18_fungi (2).pdf

# Inleiding tot fungi: gisten en schimmels Dit onderwerp introduceert de biologische kenmerken van fungi, inclusief hun voortplantingsmethoden, en onderscheidt gisten van schimmels [2](#page=2). ### 1.1 Belangrijkste kenmerken van fungi Fungi zijn eukaryote organismen die gekenmerkt worden door de aanwezigheid van een celkern en mitochondriën. Ze beschikken over specifieke celwandbestanddelen zoals chitines, glucanen en ergosterolen. Daarnaast bezitten ze specifieke receptoren, zoals TLR's en dectines, op de gastheer. Deze specifieke kenmerken maken fungi tot een doelwit voor antimycotica, aangezien ze ongevoelig zijn voor klassieke antibiotica [3](#page=3). ### 1.2 Voortplanting van fungi Fungi vermenigvuldigen zich op twee hoofdwijzen: aseksueel en seksueel [3](#page=3). #### 1.2.1 Aseksuele voortplanting * **Gisten:** Vermenigvuldigen zich voornamelijk door knopvorming [3](#page=3) [4](#page=4). * **Schimmels:** Vermenigvuldigen zich door de groei van mycelia, die ook wel hyfen worden genoemd, en door sporeproductie. De sporen, ook wel conidia genoemd, ontstaan op sporendragers en worden via de lucht verspreid [3](#page=3) [4](#page=4). #### 1.2.2 Seksuele voortplanting Seksuele voortplanting is eveneens een methode van vermenigvuldiging voor fungi [3](#page=3). ### 1.3 Gisten versus schimmels (myceliale fungi) #### 1.3.1 Gisten Gisten zijn rond tot ovaal van vorm en vermenigvuldigen zich door knopvorming. Hun kolonies kunnen qua uiterlijk lijken op die van bacteriën. Ze zijn talrijk aanwezig in de natuur en worden door de mens gebruikt, bijvoorbeeld Saccharomyces sp. (bier- en bakkersgist). Op het menselijk lichaam komen onder andere *Candida albicans* en andere *Candida* soorten voor. Lipofiele gisten zoals *Malassezia* (synoniem *Pityrosporum sp.*) bevinden zich op de huid en kunnen bij woekering leiden tot bepaalde huidletsels en schilfers. Een pathogene gekapselde gist is *Cryptococcus neoformans*, aanwezig in de krop van duiven, met sporen in de omgeving die bij immunosuppressie infecties kunnen veroorzaken [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** Gisten produceren onder bepaalde omstandigheden uitlopers die pseudomycelia worden genoemd. Deze verschillen van echte mycelia doordat de cellen niet versmelten tot een syncytium [5](#page=5). #### 1.3.2 Schimmels (myceliale fungi) Myceliale schimmels hebben de vorm van meerkernige draden, hyfen genaamd, die voortdurend groeien. Ze vermenigvuldigen zich door sporen (conidia) die op sporendragers ontstaan en via de lucht verspreid worden. Schimmels zijn ook talrijk in de natuur (paddestoelen zijn schimmels) en worden door de mens gebruikt, zoals *Penicillium roqueforti*. *Aspergillus* spp. is een belangrijke omgevingsschimmel en een opportunistisch pathogeen bij mens en dier. Op het lichaam kunnen dermatofyten en andere keratinofiele schimmels infecties veroorzaken van haar, nagels en huidoppervlakken [4](#page=4) [5](#page=5). > **Tip:** Hoewel hyfen de officiële term is voor mycelia, wordt het woord ook gebruikt voor pseudomycelia. Het onderscheid tussen gisten en schimmels is zowel biologisch, klinisch als therapeutisch belangrijk [5](#page=5). ### 1.4 Dimorfe fungi Dimorfe fungi zijn pathogene schimmels die twee groeistadia kennen. Ze hebben een intracellulair gist-stadium in de weefsels van de mens en een ‘schimmel’-stadium in de omgeving. Voorbeelden van ziekten veroorzaakt door dimorfe fungi zijn coccidioidomycose en histoplasmose. Dit type komt in Europa nauwelijks voor [6](#page=6). --- # Candidiase en gerelateerde risicofactoren Candidiase, veroorzaakt door Candida-soorten, betreft infecties die kunnen ontstaan wanneer deze gisten, normaal onderdeel van de lichaamsflora, de overhand krijgen en zowel oppervlakkige als diepe infecties veroorzaken, met diverse predisponerende risicofactoren. ### 2.1 Candida-soorten: algemene kenmerken en infectie Candida-soorten komen voor in de omgeving en als commensaal op de mucosae van het lichaam. Ze worden normaal gesproken onder controle gehouden door de normale microflora, anatomische en fysiologische barrières, en het immuunsysteem. Wanneer deze beschermingsmechanismen verstoord raken, kunnen Candida-soorten in aantal toenemen, wat kan leiden tot kolonisatie en vervolgens infectie [8](#page=8). Spruw is een veelgebruikte term voor candidiase in de mond, maar kan ook op andere locaties voorkomen. Ongeveer 90% van de infecties wordt veroorzaakt door *C. albicans*; andere species worden vaker gezien bij iatrogene infecties. Candida-infecties kunnen niet met antibiotica worden behandeld; integendeel, antibiotica kunnen de infectie bevorderen door de kolonisatieresistentie te verminderen. Behandeling vindt plaats met antimycotica [8](#page=8). ### 2.2 Immunologische aspecten van candidiase Bacteriën en fungi activeren weefselmacrofagen en dendritische cellen, wat leidt tot de productie van inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en IL-23, die de Th17-fenotype inductie bevorderen. Bij virale infecties zorgt de overproductie van interferonen door plasmacytoïde dendritische cellen voor remming van de Th17-differentiatie [9](#page=9). Mucocutane oppervlakkige infecties, waaronder die veroorzaakt door fungi, worden tegengegaan door mucosale immuniteit die is samengesteld uit: * **IL-22:** Dit cytokine verhoogt de productie van defensines en versterkt de epitheliale barrière [9](#page=9). * **IL-17:** Dit cytokine bevordert de rekrutering van neutrofielen [9](#page=9). Neutrofielen vormen een cruciale verdedigingslinie tegen invasieve fungi. De eliminatie van fungi na fagocytose vindt plaats in het lysosoom, dat vooral geactiveerd wordt door interferon-gamma. Mycosen komen daarom vaker voor bij patiënten met weinig of niet-functionele neutrofielen [9](#page=9). ### 2.3 Manifestaties van Candida-infecties Candida-infecties kunnen zich op verschillende manieren manifesteren: * **Oppervlakkige infecties:** Voorbeelden hiervan zijn vaginitis, intertrigo (candidiase in huidplooien), nagel- en huidinfecties, perleche (scheuren in de mondhoeken) en stomatitis (infectie van de tong en het mondslijmvlies) [10](#page=10). * **Diepe infecties:** Deze komen voornamelijk voor bij patiënten met een sterk verminderde weerstand of bij langdurige aanwezigheid van vaatkatheters [10](#page=10). #### 2.3.1 Diagnostische aspecten Een Gramkleuring van een uitstrijkje (bijvoorbeeld uit de mond of vagina) bij een *Candida albicans* infectie kan knopvorming en pseudomycelium tonen. Pseudomycelium mag niet verward worden met het echte mycelium van filamenteuze schimmels. Het is belangrijk op te merken dat soms geen pseudomycelia worden gevormd, wat de diagnostiek kan bemoeilijken [11](#page=11). ### 2.4 Predisponerende risicofactoren voor candidiase Verschillende factoren kunnen het risico op candidiase verhogen: * **Barrière factoren:** * Abnormale huid, zoals maceratie door vochtigheid [12](#page=12). * Tandprothesen [12](#page=12). * Droge mond door onvoldoende speekselproductie, wat kan optreden na radiotherapie, bij bepaalde ziekten of door medicatie [12](#page=12). * Verstoorde microflora, bijvoorbeeld na antibioticatherapie [12](#page=12). * Vaginitis is een veelvoorkomende candidiase die uitgelokt kan worden door antibiotica, maar in veel gevallen is er geen aantoonbare oorzaak (in tegenstelling tot andere uitingen van candidiase) [12](#page=12). * **Fysiologische afwijkingen:** * Diabetes mellitus en andere endocriene ziekten [12](#page=12). * Chronische malnutritie en ijzertekort [12](#page=12). * **Immunologische aspecten:** * Zeer jonge leeftijd en hoge leeftijd (geassocieerd met onvolledige immuniteit) [12](#page=12). * Immuunsuppressie, of deze nu congenitaal, iatrogeen (door medicatie) of veroorzaakt door een infectie zoals HIV is [12](#page=12). Vaak is er sprake van een combinatie van risicofactoren. Een voorbeeld hiervan is katheter-gerelateerde candidemie, waarbij factoren zoals een klein huiddefect, een vreemd lichaam in de bloedbaan, antibioticagebruik, corticosteroïden, parenterale voeding en een ernstige onderliggende ziekte een rol kunnen spelen [12](#page=12). > **Tip:** Begrijpen hoe de normale afweer (microflora, barrières, immuunsysteem) werkt, is essentieel om te snappen hoe deze verstoord kan raken en tot infecties zoals candidiase kan leiden. Let specifiek op de rol van neutrofielen en specifieke cytokines (IL-17, IL-22) bij het bestrijden van deze infecties. > **Voorbeeld:** Een patiënt met diabetes mellitus die antibiotica krijgt voor een longontsteking, loopt een verhoogd risico op candidale vaginitis. De diabetes verstoort de fysiologische balans en de antibiotica breken de beschermende vaginale flora af, waardoor *Candida albicans* kan prolifereren. --- # Aspergillus en aspergillose Aspergillus spp. is een saprofytische schimmel die overal in de natuur voorkomt en dood organisch materiaal afbreekt, maar die bij verlaagde weerstand opportunistische infecties kan veroorzaken [13](#page=13). ### 4.1 Biologie van Aspergillus spp. * **Voorkomen:** Aspergillus is een schimmel die alomtegenwoordig is in de natuur en voornamelijk dood organisch materiaal koloniseert en afbreekt [13](#page=13). * **Species:** Bekende soorten zijn *A. fumigatus* en andere varianten [13](#page=13). * **Voortplanting:** De schimmel produceert grote aantallen sporen die in de lucht verspreid worden en zo op nieuwe locaties terechtkomen. Deze sporen komen ook op het menselijk lichaam terecht en worden ingeademd [13](#page=13). * **Pathogeniteit:** Normaal gesproken veroorzaken ingeademde sporen geen problemen. Aspergillose, de infectie die door deze schimmel wordt veroorzaakt, treedt op bij lokale (barrière) weerstandsvermindering, of via de longen bij een sterk verminderde immuniteit [13](#page=13). > **Tip:** De overleving en verspreiding van Aspergillus sporen is sterk afhankelijk van omgevingsfactoren, wat hun alomtegenwoordigheid in de natuur verklaart. ### 4.2 Aspergillose: vormen en risicofactoren Aspergillose wordt onderverdeeld in lokale/oppervlakkige en diepe/invasieve vormen, elk met specifieke risicofactoren [14](#page=14). #### 4.2.1 Lokale/oppervlakkige aspergillose Deze vorm van aspergillose ontstaat door lokale factoren die de natuurlijke barrières van het lichaam verstoren [14](#page=14). * **Oor en middenoor:** Maceratie van de gehoorgang door chronische oorloop [14](#page=14). * **Longen (bronchiën en holtes):** Kolonisatie van bronchusletsels, zoals bij bronchiectasieën in het kader van chronische bronchitis. Ook de vorming van holtes in de long na bijvoorbeeld tuberculose kan een locatie zijn. Dit kan leiden tot een aspergilloom of fungusbal [14](#page=14). * **Sinussen:** Infectie van de sinussen bij chronische sinusitis, vaak geassocieerd met slechte aëratie, mucuspluggen en veranderingen in het epitheel [14](#page=14). * **Huid:** Infectie van (uitgebreide) brandwonden [14](#page=14). #### 4.2.2 Diepe / invasieve aspergillose Deze vorm is doorgaans ernstiger en ontstaat meestal vanuit een longinfectie. De belangrijkste risicofactor is immuunsuppressie, met name een afwezigheid van of disfunctie van neutrofielen [14](#page=14). * **Immuunsuppressie:** Een sterk verminderde weerstand is cruciaal voor invasieve infectie [14](#page=14). * **Neutropenie:** Een tekort aan neutrofielen of neutrofielen die hun functie niet goed kunnen uitoefenen, verhoogt het risico aanzienlijk [14](#page=14). * **Beenmergtransplantatie:** Dit is een significante risicofactor die de ontwikkeling van aspergillose en andere opportunistische infecties bevordert [14](#page=14). * **Diagnostiek:** De prognose is vaak slecht, mede doordat de diagnose vaak laat wordt gesteld. Kweken van bronchusaspiraten kunnen lang negatief blijven [14](#page=14). > **Tip:** Bij patiënten met significante immuunsuppressie, vooral na beenmergtransplantatie, moet men alert zijn op invasieve aspergillose, zelfs bij een negatieve kweek. ### 4.3 Aspergilloom Een aspergilloom, ook wel bekend als een fungusbal, is een specifieke manifestatie van aspergillose waarbij de schimmel zich ophoopt in een reeds bestaande holte in de long. Dit wordt gezien als een vorm van oppervlakkige kolonisatie in een verstoorde longstructuur [14](#page=14) [16](#page=16). --- # Diagnostiek en behandeling van mycosen Dit onderdeel behandelt de methoden voor het diagnosticeren van schimmelinfecties en de antimycotische middelen die gebruikt worden voor de behandeling ervan [2](#page=2). ### 4.1 Diagnostiek van mycosen De diagnostiek van mycosen vertoont gelijkenissen met die van bacteriële infecties, maar kent enkele specifieke kenmerken [17](#page=17). #### 4.1.1 Microscopie Verschillende microscopische technieken kunnen worden toegepast: * **Gramkleuring:** Gisten en schimmels hebben een herkenbaar uiterlijk, maar verschillende soorten kunnen niet van elkaar worden onderscheiden [17](#page=17). * **Wet-stain:** Dit is een directe microscopische beoordeling van een uitstrijkje of huidschilfer zonder fixatie of kleuring. Het kan ook door de behandelend arts zelf worden uitgevoerd. Soms wordt kaliumhydroxide (KOH) gebruikt om lichaamscellen transparant te maken, vooral bij huidmonsters. Een wet-stain kan worden gebruikt voor de bedside diagnose van de drie belangrijkste verwekkers van vaginitis: *Trichomonas*, bacteriële vaginose en *Candida* [17](#page=17) [18](#page=18). > **Example:** Een vaginaal uitstrijkje met *Candida* en epitheelcellen, of huidschilfers met gekeratiniseerde epitheelcellen en mycelia van een dermatofyt, kunnen worden beoordeeld met een wet-stain [18](#page=18). * **Calcofluor kleuring:** Dit is een fluorescerende kleurstof die specifiek bindt aan chitine-achtige moleculen in de celwand van fungi. De detectie gebeurt met een fluorescentiemicroscoop. De stof is afkomstig uit waspoeder en wordt gebruikt om 'wit nog witter' te laten lijken [17](#page=17). > **Tip:** Calcofluor kleuring is géén immunofluorescentie [19](#page=19). #### 4.1.2 Kweek De meeste fungi groeien snel en gemakkelijk op specifieke selectieve bodems, zoals Sabouraud-agar of varianten daarvan [17](#page=17). > **Tip:** Net als bij bacteriën betekent de aanwezigheid van een fungus in een monster niet automatisch dat er sprake is van een infectie; het kan ook een commensaal of contaminatie zijn [17](#page=17). #### 4.1.3 Overige diagnostische methoden Voor specifieke gevallen zijn ook antigen-, probe- en moleculaire testen beschikbaar. Serologische tests kunnen ook worden ingezet. De detectie van galactomannan, een oppervlakte-antigeen van *Aspergillus*, in serum en broncho-alveolaire lavage (BAL) vocht is een succesvolle methode die gevoeliger is dan directe opsporing van de schimmel [17](#page=17). ### 4.2 Behandeling van mycosen: antimycotische middelen Antimycotische middelen zijn recenter ontwikkeld dan antibiotica en beschikken over specifiek moleculaire aangrijpingspunten. De selectiviteit van deze middelen is echter minder goed dan bij antibiotica, wat kan leiden tot meer bijwerkingen en interacties [20](#page=20). #### 4.2.1 Aangrijpingspunten van antimycotica Antimycotica kunnen op verschillende manieren de schimmelcel beïnvloeden: * **Gestoorde celmembraanstructuur door belemmering van ergosterolsynthese:** Middelen zoals azolen (bv. miconazol, fluconazol, voriconazol) beïnvloeden de ergosterolsynthese, wat leidt tot een verstoorde celmembraan [20](#page=20). * **Celmembraanbeschadiging:** Polyenen, zoals amfotericine, tasten direct het celmembraan aan. Deze middelen zijn toxisch en worden voornamelijk in ziekenhuizen gebruikt [20](#page=20). * **Celwand:** Echinocandines verstoren de glucaansynthese in de celwand van de schimmel. Deze middelen zijn duur en worden voornamelijk in ziekenhuizen toegepast (bv. micafungine, caspofungine) [20](#page=20). * **Directe verstoring van DNA:** 5-fluorocytosine werkt door directe verstoring van het DNA [20](#page=20). #### 4.2.2 Keuze van antimycoticum en behandelingsuitdagingen Net als bij antibiotica is er een aanzienlijk verschil in activiteit van antimycotica tegen diverse geslachten en soorten schimmels. De keuze van een antimycoticum hangt af van de (vermoedelijke) verwekker en het type infectie (locatie) [21](#page=21). * **Oppervlakkige mycosen:** Gisten en oppervlakkige infecties (zoals candidiasis van huid en slijmvliezen, of dermatophytosen) zijn over het algemeen gemakkelijker te behandelen. Voor candidiasis van huid en slijmvliezen volstaat vaak een lokale azolbehandeling van 10-14 dagen, en voor *Candida* vaginitis zelfs één toediening [21](#page=21). > **Tip:** Bij zwangere vrouwen dient men bij oppervlakkige mycosen systemische azoolbehandelingen te vermijden en enkel kortdurende lokale toediening te overwegen [21](#page=21). * **Diepe mycosen:** Deze infecties komen voornamelijk voor bij immuungecompromitteerde patiënten. De behandeling is vaak moeilijk vanwege [21](#page=21): * Trage uitschakeling van de fungus [21](#page=21). * Slechte algemene toestand van de patiënt [21](#page=21). * Late diagnose door de lage gevoeligheid van detectietechnieken [21](#page=21). * Toxiciteit en interferentie met medicatie en voeding [21](#page=21). * Noodzaak van spiegelbepalingen [21](#page=21). * Echinocandines en polyenen zijn in gebruik erg duur [21](#page=21). #### 4.2.3 Resistentie Net als bij antibiotica kan resistentie tegen antimycotica ontstaan door antimicrobiële selectie, wat leidt tot een verschuiving naar minder gevoelige soorten schimmels. Het gebruik van sommige middelen in de landbouw draagt hier ook aan bij [21](#page=21). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Fungi | Fungi, waaronder gisten en schimmels, zijn eukaryote micro-organismen die gekenmerkt worden door de aanwezigheid van een celkern, mitochondriën en specifieke celwandbestanddelen zoals chitines, glucanen en ergosterolen. | | Gisten | Gisten zijn eencellige fungi die zich voornamelijk aseksueel vermenigvuldigen door knopvorming. Klinisch kunnen ze op het lichaam voorkomen, zoals Candida albicans, en bij woekering huidletsels veroorzaken. | | Schimmels (myceliale fungi) | Schimmels, ook wel myceliale fungi genoemd, hebben een vorm van groeiende meerkernige draden of hyfen (mycelia). Ze vermenigvuldigen zich door sporen en kunnen infecties veroorzaken zoals aspergillose. | | Mycelium | Een mycelium is een verzameling van hyfen, wat de vegetatieve structuur van veel schimmels vormt. Het bestaat uit meerkernige draden die zich vertakken en de schimmel laten groeien en zich voeden. | | Hyfen | Hyfen zijn de draadvormige structuren die de basis vormen van mycelia. Ze zijn essentieel voor de groei, absorptie van voedingsstoffen en verspreiding van schimmels. | | Sporen (conidia) | Sporen zijn reproductieve structuren van schimmels die dienen voor verspreiding en overleving. Ze worden geproduceerd op sporendragers en kunnen via de lucht worden verspreid, wat leidt tot kolonisatie op nieuwe locaties. | | Pseudomycelium | Een pseudomycelium is een keten van verlengde gistcellen die lijkt op hyfen, maar waarbij de cellen nog verbonden blijven en niet volledig versmelten tot een syncytium. Het wordt gevormd door gisten onder bepaalde omstandigheden. | | Candidiase (candidose) | Candidiase is een infectie veroorzaakt door Candida-soorten, meestal Candida albicans. Het kan optreden op slijmvliezen (spruw) of op de huid, en varieert van oppervlakkige tot diepe infecties, vooral bij immuungecompromitteerde patiënten. | | Aspergillose | Aspergillose is een infectie die wordt veroorzaakt door Aspergillus-soorten. Deze infectie kan variëren van lokale infecties van het oor, de sinussen of brandwonden tot invasieve longinfecties, met name bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem. | | Mycosen | Mycosen is de algemene term voor schimmelinfecties. Dit omvat een breed scala aan infecties, van oppervlakkige huidinfecties veroorzaakt door dermatofyten tot ernstige invasieve infecties door opportunistische schimmels. | | Antimycotische middelen | Antimycotische middelen zijn geneesmiddelen die specifiek zijn ontworpen voor de behandeling van schimmelinfecties. Ze werken door specifieke moleculaire doelen in de schimmelcel te beïnvloeden, zoals de celmembraan of celwand. | | Wet-stain | Een wet-stain is een diagnostische techniek waarbij een niet-gefixeerd uitstrijkje of huidschilfer direct onder de microscoop wordt bekeken, eventueel met toevoeging van KOH om cellen doorzichtig te maken. Dit maakt directe identificatie van fungi mogelijk. | | Calcofluor | Calcofluor is een fluorescerende kleurstof die zich bindt aan chitine-achtige moleculen in de celwand van fungi. Onder een fluorescentiemicroscoop kunnen de schimmelcellen hierdoor worden gedetecteerd, wat een snelle identificatie mogelijk maakt. |