THEMALES Leerprocessen en geheugen

# De verschillende geheugensystemen Dit onderwerp verkent de classificatie van geheugensystemen, met een focus op het werkgeheugen en de bijdragen van de casus H.M. aan ons begrip hiervan. Geheugen kan worden geclassificeerd op basis van de tijdsduur van opslag en de aard van de opgeslagen informatie [13](#page=13) [9](#page=9). ### 1.1 De casus H.M. Henry Molaison (H.M., 1926–2008) leed aan ernstige epilepsie en onderging in 1953 een operatie waarbij de mediale temporale kwabben, inclusief de hippocampus, werden verwijderd om zijn aanvallen te verminderen. Deze ingreep had echter onverwachte gevolgen: H.M. kon geen nieuwe langetermijnherinneringen meer vormen. Zijn werkgeheugen bleef intact, maar kon informatie slechts 20–30 seconden vasthouden. Herinneringen van vóór de operatie bleven behouden, maar recente gebeurtenissen konden niet meer worden opgeslagen. Ondanks deze geheugenproblemen bleef zijn algemene intelligentie onaangetast (I.Q. 112). H.M. kon nog steeds nieuwe motorische vaardigheden leren (impliciet geheugen), maar herinnerde zich deze leerprocessen niet bewust (expliciet geheugen). De beroemde spiegeltekeningtaak demonstreerde zijn intacte impliciete geheugen. De casus H.M. leverde cruciale inzichten op in de lokalisatie van geheugenfuncties en de rol van de hippocampus in geheugenconsolidatie, en was essentieel voor de classificatie van verschillende geheugensystemen [4](#page=4) [5](#page=5) [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8) [9](#page=9). ### 1.2 Classificatie van menselijke geheugensystemen Het menselijk geheugen kan worden onderverdeeld in verschillende systemen, elk met unieke kenmerken en functies. Deze systemen omvatten [10](#page=10) [11](#page=11) [13](#page=13): * **Episodisch geheugen:** Dit systeem stelt ons in staat om persoonlijke ervaringen en gebeurtenissen te herinneren, inclusief contextuele details zoals tijd, plaats en emoties. Een voorbeeld is het herinneren van een verjaardagsfeestje, inclusief wie aanwezig was en welke cadeaus er waren [11](#page=11). * **Semantisch geheugen:** Dit systeem bevat algemene kennis over de wereld, feiten, concepten en de betekenis van woorden. Het begrip van de betekenis van het woord "auto" maakt gebruik van semantisch geheugen [11](#page=11). * **Procedureel geheugen:** Dit betreft het geheugen voor vaardigheden en gewoontes, die vaak onbewust worden uitgevoerd nadat ze zijn geleerd. Fietsen is een klassiek voorbeeld; na het leren wordt het een automatische handeling die geen bewuste gedachten vereist [11](#page=11). * **Priming:** Dit is een vorm van impliciet geheugen waarbij blootstelling aan een prikkel de reactie op een latere prikkel beïnvloedt. Als iemand eerder het woord "dokter" heeft gezien, zal die persoon sneller gerelateerde woorden zoals "ziekenhuis" herkennen [11](#page=11). * **Conditionering:** Dit verwijst naar het leren van associaties tussen prikkels, zoals klassieke conditionering. Het kwijlen van een hond bij het horen van een bel, die herhaaldelijk met voedsel was gekoppeld (Pavlov), is een voorbeeld van conditionering waarbij de reactie impliciet is [11](#page=11). * **Habituatie:** Dit is een afname van de reactie op een prikkel na herhaalde blootstelling. Iemand die in een lawaaierige stad woont, merkt het verkeerslawaai na verloop van tijd niet meer op omdat hij eraan gewend raakt [11](#page=11). * **Sensitisatie:** Dit is een toename van de reactie op een prikkel na blootstelling aan een intense of aversieve stimulus. Na een pijnlijke ervaring, zoals het branden van de hand, kan men gevoeliger worden voor warmte [11](#page=11). ### 1.3 Het werkgeheugen Het werkgeheugen, ook wel kortetermijngeheugen genoemd, is een essentieel systeem voor het tijdelijk vasthouden en manipuleren van informatie ten behoeve van cognitieve taken zoals redeneren en leren. De belangrijkste kenmerken van het werkgeheugen zijn [12](#page=12): * **Beperkte capaciteit:** Het werkgeheugen kan doorgaans slechts ongeveer 4 tot 7 items tegelijk vasthouden [12](#page=12). * **Beperkte duur:** Informatie blijft slechts tot ongeveer 30 seconden behouden, tenzij het actief wordt herhaald of onderhouden. Dit werd ook waargenomen bij H.M. [12](#page=12) [7](#page=7). * **Verschillende componenten:** Het werkgeheugen omvat verschillende subsystemen, zoals de fonologische lus voor verbale informatie en het visuospatiële schetsblok voor visuele informatie [12](#page=12). * **Centrale coördinatie:** Deze componenten worden gecoördineerd door een hoger systeem, het centrale executieve systeem [12](#page=12). ### 1.4 Stadia en cognitieve functies van geheugen Geheugenprocessen kunnen worden ingedeeld in drie stadia: codering, consolidatie en terughalen. Deze geheugenprocessen zijn nauw verbonden met andere belangrijke cognitieve functies die door de associatiecortexen worden aangestuurd, waaronder aandacht, ruimtelijk inzicht, taal, executieve functies en sociale cognitie [16](#page=16) [17](#page=17). > **Tip:** Het onderscheid tussen het kunnen opslaan van informatie (codering en consolidatie) en het kunnen ophalen van informatie (terughalen) is cruciaal bij het analyseren van geheugenproblemen. Bij een examen kan het probleem liggen bij het oproepen van reeds opgeslagen informatie, zoals in de casus van H.M. waar nieuwe informatie niet meer geconsolideerd kon worden [15](#page=15). Geheugensystemen opereren over verschillende tijdschalen, variërend van milliseconden tot levenslang. Het werkgeheugen opereert op milliseconden tot enkele seconden terwijl kortetermijnherinneringen seconden tot ongeveer een minuut duren en langetermijnherinneringen uren tot levenslang kunnen aanhouden [14](#page=14). --- # De cellulaire en moleculaire basis van leren Leren vindt zijn oorsprong in veranderingen binnen de synaptische verbindingen tussen neuronen, een fenomeen dat bekend staat als synaptische plasticiteit [26](#page=26) [32](#page=32). ### 2.1 Synaptische plasticiteit als geheugenmechanisme Synaptische plasticiteit verwijst naar de aanpassing van de synaptische sterkte, wat essentieel is voor de vorming en opslag van herinneringen. Dit proces kan selectief zijn en vormt de basis voor het opslaan van informatie in het brein [26](#page=26) [32](#page=32). ### 2.2 Long-term potentiation (LTP) Long-term potentiation (LTP) is een langdurige versterking van synaptische transmissie die wordt geïnduceerd door kortdurende reeksen van hoogfrequente stimulatie, bekend als 'trains' (ongeveer 100 Hz). Het is een cruciaal mechanisme voor leren en geheugen [29](#page=29) [41](#page=41). #### 2.2.1 Inductie en mechanisme van LTP LTP kan worden geïnduceerd door specifieke stimulatiepatronen. Een belangrijk mechanisme hierbij betreft de rol van NMDA-receptoren en AMPA-receptoren, die beide geactiveerd worden door glutamaat, de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel [29](#page=29) [30](#page=30). * **NMDA-receptor activatie:** De Mg²⁺-blokkade van de NMDA-receptor wordt pas opgeheven wanneer het postsynaptische membraan voldoende gedepolariseerd is. Dit zorgt ervoor dat alleen sterk geactiveerde synapsen leiden tot significante postsynaptische veranderingen [35](#page=35). * **AMPA-receptor activatie:** Wanneer een neuron geactiveerd wordt, kan dit leiden tot AMPA-receptoractivatie in zogenaamde "stille synapsen" (synapsen die initieel geen AMPA-receptoren hebben), waardoor deze synapsen gemakkelijker gestimuleerd kunnen worden [35](#page=35). LTP kan worden onderverdeeld in vroege en late fasen, waarbij de late fase afhankelijk is van eiwitsynthese en genetische expressie om synaptische verbindingen langdurig te versterken [31](#page=31). #### 2.2.2 LTP en ruimtelijk leren LTP speelt een belangrijke rol bij ruimtelijk leren en geheugen, zoals aangetoond door studies waarbij muizen die de NMDA-receptor in de CA1-regio van de hippocampus missen, een verminderd vermogen vertonen voor zowel LTP als ruimtelijke geheugentaken [41](#page=41). ### 2.3 Long-term depression (LTD) Long-term depression (LTD) is het tegenovergestelde van LTP en resulteert in een verzwakking van eerder versterkte synapsen. Dit proces wordt geïnduceerd door laagfrequente stimulatie en leidt tot de activatie van fosfatases, die AMPA-receptoren kunnen verwijderen, waardoor de synaptische transmissie vermindert [37](#page=37). ### 2.4 Synaptic tagging Synaptic tagging is een mechanisme dat betrokken is bij lange termijn habituatie en waarschijnlijk ook bij de vorming van late-LTP bij mensen. Dit proces omvat de activatie van Proteïne Kinase A (PKA) en CPEB, een eiwit dat lokale eiwitsynthese reguleert om nieuwe synapsen te vormen en bestaande te versterken [33](#page=33) [34](#page=34). ### 2.5 De rol van specifieke hersengebieden en celtypen in leren en geheugen Verschillende hersengebieden en specifieke neurale populaties zijn betrokken bij de cellulaire en moleculaire basis van leren en geheugen: #### 2.5.1 Hippocampus en entorhinale cortex * **Ruimtelijke kaarten:** De hippocampus en de entorhinale cortex zijn cruciaal voor het vormen van een ruimtelijke kaart van de omgeving [38](#page=38) [39](#page=39) [40](#page=40). * **Plaatscellen:** Deze neuronen in de CA1 en CA3 regio's van de hippocampus vuren selectief wanneer een individu zich in een specifieke locatie bevindt, wat bijdraagt aan een interne ruimtelijke kaart [38](#page=38). * **Gridcellen:** Gevonden in de mediale entorhinale cortex, vuren deze cellen in een regelmatig, hexagonaal patroon en bieden een ruimtelijk meetsysteem [39](#page=39). * **Andere celtypen:** De entorhinale cortex bevat ook hoofdrichtingscellen, grenscellen en snelheidscellen [40](#page=40). * **Allocentrische representatie:** Het ruimtelijke systeem is allocentrisch georiënteerd, wat betekent dat het is gestructureerd ten opzichte van vaste punten in de buitenwereld, in plaats van ten opzichte van het eigen lichaam (egocentrisch) [40](#page=40). * **Functies:** Dit systeem ondersteunt navigatie en het koppelen van plaatsen aan gebeurtenissen [40](#page=40). #### 2.5.2 Tijdcellen in de hippocampus Tijdcellen in de CA1 en CA3 regio's van de hippocampus vuren op specifieke momenten binnen een tijdsinterval. Ze spelen een rol bij het ordenen van gebeurtenissen in sequenties en het koppelen van tijd aan gebeurtenissen [42](#page=42). #### 2.5.3 Modulatoire systemen Verschillende modulatoire systemen beïnvloeden geheugenprocessen door interactie met de hippocampus en andere hersengebieden: * **Amygdala:** Modulatie via glutamaat en noradrenaline versterkt de consolidatie van emotioneel geladen herinneringen [44](#page=44). * **Locus coeruleus:** Via noradrenaline verhoogt het de alertheid en versterkt het de encoding van nieuwe informatie in de hippocampus en prefrontale cortex (PFC) [44](#page=44). * **Ventrale Tegmentale Area (VTA):** Dopaminerge projecties naar de hippocampus faciliteren late-LTP en beloningsgerelateerd leren [44](#page=44). * **Nucleus basalis van Meynert:** Acetylcholine projecties naar de hippocampus en neocortex bevorderen aandacht en verlagen de drempel voor synaptische plasticiteit [44](#page=44). ### 2.6 Het engram: de fysieke representatie van geheugen Het engram is het concept van de fysieke representatie van een herinnering in het brein, voorgesteld door Richard Semon. Engrammen worden verondersteld verspreid te zijn over meerdere hersengebieden en dezelfde neurale circuits te activeren tijdens zowel geheugenvorming als -opvraging [45](#page=45) [46](#page=46). * **Vorming van engrammen:** Neuronen die prikkelbaarder zijn dan hun omgeving, worden eerder geïntegreerd in een engram, wat een basis legt voor het koppelen van nieuwe informatie aan eerdere ervaringen. Verhoogde prikkelbaarheid in engramcellen kan uren na een ervaring aanhouden [48](#page=48) [51](#page=51). * **Opvraging van herinneringen:** Het ophalen van herinneringen activeert tijdelijk de engramcellen opnieuw [48](#page=48) [51](#page=51). * **Reconsolidatie:** Het ophalen van een herinnering opent een 'reconsolidatie-window' van enkele uren, waarin interventies het geheugen kunnen wijzigen, waardoor het kan worden bijgewerkt met nieuwe informatie [51](#page=51). #### 2.6.1 Engrammen voor contextueel angstgeheugen Bij contextueel angstgeheugen, waarbij angst wordt gekoppeld aan een specifieke omgeving of situatie, zijn verschillende hersengebieden betrokken: * **Hippocampus:** Verantwoordelijk voor tijd en ruimte, integreert informatie tot een context [46](#page=46). * **Amygdala:** Voegt de emotionele waarde toe aan de herinnering [46](#page=46). * **Cortex:** Verwerkt de zintuiglijke informatie [46](#page=46). Een engram kan in de loop van de tijd veranderen [46](#page=46). ### 2.7 Aandacht en geheugen Een sterkere interactie tussen de linker inferieure prefrontale cortex (onderdeel van het Centraal Executief Netwerk) en de hippocampus tijdens encoding verhoogt de kans op het onthouden van informatie. Aandacht, gemoduleerd door acetylcholine, is essentieel voor synaptische plasticiteit [43](#page=43) [44](#page=44). ### 2.8 De geheugenfunctie van slaap Slaap is essentieel voor geheugenvorming, met name voor geheugenconsolidatie. Slaap na het leren verbetert de retentie van informatie, versterkt synaptische verbindingen en faciliteert post-encoding reactivatie, wat cruciaal is voor bepaalde geheugenvormen. Dit proces wordt gemoduleerd door neurotransmitters en hormonen zoals acetylcholine, noradrenaline en cortisol [53](#page=53). > **Tip:** Begrijpen hoe LTP en LTD werken, samen met de rol van specifieke receptoren (NMDA, AMPA) en modulatoire systemen, is cruciaal voor het verklaren van hoe herinneringen op cellulair en moleculair niveau worden gevormd en aangepast. Besteed extra aandacht aan de interactie tussen verschillende hersengebieden bij de vorming van complexe herinneringen zoals ruimtelijke kaarten en contextuele angsten. > **Voorbeeld:** Stel je voor dat LTP werkt als het versterken van een pad in een bos na herhaaldelijk gebruik. Hoe vaker je over hetzelfde pad loopt (hoge frequentie stimulatie), hoe duidelijker en beter begaanbaar het pad wordt (sterkere synaps). LTD daarentegen is als het pad dat overwoekerd raakt door gebrek aan gebruik (lage frequentie stimulatie), waardoor het minder effectief wordt. --- # De ziekte van Alzheimer en dementie Dementie vormt een groeiend probleem en wordt beschouwd als een belangrijke doodsoorzaak, waarbij de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende oorzaak is [55](#page=55). ### 3.1 Dementie: prevalentie en oorzaken Wereldwijd leven er naar schatting 50 miljoen mensen met dementie, waarvan 192.926 in België. Ongeveer één op de vijf Vlamingen krijgt in zijn leven dementie. De ziekte van Alzheimer is verantwoordelijk voor twee derde van alle dementiegevallen. De prevalentie van dementie neemt significant toe met de leeftijd, met een piek bij personen van 90 jaar en ouder (40,8%) [55](#page=55). > **Tip:** De incidentie van dementie is sterk leeftijdsgebonden. Houd rekening met deze trend bij het analyseren van gegevens of het inschatten van risico's. ### 3.2 Pathologie van de ziekte van Alzheimer De pathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer omvatten de vorming van amyloïde plaques en neurofibrillaire tangles [56](#page=56). * **Amyloïde plaques:** Deze bestaan uit amyloïde-beta eiwitten en bevinden zich extracellulair [56](#page=56). * **Neurofibrillaire tangles:** Deze worden gevormd door gefosforyleerde tau-eiwitten en bevinden zich intracellulair [56](#page=56). Tau speelt een cruciale rol, aangezien een sterke correlatie bestaat tussen tau-eiwitten, neuronale schade en de ernst en aard van de symptomen [58](#page=58). ### 3.3 Symptomen van de ziekte van Alzheimer De ziekte van Alzheimer manifesteert zich typisch met specifieke symptomen, met episodische geheugenstoornissen als een van de eerste klachten. Dit uit zich bijvoorbeeld in het niet meer herinneren van recente gebeurtenissen, zoals een vakantiereis. Daarnaast komen spatiale oriëntatieproblemen frequent voor, waarbij patiënten moeite hebben met het navigeren in vertrouwde omgevingen. Bij de diagnose zijn er vaak ook al milde problemen in andere cognitieve domeinen, waaronder stoornissen in de executieve functies, woordvindingsproblemen en visuospatiële problemen [59](#page=59). ### 3.4 Oorzaken van (focale) episodische geheugenstoornissen Verschillende oorzaken kunnen leiden tot (focale) episodische geheugenstoornissen, met variërende aanvangspatronen [63](#page=63). * **Acute onset:** Bilaterale occlusie van de arteria cerebri posterior, bilaterale thalamische infarcten, het syndroom van Korsakoff, traumatisch hersenletsel en hypoxie [63](#page=63). * **Subacute onset:** Limbische encefalitis, zoals anti-NMDA-receptor encefalitis [63](#page=63). * **Langzaam progressieve onset:** Ziekte van Alzheimer, hippocampale sclerose, primaire leeftijdsgebonden tauopathie (PART) en limbisch-predominante leeftijdsgebonden TDP-43 encefalopathie (LATE) [63](#page=63). * **Transiënte oorzaken:** Transiënte globale amnesie en temporaalkwabepilepsie [63](#page=63). * **Atypische verloop:** Functionele amnesie [63](#page=63). ### 3.5 Potentiële behandelingen Onderzoek naar behandelingen voor de ziekte van Alzheimer is gaande. Lecanemab, een anti-amyloïde antilichaam, heeft aangetoond de cognitieve en functionele achteruitgang bij vroege stadia van de ziekte van Alzheimer te vertragen. In een studie vertraagde lecanemab de achteruitgang op de CDR-SB schaal (met een spreiding van 0-18) met 0,45 punten. De snelheid van cognitieve en functionele achteruitgang werd met 27% vertraagd, wat neerkomt op 5 tot 6 maanden 'bespaard' na 18 maanden behandeling [66](#page=66). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Episodisch geheugen | Dit geheugensysteem stelt ons in staat om persoonlijke gebeurtenissen uit het verleden te herinneren, inclusief de context zoals wie erbij was, wat er gebeurde en waar het plaatsvond. Het is een cruciaal aspect van autobiografisch geheugen. | | Semantisch geheugen | Dit geheugensysteem bevat algemene kennis over de wereld, zoals feiten, concepten, betekenissen van woorden en categorieën. Het stelt ons in staat om te begrijpen en te redeneren over objecten en ideeën zonder directe persoonlijke associatie. | | Procedureel geheugen | Dit geheugensysteem is verantwoordelijk voor het opslaan en uitvoeren van vaardigheden en gewoonten, zoals fietsen, typen of autorijden. Het wordt vaak omschreven als 'weten hoe' en is grotendeels impliciet en geautomatiseerd. | | Werkgeheugen | Het werkgeheugen is een tijdelijk opslagsysteem dat informatie vasthoudt en manipuleert om cognitieve taken uit te voeren, zoals redeneren, probleemoplossing en leren. Het heeft een beperkte capaciteit en duur. | | Hippocampus | Een belangrijk hersengebied, gelegen in de temporale kwab, dat cruciaal is voor de vorming van nieuwe episodische en semantische herinneringen, ruimtelijke navigatie en geheugenconsolidatie. Schade aan de hippocampus kan leiden tot anterograde amnesie. | | Synaptische plasticiteit | Het vermogen van synapsen (verbindingen tussen neuronen) om hun sterkte te veranderen als reactie op activiteit. Dit mechanisme wordt beschouwd als de basis voor leren en geheugen, waarbij versterkte of verzwakte synapsen informatie kunnen opslaan. | | Long-term potentiation (LTP) | Een langdurige versterking van synaptische transmissie die optreedt na perioden van hoge frequentie-stimulatie. LTP wordt algemeen beschouwd als een belangrijk cellulair mechanisme voor het vormen van langetermijnherinneringen. | | Long-term depression (LTD) | Een langdurige verzwakking van synaptische transmissie die optreedt na perioden van lage frequentie-stimulatie. LTD is het tegenovergestelde van LTP en speelt een rol bij het vergeten of verfijnen van neurale circuits. | | Amygdala | Een amandelvormig hersengebied dat een centrale rol speelt bij de verwerking van emoties, met name angst. Het werkt nauw samen met de hippocampus om emotioneel geladen herinneringen te consolideren. | | Engram | Het fysieke spoor van een herinnering in de hersenen, bestaande uit een netwerk van neuronen dat wordt geactiveerd tijdens zowel de vorming als het oproepen van die herinnering. Engrammen zijn verspreid over verschillende hersengebieden. | | Amyloïde-beta eiwitten | Eiwitten die buiten de zenuwcellen neerslaan en abnormale 'plaques' vormen. Deze plaques worden geassocieerd met de pathologie van de ziekte van Alzheimer en kunnen leiden tot neuronale disfunctie en schade. | | Tau-eiwitten | Intracellulaire eiwitten die normaal gesproken de microtubuli in zenuwcellen stabiliseren. Bij de ziekte van Alzheimer worden tau-eiwitten abnormaal gefosforyleerd en vormen ze 'neurofibrillaire tangles', wat bijdraagt aan neuronale degeneratie. |