokken (*Enterococcus* spp.) zijn verwant aan streptokokken en komen normaal gesproken alleen in de darm voor. Ze zijn resistent tegen veel antibiotica. Pathogene infecties omvatten abcessen, urineweginfecties en endocarditis [38](#page=38). #### 2.3.2 Anaeroben De *Bacteroides fragilis* groep is een belangrijke groep anaeroben die voornamelijk in de darm voorkomt en resistenter is aan antibiotica dan andere anaeroben. *B. fragilis* speelt een rol bij gemengde abcessen en postoperatieve wondinfecties [38](#page=38). #### 2.3.3 Escherichia coli *E. coli* is in grote aantallen aanwezig in de darm van mensen en warmbloedige dieren en wordt bij nagenoeg alle individuen aangetroffen. Het is een indicator van fecale contaminatie. Een deel van het *E. coli* genoom is variabel, waardoor sommige stammen pathogeen zijn en urineweginfecties en gastro-intestinale infecties veroorzaken. Commensale stammen kunnen ook infecties veroorzaken bij defecten in barrières of het immuunsysteem. Er is sprake van toenemende antibioticaresistentie [38](#page=38) [39](#page=39). #### 2.3.4 E. coli, Enterobacterales, gramnegatieve staven Gramnegatieve staven, waaronder *E. coli*, *Shigella*, *Salmonella*, en *Pseudomonas aeruginosa*, delen biologische eigenschappen en zijn belangrijk in de infectieziekten. Veel van deze bacteriën, zoals *Klebsiella*, *Proteus*, *Enterobacter*, *Serratia*, en *Pseudomonas aeruginosa*, overleven in de omgeving en kunnen nosocomiale infecties veroorzaken door hun resistentie aan antibiotica en overlevingsvermogen in vochtige omgevingen [40](#page=40) [41](#page=41). > **Voorbeeld:** *Pseudomonas aeruginosa* is een gramnegatieve staaf die frequent in de omgeving voorkomt en multi-resistent is, waardoor het een gevaar vormt in de zorgsector [41](#page=41). ### 2.4 Urogenitale slijmvliezen #### 2.4.1 Vagina (en urethra bij vrouw) De vaginale flora wordt sterk beïnvloed door fysiologische veranderingen zoals de menstruatiecyclus. Tijdens de geslachtsrijpe periode zorgen oestrogenen voor een dikker epitheel en glycogeenopslag. Glycogeen is een voedingsbron voor lactobacillen, die een zure pH handhaven door melkzuurproductie, wat kolonisatieresistentie biedt. Na de menopauze en vóór de menarche is de lactobacillenflora minder aanwezig en is er een meer gemengde flora. Darmsoorten en *Candida* spp. kunnen tijdelijk aanwezig zijn [42](#page=42). #### 2.4.2 Mannelijke genitaliën De mannelijke genitaliën hebben een relatief grotere afstand van de urethra tot de anus en het perineum, fysiologisch stabielere omstandigheden en prostaatsecreties met antibacteriële substanties. De flora is beperkt en gemengd aeroob-anaeroob. Een bedreiging is contact met de mucosa van een seksuele partner [42](#page=42). ### 2.5 Abnormale flora en dysbacteriose #### 2.5.1 Bacteriële vaginose (BV) Bacteriële vaginose wordt gekenmerkt door een verandering van de lactobacillen-dominante flora naar een flora met voornamelijk *G. vaginalis*, anaeroben, streptokokken en mycoplasmata. Symptomen zijn een vuilgrijze afscheiding, hoge pH en onaangename geur. De oorzaak is onbekend en probiotische behandelingen met lactobacillen zijn niet erg succesvol [46](#page=46). #### 2.5.2 Candida vaginitis Gistcellen, zoals *Candida* spp., zijn normaal in kleine aantallen aanwezig, maar kunnen toenemen en vaginitis veroorzaken. Klinische tekenen omvatten een rode vagina met wit beslag en symptomen als jeuk en branderigheid. Dit kan door antibiotica worden uitgelokt, maar ook spontaan ontstaan. *Candida* kan pseudo-mycelia vormen [47](#page=47). #### 2.5.3 Ziekten door tandplaque Plaque, een dikke laag bacteriën op het tandoppervlak, kan leiden tot cariës en parodontitis. Supragingivale plaque met zuurminnende bacteriën zoals *Streptococcus mutans* zet voedingssuikers om in melkzuur, wat glazuuroplossing en tandbederf veroorzaakt. Subgingivale plaque kan leiden tot gingivitis en parodontitis (verlies van steunweefsel en bot). Cariës en parodontitis vormen ook een risico voor bacteriëmie en endocarditis [48](#page=48). --- # Abnormale flora en dysbacteriose Dit onderdeel beschrijft de afwezigheid van verwachte micro-organismen of de aanwezigheid van onverwachte soorten, wat kan leiden tot dysbacteriose. ### 3.1 Abnormale flora (kolonisatie) Onder abnormale flora verstaan we de aanwezigheid van micro-organismen die men doorgaans niet op een specifieke plaats verwacht. Deze aanwezigheid kan transiënt zijn en hoeft niet direct symptomen of ziekte te veroorzaken. Echter, bij ecologische veranderingen kunnen deze micro-organismen de kans krijgen om te persisteren. Deze abnormale kolonisatie kan, net zoals de normale flora, evolueren naar een symptomatische aanwezigheid, wat resulteert in een infectie. Een voorbeeld hiervan is de kolonisatie van de urethra bij patiënten in het ziekenhuis met *Pseudomonas sp.*, die effectief een urineweginfectie kunnen veroorzaken [44](#page=44). #### 3.1.1 Voorbeelden van abnormale kolonisatie * **Mondholte:** *Bacteroides fragilis* en 'gram-negatieve staven' zoals *E. coli*, *Klebsiella*, en *Serratia* komen normaal niet voor in de mondflora, maar kunnen wel aanwezig zijn bij chronische ziekte, na meerdere antibioticabehandelingen, of bij een veranderde 'klaring' [44](#page=44). * **Darm:** Hoewel *E. coli* de belangrijkste aerobe gramnegatieve staaf van de normale darmflora is, kunnen na antibioticagebruik andere species dominant worden, zoals *Enterobacter sp.* of *P. aeruginosa*. Een typisch voorbeeld, met name na langdurig breedspectrum antibioticagebruik (zoals amoxicilline-clavulaanzuur), is de overgroei van *Clostridioides difficile*, wat leidt tot post-antibiotische diarree [44](#page=44). Anatomische locaties die normaal gesproken geen bacteriën bevatten, kunnen gekoloniseerd worden bij een veranderde 'klaring'. Dit geldt bijvoorbeeld voor neusbijholtes bij chronische afwijkingen, bronchiën bij bronchiëctasieën, en de blaas bij de aanwezigheid van een verblijfskatheter [44](#page=44). > **Tip:** Dysbacteriose is op zich geen infectie, maar kan wel evolueren naar een 'opportunistische' infectie. Opportunistische infecties die hierdoor ontstaan, zijn vaak moeilijker te behandelen omdat de veroorzakende micro-organismen resistenter kunnen zijn tegen de initieel gebruikte antibiotica [44](#page=44). ### 3.2 Dysbacteriose Dysbacteriose wordt gedefinieerd als een veranderde flora die aanleiding geeft tot symptomen of op langere termijn gevolgen heeft voor de gezondheid. Het betreft de aanwezigheid van micro-organismen, waaronder bacteriën en schimmels, die men doorgaans niet op die specifieke plaats verwacht en die minder aangepast zijn aan de lokale ecologie [44](#page=44) [45](#page=45). #### 3.2.1 Voorbeelden van dysbacteriose De volgende aandoeningen worden beschouwd als uitingen van dysbacteriose: * Bacteriële vaginose [45](#page=45). * *Candida* van huid en slijmvliezen (bijvoorbeeld vaginitis) [45](#page=45). * Caries en parodontitis [45](#page=45). * *Clostridioides difficile* diarree [45](#page=45). * Ziekte van Crohn [45](#page=45). ##### 3.2.1.1 Bacteriële vaginose (BV) Bij bacteriële vaginose verandert de normale vaginale flora, die voornamelijk uit *Lactobacillus* bestaat, naar een flora met een overwicht aan *Gardnerella vaginalis*, anaëroben, *Streptococcen* en *Mycoplasmata*. Klinische kenmerken zijn onder andere een vuilgrijze afscheiding, een verhoogde pH en stinkende metabolieten (amines). Patiënten ervaren vaak een stinkende geur en meer afscheiding. De aandoening komt frequent voor en kan bij sommigen hardnekkig recidiveren, ondanks adequate antibiotische behandeling. De precieze oorzaak van deze dysbacteriose is onbekend. Pogingen om bacteriële vaginose te behandelen met probiotica (lokale toepassing van lactobacillen) zijn over het algemeen niet erg succesvol [46](#page=46). ##### 3.2.1.2 *Candida* vaginitis Gistcellen, zoals *Candida*, zijn normaal gesproken in zeer kleine aantallen aanwezig in de vagina en kunnen bij dysbacteriose in aantal toenemen. Klinische tekenen van *Candida* vaginitis zijn een rode vagina met wit beslag, en symptomen zoals (witte) fluor en een branderig gevoel. Vaginitis door *Candida* kan worden uitgelokt door antibiotica, maar kan ook spontaan ontstaan. Bij sommige personen treden frequente of hardnekkige recidieven op waarvoor geen onderliggende oorzaak aanwijsbaar is. Bacteriële vaginose en vaginale candidiasis zijn de meest voorkomende microbiële oorzaken van vaginitis. Een derde, minder frequente oorzaak is een infectie met het protozoön *Trichomonas vaginalis* [47](#page=47). > **Voorbeeld:** Een vaginaal uitstrijkje kan, naast lactobacillen, ook gistcellen tonen met knopvorming. In gevallen van *Candida* vaginitis kunnen de gistcellen ook voorkomen als lange hyphen, ook wel pseudomycelia genoemd [47](#page=47). ##### 3.2.1.3 Ziekten door tandplaque Zonder mondhygiëne, zoals poetsen, kan zich een dikke laag bacteriën vormen, genaamd plaque. Als plaque langdurig aanwezig blijft, kunnen via twee mechanismen symptomen en letsels ontstaan, zowel gegeneraliseerd in de mondholte als op specifieke moeilijk bereikbare plaatsen [48](#page=48). * **Supragingivale plaque:** In deze plaque woekeren zuurminnende bacteriën zoals *Streptococcus mutans* en andere, die voedingssuikers omzetten in melkzuur. Dit leidt tot de oplossing van glazuur en vervolgens tot invasie van bacteriën, wat resulteert in tandbederf of cariës [48](#page=48). * **Subgingivale plaque:** Deze plaque bevindt zich aan de rand van de sulcus gingivalis en wordt gekenmerkt door de woekering van anaërobe gramnegatieve staven. Dit veroorzaakt inflammatie (gingivitis) en kan later leiden tot verlies van steunweefsel en bot, wat bekend staat als parodontitis of parodontale afbraak, met als gevolg loskomen van tanden [48](#page=48). Caries en parodontitis zijn belangrijke oorzaken van tandabcessen en vormen een risico voor bacteriëmie en endocarditis, evenals andere metastatische infecties [48](#page=48). ##### 3.2.1.4 *Clostridioides difficile* diarree *C. difficile* is een verwekker van diarree die optreedt bij of na antibioticagebruik. Het spectrum van de ziekte kan variëren van 'banaal' tot zeer ernstig, met ulcera en perforatie. Kleine hoeveelheden van de bacterie, inclusief de sporen, zijn normaal aanwezig in de darm. De ziekte ontstaat door verstoring van de normale darmflora, waardoor *C. difficile* kan toenemen en toxines gaat produceren. Na genezing keren de aantallen *C. difficile* weer terug naar normale niveaus, onder invloed van de normale flora. Sommige patiënten blijven echter recidiveren ondanks 'gepaste' antibiotica, zoals orale metronidazol of vancomycine. De bacterie overleeft in de omgeving van de patiënt als sporen, wat een verhoogd risico op infectie in ziekenhuizen met zich meebrengt [50](#page=50). > **Voorbeeld:** Een succesvolle behandeling van *C. difficile* diarree door middel van fecestransplantatie (van een gezonde donor) illustreert dat de infectie een uiting is van dysbacteriose, omdat de behandeling gericht is op het herstellen van de normale flora [50](#page=50). > **Casus:** Een 66-jarige man wordt opgenomen voor een chirurgische ingreep voor coloncarcinoom. Profylactisch wordt cefazoline toegediend en een blaassonde geplaatst die vier dagen later wordt verwijderd. Vier dagen na de ingreep ontwikkelt de patiënt koorts, hevige diarree en voelt zich ziek. Laboratoriumonderzoek van de feces toont een positieve test voor *Clostridioides difficile* antigen, en coloscopie toont grote membranen. Behandeling met vancomycine per os start, maar de patiënt reageert niet en wordt overgeplaatst naar intensieve zorgen. Daar wordt vancomycine gestopt en vervangen door intraveneus metronidazol, waarna de patiënt snel herstelt en binnen twee weken het ziekenhuis kan verlaten [49](#page=49). ##### 3.2.1.5 Ziekte van Crohn De ziekte van Crohn is een chronische, vaak moeilijk te behandelen darmziekte. Er is toenemend bewijs dat deze ziekte ook het gevolg kan zijn van een intestinale dysbacteriose [50](#page=50). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Barrières | Fysische, chemische, microbiële en immunologische mechanismen die bedoeld zijn om vreemde organismen te verhinderen het lichaam binnen te dringen. | | Normale flora | Een gemeenschap van micro-organismen die van nature aanwezig is op en in het lichaam, aangepast aan specifieke econiches en met een belangrijke barrièrefunctie. | | Dysbiose | Een verstoring van de balans van de normale microflora, gekenmerkt door de aanwezigheid van micro-organismen die men doorgaans niet op die plaats verwacht, wat kan leiden tot symptomen of ziekte. | | Kolonisatie | De aanwezigheid van micro-organismen op of in het lichaam zonder dat dit per se leidt tot ziekte of symptomen. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat in staat is ziekte te veroorzaken bij een gastheer. | | Commensaal | Een micro-organisme dat samenleeft met een gastheer zonder deze te schaden, en soms zelfs voordelen biedt. | | Econiche | De specifieke omgeving of habitat waarin een micro-organisme leeft, inclusief alle biologische en abiotische factoren. | | Virulentie | De mate waarin een micro-organisme in staat is ziekte te veroorzaken, gemeten aan de hand van specifieke factoren die het organisme helpen te overleven en schade aan te richten. | | Sideroforen | Moleculen die bacteriën produceren om ijzer uit de omgeving te binden en op te nemen, wat essentieel is voor hun groei. | | Defensines | Korte, kationische antimicrobiële peptiden die een rol spelen in het aangeboren immuunsysteem door bacteriële, virale of schimmelmembranen te beschadigen. | | Gramkleuring | Een biochemische kleuringstechniek die wordt gebruikt om bacteriën te classificeren op basis van de structuur van hun celwand, resulterend in de indeling in grampositieve en gramnegatieve bacteriën. | | Epitheel | Een type weefsel dat de oppervlakken van het lichaam bedekt, zoals de huid en de bekleding van organen en lichaamsholtes, en dat een belangrijke rol speelt als barrière. | | Mucus | Een visceus, slijmerig afscheidingsproduct dat het lichaam beschermt door oppervlakken te bevochtigen, te smeren en micro-organismen te vangen. | | Aerobe bacteriën | Bacteriën die zuurstof nodig hebben om te groeien en te overleven. | | Anaerobe bacteriën | Bacteriën die niet afhankelijk zijn van zuurstof voor hun groei en soms zelfs worden gedood door de aanwezigheid ervan. | | Grampositieve bacteriën | Bacteriën die bij Gramkleuring paars kleuren, wat duidt op een dikke peptidoglycaanlaag in hun celwand. | | Gramnegatieve bacteriën | Bacteriën die bij Gramkleuring roze kleuren, wat duidt op een dunnere peptidoglycaanlaag en een buitenmembraan in hun celwand. | | Lipopolysaccharide (LPS) | Een belangrijk bestanddeel van de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën, dat een krachtige ontstekingsreactie kan veroorzaken bij infectie. | | Lactoferrine | Een eiwit dat van nature voorkomt in lichaamsvloeistoffen en dat de groei van bacteriën remt door ijzer te binden, een essentieel element voor bacteriegroei. | | Probiotica | Levende micro-organismen die, wanneer ze in adequate hoeveelheden worden toegediend, een gunstig effect hebben op de gezondheid van de gastheer, met name op de darmflora. | | Prebiotica | Niet-verteerbare voedingsbestanddelen die selectief de groei of activiteit van bepaalde nuttige bacteriën in de darm stimuleren. |