H11 - Macrolide, tetracyclines, FCQ, cotrimoxazole

# Antibioticaresistentie en het wereldwijde actieplan Dit onderwerp behandelt de toenemende resistentie tegen antibiotica, de mechanismen daarachter en het wereldwijde actieplan van de WHO om dit probleem aan te pakken, inclusief de AWaRe-classificatie van antibiotica. ### 1.1 Mechanismen van antibioticaresistentie Verschillende antibiotica werken via specifieke mechanismen om bacteriële infecties te bestrijden. Enkele voorbeelden zijn: * **Celwandbeschadiging**: Beta-lactam antibiotica richten zich op het beschadigen van de celwand van bacteriën [1](#page=1). * **Blokkeren van foliumzuurmetabolisme**: Deze middelen interfereren met essentiële metabole processen van de bacterie [1](#page=1). * **Vernietigen van genetisch materiaal**: Sommige antibiotica werken door het genetisch materiaal van de bacterie te beschadigen [1](#page=1). * **Blokkeren van eiwitmechanismen**: Andere antibiotica grijpen in op diverse eiwitgerelateerde processen binnen de bacterie [1](#page=1). De ontwikkeling van nieuwe antibiotica kende een piek in de jaren '50, met de introductie van middelen zoals tetracyclines en erythromycine. Gramnegatieve resistentie laat echter een zorgwekkende, snelle stijging zien in de laatste jaren [1](#page=1). ### 1.2 Het wereldwijde actieplan van de WHO . Vanwege de stijgende antibioticaresistentie heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in 2015 een globaal actieplan geïntroduceerd. Dit plan omvat vijf kernpijlers: 1. **Awareness en begrip verspreiden**: Het vergroten van de algemene kennis en het bewustzijn over antibioticaresistentie is cruciaal. Iedereen moet op de hoogte zijn van dit probleem [1](#page=1). 2. **Surveillance**: Door middel van onderzoek en observatie wordt gestreefd naar een betere kennis van de omvang en patronen van resistentie [1](#page=1). 3. **Infection control**: Het verminderen van de incidentie van infecties door effectieve sanitaire voorzieningen, hygiënemaatregelen en infectiepreventieprotocollen [1](#page=1). 4. **AB stewardship**: Het verbeteren van het rationele gebruik van antibiotica bij zowel mensen als dieren. Dit houdt in dat antibiotica op de meest effectieve en verantwoorde manier worden ingezet [1](#page=1). 5. **Economische case bouwen**: Het creëren van financiële prikkels om investeringen in oplossingen voor antibioticaresistentie te stimuleren, zoals vaccins, diagnostische methoden en andere interventies [1](#page=1). ### 1.3 De AWaRe-classificatie van antibiotica De WHO heeft een classificatie ontwikkeld om het gebruik van antibiotica te stroomlijnen en resistentie te beheersen, bekend als de AWaRe-classificatie. Deze deelt antibiotica in drie categorieën in: 1. **Access**: Dit zijn de 'essentiële moleculen' die als eerste keuze moeten worden ingezet en waar altijd toegang toe moet zijn. Voorbeelden hiervan zijn penicilline en amoxicilline-clavulaanzuur [1](#page=1). 2. **Watch**: Deze antibiotica mogen niet te veel worden gebruikt en zo weinig mogelijk. Ze worden nauwlettend gevolgd ('to be surveilled closely'). Voorbeelden zijn ceftriaxon en meropenem. Deze categorie bevat veel niet-beta-lactam antibiotica om verdere resistentieontwikkeling te voorkomen [1](#page=1). 3. **Reserve**: Dit zijn 'last resort antibiotica' die alleen mogen worden gebruikt wanneer er geen andere effectieve behandelopties meer zijn. Deze middelen zijn vaak breedspectrum [1](#page=1). > **Tip:** Begrip van de AWaRe-classificatie is essentieel voor het strategisch inzetten van antibiotica en het tegengaan van resistentie. > **Voorbeeld:** Bij een routinematige, ongecompliceerde bacteriële infectie zal men eerst kiezen voor een antibioticum uit de 'Access'-categorie, terwijl een complexe, multiresistente infectie mogelijk behandeling met een antibioticum uit de 'Reserve'-categorie vereist. --- # Specifieke antibioticagroepen en hun werking Dit onderdeel van de studiehandleiding behandelt diverse klassen antibiotica, waaronder macroliden, tetracyclines, fluoroquinolones en co-trimoxazole, met de focus op hun werkingsmechanismen, indicaties, resistentie en nevenwerkingen. ### 2.1 Macroliden Macroliden zijn een groep antibiotica die veelal wordt ingezet bij infecties van de bovenste luchtwegen. Ze remmen de eiwitsynthese van bacteriën door de functie van de grote subunit van de ribosomen te verstoren. Dit maakt ze effectief tegen intracellulaire pathogenen zoals *Salmonella* en *Campylobacter*, en ook bij *Mycobacterium tuberculosis* (TB) en *Mycobacterium avium complex* (MAC) [2](#page=2). #### 2.1.1 Voorbeelden en indicaties van macroliden * **Erythromycine** * **Clarithromycine** * **Azithromycine**: Dit antibioticum is specifiek werkzaam tegen pathogenen zoals *Salmonella*, *Shigella* en *Campylobacter*. Het wordt beschouwd als een "WATCH product", wat betekent dat het gebruik ervan met voorzichtigheid moet gebeuren om resistentieontwikkeling te voorkomen. Azithromycine wordt enkel nog aanbevolen wanneer er geen betere alternatieven zijn, er sprake is van minder resistentie bij de patiënt en het antibioticum goed werkt, en vooral wanneer de impact op het microbioom beperkt is, aangezien macroliden een langdurige invloed kunnen hebben. In Afrika heeft de toediening van azithromycine aan kinderen geleid tot een daling van de kindersterfte met 13%, hoewel andere interventies hier ook aan hebben bijgedragen [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.1.2 Werkingsmechanisme van macroliden Macroliden interageren met de grote subunit van de ribosomen, waardoor de eiwitsynthese, inclusief transcriptie en translatie, wordt gehinderd [2](#page=2). #### 2.1.3 Resistentie mechanismen van macroliden Er zijn verschillende mechanismen bekend voor resistentie tegen macroliden: 1. Modificatie van de drug target site (bv. door *erm*-genen, het meest voorkomende mechanisme) [3](#page=3). 2. Actieve efflux van het antibioticum uit de bacterie (bv. door *mef*-genen) [3](#page=3). 3. Drug inactivatie (bv. door *mph*-genen) [3](#page=3). ### 2.2 Tetracyclines Tetracyclines remmen eveneens de eiwitsynthese door te binden aan de grote subunit van de ribosomen en de eiwitproductie te verhinderen. Ze hebben een specifieke niche in de antibacteriële therapie en worden gebruikt voor een reeks specifieke indicaties. De resistentie tegen tetracyclines is minder uitgebreid bekend en wordt over het algemeen als relatief solide beschouwd [3](#page=3). #### 2.2.1 Indicaties voor tetracyclines * Infecties veroorzaakt door *Chlamydia* (SOA's) [3](#page=3). * Ziekte van Lyme [3](#page=3). * Cholera [3](#page=3). * Tropische aandoeningen [3](#page=3). * Syfilis [3](#page=3). * Infecties met *Staphylococcus*-soorten [3](#page=3). * Specifieke gram-negatieve bacteriën, zoals *Helicobacter pylori* [3](#page=3). #### 2.2.2 Gebruik en nevenwerkingen van tetracyclines Tetracyclines worden vaak oraal toegediend en dienen bij voorkeur op een nuchtere maag te worden ingenomen. Ze mogen niet gelijktijdig met melk of zuurremmers worden ingenomen. Nevenwerkingen omvatten toxiciteit, waaronder het vermijden van gebruik tijdens zwangerschap, fototoxiciteit (verhoogde gevoeligheid voor UV-licht, wat leidt tot snellere verbranding van de huid) gastro-intestinale verstoringen en leverfalen [4](#page=4). ### 2.3 Fluoroquinolones Fluoroquinolones werken door de DNA-synthese van bacteriën te inhiberen en zijn bacteriocide. Er zijn verschillende generaties fluoroquinolones die ingezet worden tegen diverse infectieziekten [4](#page=4). #### 2.3.1 Voorbeelden en indicaties van fluoroquinolones * **Ciprofloxacin**: Dit antibioticum is effectief tegen *Salmonella* en dient als tweedelijnsbehandeling voor TB. Het heeft een goede verspreiding door alle weefsels. Ciprofloxacin kan echter snel resistentie ontwikkelen, met name wanneer het als monotherapie wordt gebruikt [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.3.2 Werkingsmechanisme van fluoroquinolones Het werkingsmechanisme berust op het blokkeren van het enzym gyrase. Gyrase is essentieel voor het afrollen van het opgerolde circulaire DNA van bacteriën, wat nodig is voor DNA-synthese. Quinolones onderbreken dit proces [5](#page=5). #### 2.3.3 Resistentie tegen fluoroquinolones Resistentie tegen fluoroquinolones ontstaat snel en gemakkelijk door een enkele puntmutatie in het gyrase-gen. Dit leidt tot verdere selectie van virulente klonen, *Clostridioides difficile*, en resistentie tegen andere antibioticaklassen zoals ESBL, CPE en KPC. Daarom is selectief gebruik van fluoroquinolones cruciaal om resistentieontwikkeling te minimaliseren [5](#page=5). #### 2.3.4 Specifieke rollen van fluoroquinolones * Fluoroquinolones hebben een uitstekende orale bio-availability, waardoor ze geschikt zijn voor diep gelegen infecties zoals osteomyelitis en prostaatinfecties. Ze worden ingezet bij specifieke SOA's, botinfecties, prostaatinfecties, diepe urineweginfecties (UWI) en bij *Salmonella*-infecties, vooral wanneer er geen andere effectieve alternatieven zijn [5](#page=5). * Ze kunnen een alternatief zijn bij een penicilline-allergie [5](#page=5). * Fluoroquinolones fungeren als tweedelijnsbehandeling voor TB [5](#page=5). ### 2.4 Co-trimoxazole Co-trimoxazole behoort tot de familie van de sulfonamides en is een zeer oud antibioticum, daterend uit de jaren '30. Het werkt door de synthese van nucleïnezuren, specifiek foliumzuur, te saboteren. Co-trimoxazole wordt over het algemeen niet als aangenaam ervaren vanwege mogelijke nevenwerkingen [5](#page=5). #### 2.4.1 Indicaties voor co-trimoxazole Co-trimoxazole wordt gebruikt als alternatief voor *Staphylococcus aureus*, bij urineweginfecties en voor specifieke ziekten zoals die veroorzaakt door *Burkholderia* [5](#page=5). #### 2.4.2 Nevenwerkingen van co-trimoxazole De nevenwerkingen van co-trimoxazole zijn divers en omvatten: * Immuunmodulerende effecten met invloed op witte bloedcellen en het immuunsysteem, wat kan leiden tot cytopenie [6](#page=6). * Huiduitslag (rash), soms gepaard gaande met koorts en eosinofilie [6](#page=6). * Syndroom van Stevens-Johnson [6](#page=6). * Nefrotoxiciteit [6](#page=6). * Hyperkaliëmie [6](#page=6). * Cytopenie [6](#page=6). #### 2.4.3 Resistentie tegen co-trimoxazole Er is veel resistentie tegen co-trimoxazole, met name in het gram-negatieve spectrum [5](#page=5). ### 2.5 Antibiotica voor urineweginfecties (UWI) Urineweginfecties zijn een veelvoorkomende oorzaak van infecties, vaak veroorzaakt door multiresistente bacteriën (MDRO) en daardoor moeilijk te behandelen. Dit vereist alternatieve strategieën waarbij de voorkeur uitgaat naar minder krachtige antibiotica, ook wel "kleine kanonnen" genoemd, in plaats van breed-spectrum "grote kanonnen" zoals meropenem en amoxicilline [6](#page=6). #### 2.5.1 Voorbeelden van antibiotica voor UWI * **Nitrofurantoïne**: Dit antibioticum wordt aanbevolen voor UWI's en is niet krachtig genoeg voor andere infecties. Het wordt beschouwd als een "ACCES" medicijn [6](#page=6). * **Fosfomycine**: Dit antibioticum is een "RESERVE" middel en wordt eveneens uitsluitend voor UWI's ingezet [6](#page=6). --- # Classificatie en strategieën voor antibiotica-gebruik Dit onderwerp behandelt de categorisering van antibiotica volgens de AWaRe-classificatie en strategieën voor verantwoord antibioticagebruik ter bestrijding van resistentie [1](#page=1). ### 3.1 De AWaRe classificatie van antibiotica De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft een globaal actieplan geïnitieerd in 2015 om antibioticumresistentie aan te pakken. Een cruciaal onderdeel hiervan is de AWaRe-classificatie, die antibiotica indeelt in drie categorieën om hun gebruik te sturen. Deze classificatie helpt bij het bevorderen van bewustzijn en begrip van antibioticumresistentie, het verbeteren van surveillance, het effectief bestrijden van infecties, en het stimuleren van verantwoord antibioticagebruik in zowel de menselijke als dierlijke gezondheid [1](#page=1). #### 3.1.1 Access categorie De 'Access'-categorie omvat 'essentiële moleculen' die als eerste keuze gebruikt moeten worden en waar altijd toegang toe moet zijn. Voorbeelden van antibiotica in deze categorie zijn penicilline en amoxicilline-clavulaanzuur. Nitrofurantoïne valt eveneens onder de 'Access'-categorie en wordt voornamelijk gebruikt voor urineweginfecties (UWI), aangezien het onvoldoende krachtig is voor andere indicaties [1](#page=1) [6](#page=6). #### 3.1.2 Watch categorie De 'Watch'-categorie bevat antibiotica die met mate gebruikt moeten worden en nauwlettend gemonitord dienen te worden ('to be surveilled closely'). Doel is om het gebruik hiervan zo veel mogelijk te beperken om de ontwikkeling van resistentie tegen te gaan. Voorbeelden in deze categorie zijn ceftriaxon en meropenem. Macroliden, zoals erythromycine, clarithromycine en azithromycine, die de eiwitsynthese van bacteriën saboteren, vallen ook onder de 'Watch'-lijst. Azithromycine wordt specifiek genoemd vanwege het potentieel om resistentie te creëren voor de behandeling van S.O.A.'s en Salmonella. Hoewel azithromycine in Afrika bijdroeg aan een daling van kindersterfte, wordt benadrukt dat andere interventies mogelijk vergelijkbare resultaten hadden kunnen geven. Het gebruik van azithromycine wordt aangeraden bij [1](#page=1) [2](#page=2) [3](#page=3): 1. Indien er geen betere keuze is [3](#page=3). 2. Wanneer er minder resistentie is bij de patiënt en het middel goed werkt [3](#page=3). 3. Vooral wanneer het een minder grote impact heeft op het microbioom, aangezien macroliden een langere impact hebben [3](#page=3). Tetracyclines, die ook op de grote subunit van ribosomen werken en zo de eiwitsynthese verhinderen, worden als een solide antibioticum beschouwd met specifieke indicaties zoals Chlamydia-achtige infecties (SOA's), de ziekte van Lyme, cholera, tropische aandoeningen, syfilis, staphylococcen en specifieke gram-negatieve bacteriën zoals Helicobacter pylori [3](#page=3). Fluoroquinolones en cotrimoxazol worden ook genoemd in de context van antibiotica die via verschillende mechanismen werken, waaronder het blokkeren van foliumzuurmetabolisme en vallen waarschijnlijk onder de 'Watch' of 'Reserve' categorieën gezien hun potentiële resistentieproblematiek. Cotrimoxazol kan immuunmodulerende effecten hebben, huidreacties veroorzaken, nefrotoxisch zijn en hyperkaliëmie veroorzaken [1](#page=1) [6](#page=6). #### 3.1.3 Reserve categorie De 'Reserve'-categorie is gereserveerd voor 'last resort'-antibiotica die alleen gebruikt mogen worden wanneer er geen andere opties meer zijn. Dit zijn vaak breedspectrumantibiotica. Fosfomycine is een voorbeeld van een antibioticum in de 'Reserve'-categorie, specifiek voor urineweginfecties [1](#page=1) [6](#page=6). ### 3.2 Strategieën voor verantwoord antibioticagebruik Het verantwoord antibioticagebruik is cruciaal om de ontwikkeling van resistentie te beperken. Dit omvat onder andere het promoten van het gebruik van 'kleine kanonnen' in plaats van 'grote kanonnen' om de druk op breed-spectrum antibiotica te verminderen. De WHO's actieplan omvat vier sleutelgebieden voor antibiotic stewardship [1](#page=1) [6](#page=6): 1. **Awareness en begrip verspreiden**: Iedereen moet zich bewust zijn van het probleem van antibioticumresistentie [1](#page=1). 2. **Surveillance**: Meer kennis vergaren over resistentie door onderzoek en observatie [1](#page=1). 3. **Infectiecontrole**: Het verminderen van infectie-incidentie door effectieve sanitaire, hygiëne en preventieve maatregelen [1](#page=1). 4. **Antibiotic stewardship**: Het verbeteren van het antibioticagebruik in zowel de menselijke als dierlijke gezondheid [1](#page=1). > **Tip:** Antibiotica werken via diverse mechanismen, zoals het beschadigen van de celwand (bijv. bèta-lactams), het blokkeren van foliumzuurmetabolisme, of het verstoren van eiwitmechanismen. Het begrijpen van deze mechanismen is essentieel voor het rationeel voorschrijven van antibiotica [1](#page=1). > **Tip:** De ontwikkeling van antibiotica kende een piek in de jaren '50, met de introductie van onder andere tetracyclines en erythromycine. Het is van belang om na te gaan welke antibiotica in welke categorie vallen en waarom, om de AWaRe-principes correct toe te passen [1](#page=1). > **Tip:** Gram-negatieve resistentie is recentelijk sterk toegenomen, wat de noodzaak van strikte antibiotica-stewardship onderstreept [1](#page=1). > **Voorbeeld:** Bij urineweginfecties, die vaak veroorzaakt worden door multiresistente bacteriën (MDRO), is het van belang om, waar mogelijk, te kiezen voor 'kleine kanonnen' zoals nitrofurantoïne (Access) in plaats van sterkere middelen, tenzij anders geïndiceerd. Fosfomycine (Reserve) mag enkel voor UWI gebruikt worden [6](#page=6). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Macroliden | Een klasse van antibiotica die de eiwitsynthese in bacteriën remt door te interfereren met de grote ribosomale subeenheid. Voorbeelden zijn erytromycine, claritromycine en azitromycine. | | Tetracyclines | Antibiotica die, net als macroliden, de eiwitsynthese in bacteriën blokkeren door binding aan de grote ribosomale subeenheid. Ze worden gebruikt voor specifieke infecties zoals Chlamydia-infecties, de ziekte van Lyme en cholera. | | Fluoroquinolones | Een groep synthetische antibiotica die bacteriën doden door de DNA-synthese te remmen via inhibitie van het enzym gyrase. Ze hebben een goede weefselverspreiding en worden gebruikt voor diverse infecties, maar resistentie kan zich snel ontwikkelen. | | Co-trimoxazole | Een combinatiepreparaat van trimethoprim en sulfamethoxazol, die gezamenlijk de foliumzuurmetabolisme in bacteriën saboteren, essentieel voor de aanmaak van nucleïnezuren. Het wordt gebruikt als alternatief voor bepaalde infecties en heeft diverse mogelijke nevenwerkingen. | | Resistentie mechanismen | Manieren waarop bacteriën ongevoelig worden voor antibiotica, zoals modificatie van de drug target site, actieve efflux van het medicijn of inactivatie van het antibioticum door bacteriële enzymen. | | AWaRe classificatie | Een classificatiesysteem van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) dat antibiotica indeelt in drie categorieën: Access (eerste keuze, essentieel), Watch (nauwe monitoring, beperkt gebruik) en Reserve (alleen als laatste redmiddel). | | Eiwitsynthese | Het biologische proces waarbij cellen eiwitten aanmaken, essentieel voor alle cellulaire functies. Antibiotica kunnen dit proces op verschillende manieren verstoren om bacteriële groei te remmen. | | Foliumzuurmetabolisme | Het biochemische proces waarbij foliumzuur (vitamine B11) door organismen wordt gebruikt en gemetaboliseerd. Dit proces is cruciaal voor de aanmaak van DNA en RNA, en wordt door bepaalde antibiotica geremd. | | Microbioom | De gemeenschap van micro-organismen die in een bepaalde omgeving leven, zoals het menselijk lichaam. Antibiotica kunnen de balans van het microbioom verstoren, wat kan leiden tot bijwerkingen of secundaire infecties. | | Gyrase | Een essentieel enzym in bacteriën dat betrokken is bij het afrollen en opwinden van circulair DNA tijdens replicatie en transcriptie. Fluoroquinolones remmen de werking van gyrase. | | Bacteriocide | Een middel dat bacteriën doodt. Dit staat in contrast met bacterostatische middelen die de groei van bacteriën enkel remmen. | | Bio-availability | Het deel van een toegediende dosis van een medicijn dat de systemische circulatie bereikt en dus beschikbaar is om een biologische effect te veroorzaken. Hoge bio-availability betekent dat veel van het medicijn effectief wordt opgenomen. | | MDRO | Multidrug-resistant organismen; bacteriën die resistent zijn tegen meerdere antibiotica. Deze vormen een grote uitdaging in de gezondheidszorg en vereisen gespecialiseerde behandelingsstrategieën. | | Nitrofurantoin | Een antibioticum dat voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van urineweginfecties (UWI). Het behoort tot de Access-categorie in de AWaRe-classificatie. | | Fosfomycine | Een breedspectrum antibioticum dat vaak als een "reserve" antibioticum wordt beschouwd en voornamelijk wordt ingezet voor urineweginfecties wanneer andere opties minder geschikt zijn. |