OK_B13_T cel immuniteit.pdf

# T-cel immuniteit en activatie Dit onderwerp beschrijft de transformatie van naïeve T-cellen na blootstelling aan antigenen, antigen-presenterende cellen, adhesiemoleculen en co-stimulatoren, inclusief de resulterende immuunresponsen en hun regulatie. ## 1. T-cel immuniteit en activatie ### 1.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (T-cellen) #### 1.1.1 Antigen-presenterende cellen (APC) * **Rol van APC's:** APC's, zoals dendritische cellen (DC's) en macrofagen, zijn cruciaal voor het presenteren van antigenen aan naïeve T-cellen om activatie te initiëren. Ze bevinden zich verspreid in het lichaam als bewakers [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4). * **Dendritische cellen (DC's):** * DC's nemen antigenen op in de weefsels en migreren na infectie of inflammatie naar de secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren) voor T-cel activatie [2](#page=2) [3](#page=3). * Immatuur in de weefsels: nemen antigenen op en beladen MHC-moleculen in fagolysosomen [3](#page=3). * Matuur in lymfoïde weefsels: presenteren antigenen op hun oppervlak in de T-cel regio van de lymfeklier [3](#page=3). * DC's kunnen zowel aan CD4 als CD8 T-cellen presenteren, via klassieke weg op HLA klasse II voor CD4 T-cellen, en via crosspresentatie op HLA klasse I voor CD8 T-cellen [4](#page=4). * Ze zijn kortlevend en worden in het beenmerg geproduceerd [2](#page=2). * **Macrofagen:** * Lokale macrofagen blijven ter plaatse van infectie en spelen een rol in immuunrespons en wondherstel [2](#page=2). * Monocyten migreren uit het bloed en differentiëren tot weefselherstel bevorderende M2 macrofagen (productie IL-10, TGFβ, VEGF) of inflammatoire M1 macrofagen (productie IL1, IL6, TNF) bij inflammatie. M1 macrofagen zijn APC's met hoge HLA I en II expressie [2](#page=2). * Weefselmacrofagen zoals Kupffer cellen, Langerhans-cellen en microglia zijn afkomstig van foetale precursors en vernieuwen zichzelf lokaal, zonder instroom van beenmergcellen [2](#page=2). * M1 macrofagen worden geïnduceerd door PAMPs en DAMPs, terwijl M2 macrofagen gevormd worden onder niet-inflammatoire stimuli [3](#page=3). #### 1.1.2 T-cel activatie T-cel activatie vereist drie signalen: 1. **Signaal 1: Het T-cel receptor (TCR) signaal** * Herkenning van een vreemd peptide gebonden aan het zelf MHC-molecuul door de T-cel receptor (TCR) [3](#page=3). * De interactie tussen TCR en het MHC-peptide complex is van lage affiniteit [5](#page=5). * TCR-triggering initieert signaaltransductie via het CD3-complex, dat intracellulaire ITAM-sequenties bevat die fosforylering door proteïne tyrosine kinases activeren [8](#page=8). * Dit leidt tot activatie van fosfolipase PLCγ, Ca$^{2+}$ fluxen, en transcriptie van genen die essentieel zijn voor T-cel activatie, zoals interleukine-2 (IL-2) [8](#page=8). * **Anergische respons:** Indien alleen signaal 1 wordt gegeven, resulteert dit in T-cel anergie, wat voorkomt dat T-cellen worden gestimuleerd door zelfantigenen op andere cellen. Dit is de reden waarom adjuvans nodig zijn bij vaccins om signaal 2 te induceren [9](#page=9). 2. **Signaal 2: Het co-stimulatoire signaal** * Wordt gegeven door de interactie tussen B7-moleculen (B7.1 of CD80, en B7.2 of CD86) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel [6](#page=6). * Dit signaal is essentieel voor T-cel proliferatie en productie van IL-2 bij CD4-cellen [6](#page=6) [8](#page=8). * Het stabiliseert IL-2 mRNA, wat leidt tot een 20-30x hogere IL-2 synthese [8](#page=8). * Anabole signalering via het TORC (Target of Rapamycin Complex) draagt bij aan de verhoogde IL-2 productie [8](#page=8). * **Geen effect:** Alleen signaal 2 zonder signaal 1 heeft geen effect, wat voorkomt dat T-cellen worden gestimuleerd door APC's die geen T-cel specifiek antigeen presenteren. Adjuvantia in vaccins induceren co-stimulatoire activiteit op APC's om signaal 2 te verhogen [9](#page=9). 3. **Signaal 3: Cytokines** * Cytokines, geproduceerd door APC's en andere cellen, sturen de differentiatie van T-cellen naar specifieke subtypes [1](#page=1). #### 1.1.3 Adhesiemoleculen en celinteracties * **Adhesiemoleculen:** Deze spelen een cruciale rol bij de interactie tussen T-cellen en APC's, evenals bij het homen naar lymfoïde organen en ontstekingslocaties [5](#page=5). * **L-selectine:** Gedragen door naïeve T-cellen, essentieel voor binding aan HEV (High Endothelial Venules) en migratie naar lymfeknopen [5](#page=5). * **VLA-4 (Very Late Activation Antigen-4):** Gedragen door effector T-cellen, belangrijk voor migratie naar ontstekingslocaties door binding aan VCAM-1 op geactiveerd endotheel [5](#page=5). * **LFA-1 (Lymphocyte Function-Associated Antigen-1):** Een integrine dat voorkomt in rust- en geactiveerde configuratie. De geactiveerde vorm bindt sterk aan ICAM-1 op endotheelcellen, waardoor langdurige celadhesie mogelijk is. Chemokinen (zoals CCL21) activeren LFA-1 op T-cellen via de chemokine receptor CCR7 [5](#page=5). * **ICAM-1:** Constitutief aanwezig op endotheel, bindt aan LFA-1 [5](#page=5). * **VCAM-1:** Wordt na TNF-activatie tot expressie gebracht op endotheel en bindt aan VLA-4 [5](#page=5). * **MadCAM-1:** Belangrijk voor migratie naar MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) [5](#page=5). * **Stabilisatie van interactie:** De interactie tussen T-cel en APC wordt aanvankelijk gevormd door de lage affiniteit TCR/MHC-peptide complexen en chemokine-receptoren. Specifieke antigeenherkenning leidt tot een conformationele verandering van LFA-1, wat resulteert in een hogere affiniteit en langere duur van de interactie via LFA-1/ICAM-1 binding [5](#page=5). ### 1.2 Fase 6: effector functie (T-cellen) Na activatie ondergaan naïeve T-cellen proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen. Deze effectorcellen migreren via het bloed naar de plaats van infectie [4](#page=4). #### 1.2.1 CD4 T-cel differentiatie (hulp T-cellen) Er zijn verschillende subtypes van CD4+ helper T-cellen, elk met specifieke functies: * **Th1-cellen:** Gaan virale infecties en intracellulaire pathogenen te lijf. Ze produceren IFN-$\gamma$ [1](#page=1). * **Th2-cellen:** Spelen een rol bij de afweer tegen extracellulaire parasieten en bij allergische reacties. Ze produceren IL-4, IL-5, IL-13 [1](#page=1). * **Tfolliculaire helper cellen (Tfh):** Assisteren B-cellen bij de ontwikkeling van antigeenspecifieke antilichamen in de kiemcentra van lymfoïde organen [1](#page=1). * **Th17-cellen:** Belangrijk voor de afweer tegen bacteriën en schimmels, vooral in de slijmvliezen. Ze produceren IL-17 [1](#page=1). * **Treg-cellen (Regulatoire T-cellen):** Onderdrukken immuunresponsen om auto-immuniteit te voorkomen en de immuuntolerantie te handhaven [1](#page=1). #### 1.2.2 Cytotoxische T-cellen (CD8) * Cytotoxische T-cellen (CTL's) zijn gespecialiseerd in het doden van geïnfecteerde cellen of tumorcellen [1](#page=1). * Ze herkennen antigenen op MHC klasse I-moleculen [4](#page=4). * Na activatie prolifereren ze en migreren ze naar de plaats van infectie om hun effectorfunctie uit te oefenen [4](#page=4). #### 1.2.3 Regulatie van T-cel activatie * **Negatieve feedback mechanismen:** Het immuunsysteem heeft mechanismen om overmatige T-cel activatie te voorkomen [1](#page=1). * **CTLA-4:** Na T-cel activatie komt het CTLA-4 molecuul tot expressie op T-cellen. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen op APC's dan CD28 en heeft een remmend effect op T-cel activatie. Dit creëert een negatieve feedback loop [6](#page=6). * **Immunosuppressiva:** Diverse geneesmiddelen grijpen in op de T-cel activatiecascade: * **Cyclosporine en tacrolimus:** Blokkeren de Ca$^{2+}$-gemedieerde TCR/CD3 signaalcascade [8](#page=8) [9](#page=9). * **Corticosteroïden:** Blokkeren de NF$\kappa$B pathway van TCR- en TLR-activatie [9](#page=9). * **Sirolimus/rapamycine:** Blokkeert het TORC complex (CD28 signaleering) [9](#page=9). * **Antithymocytenglobuline (ATG) en anti-CD52:** Depleteren T-cellen [9](#page=9). * **Belatacept/abatacept:** Een CTLA-4 agonist die B7-interactie met CD28 verhindert [6](#page=6) [9](#page=9). * **Anti-CD25:** Blokkeert de IL-2 receptor [9](#page=9). * **Cyclofosfamide, methotrexaat:** Oudere immunosuppressiva die inwerken op celdeling, vergelijkbaar met cytostatica [9](#page=9). > **Tip:** Begrijp de drie signalen die nodig zijn voor T-cel activatie (TCR, co-stimulatie, cytokines) en de rol van adhesiemoleculen bij celmigratie en interactie. > **Voorbeeld:** De therapeutische toepassing van ipilimumab (een antilichaam gericht tegen CTLA-4) bij kankerbehandeling illustreert het belang van het remmen van negatieve feedbackmechanismen om de immuunrespons te versterken. Abatacept, dat B7 bindt, wordt gebruikt bij auto-immuunziekten om de immuunrespons te onderdrukken [6](#page=6). --- # Differentiatie van CD4 T-cel fenotypes en effector functies CD4 T-cellen specialiseren zich na activatie tot verschillende fenotypes, elk met specifieke effector functies, om effectief te kunnen reageren op uiteenlopende bedreigingen. De differentiatie van CD4 T-cellen wordt beïnvloed door de cytokinen die worden uitgescheiden door cellen van het aangeboren immuunsysteem als reactie op een infectie [10](#page=10). ### 2.1 Algemene principes van CD4 T-cel activatie en differentiatie Na activatie en proliferatie differentiëren CD4 T-cellen tot effectorcellen. Effectorcellen vertonen veranderingen in de expressie van celadhesiemoleculen. Ze verliezen de expressie van L-selectine, wat resulteert in het verlies van homing naar de lymfeklieren (LN). Een belangrijke verandering is de expressie van CD45RO, een isovorm van het CD45 fosfatase, in tegenstelling tot de CD45RA expressie op naïeve T-cellen. CD45RO is een marker voor T-cellen die reeds antigenen hebben waargenomen. Geactiveerde effectorcellen hebben geen co-stimulatie meer nodig voor hun effectorfunctie en kunnen geactiveerd worden door alle lichaamscellen met geschikt MHC-peptide [10](#page=10) [11](#page=11). #### 2.1.1 Belang van het cytokine milieu De keuze voor een specifiek T-helper (Th) fenotype wordt mede bepaald door de cytokinen die door het aangeboren immuunsysteem worden gesecreteerd. Voorbeelden hiervan zijn [10](#page=10): * IL-12 door dendritische cellen (DC) en IFN-$\gamma$ door Natural Killer (NK) cellen stimuleren Th1 differentiatie [12](#page=12). * IL-4, gesecreteerd door basofielen, eosinofielen en NKT-cellen, leidt tot Th2 differentiatie [13](#page=13). * TGF-$\beta$ speelt een rol bij de vorming van T-regulatorcellen (Treg) [10](#page=10) [15](#page=15). * IL-6 en IL-23, geproduceerd door DC's, zijn betrokken bij de vorming van Th17 cellen [14](#page=14). > **Tip:** Een gemengde respons van verschillende Th fenotypes is de norm. Wanneer één Th fenotype overheerst, spreekt men van een gepolariseerde respons [10](#page=10). ### 2.2 Specifieke T-helper cel fenotypes en hun functies #### 2.2.1 Th1 cellen en macrofaag activatie Th1-cellen spelen een cruciale rol in de afweer tegen intracellulaire pathogenen, zoals *Mycobacterium tuberculosis* en *Mycobacterium leprae*, die groeien in fagosomen van macrofagen. Deze pathogenen verhinderen de fusie van fagosomen met lysosomen en de verzuring van vesikels, wat essentieel is voor de activatie van lysosomale proteasen. Th1-cellen faciliteren de eliminatie van deze pathogenen door [11](#page=11): * Het stimuleren van de fusie van fagosomen met lysosomen [11](#page=11). * Het bevorderen van de productie van reactieve zuurstof- en stikstofoxiden (NO) [11](#page=11). * Het secreteren van IFN-$\gamma$ en het tot expressie brengen van CD40L, wat essentieel is voor de activering van macrofagen [11](#page=11). * IFN-$\gamma$ zorgt er tevens voor dat B-cellen voornamelijk neutraliserend IgG produceren [11](#page=11). > **Voorbeeld:** Bij tuberculose en toxoplasmose is de Th1-immuunreactie dominant [12](#page=12). Bij onvolledige eliminatie van intracellulaire pathogenen kunnen granulomen ontstaan, bestaande uit geactiveerde macrofagen (soms gefuseerd tot reuzencellen) omringd door T-cellen. Een overmatige Th1-respons kan echter ook weefselschade veroorzaken, wat door Th2-cellen met IL-10 wordt gemodereerd [11](#page=11) [12](#page=12). #### 2.2.2 Th2 cellen en reactiviteit tegen meercellige pathogenen Th2-cellen zijn primair betrokken bij de afweer tegen meercellige pathogenen, zoals wormen. Hun differentiatie wordt gestimuleerd door IL-4. Th2-cellen zetten eosinofielen aan tot de excretie van toxines die de wand van de worm kunnen vernietigen. Ze stimuleren ook B-cellen tot antistofproductie met een switch naar IgE. IgE-antilichamen binden via hun Fc$\epsilon$R aan de membraan van mestcellen, basofielen en eosinofielen, waardoor deze zich kunnen richten tegen de worm. Gesecreteerde stoffen zoals histamine leiden tot verhoogde slijmsecretie en peristaltiek in de darm, wat de uitscheiding van wormen bevordert [13](#page=13). > **Voorbeeld:** In geval van infectie met *Mycobacterium leprae* kan een ongebalanceerde Th2-respons leiden tot een verzwakte immuunrespons, onvoldoende macrofaagactivatie en overmatige antistofvorming, wat resulteert in de verspreiding van het pathogeen [16](#page=16). #### 2.2.3 Tfh cellen en B-cel activatie T-folliculaire helper (Tfh) cellen zijn essentieel voor de activatie van B-cellen en de productie van antistoffen in de T-cel zones van secundaire lymfoïde organen. Ze worden geactiveerd wanneer B-cellen antigenen presenteren op MHC klasse II moleculen. De interactie tussen de T-cel receptor (TCR) op Tfh-cellen en het MHC/peptide-complex op B-cellen, ook wel "linked recognition" genoemd, maakt het contact permanent. Tfh-cellen migreren naar de B-cel zones dankzij de CXCR5-receptor [13](#page=13). Belangrijke functies van Tfh-cellen zijn: * Inductie van CD40L-expressie, wat de B-cel activeert via CD40 [13](#page=13). * Secretie van IL-21, wat een groeifactor is voor B-cellen en zorgt voor hun proliferatie en isotype switching. IL-21-deficiëntie leidt tot afwezigheid van secundaire lymfoïde follikels en geen isotype switching [13](#page=13). > **Voorbeeld:** Geconjugeerde vaccins, waarbij een polysacharide van een bacterie is gekoppeld aan een toxoïd (zoals difterie toxoïd), stimuleren een krachtige en langdurige B-cel respons met T-cel immuniteit. De B-cel herkent het polysacharide, terwijl de T-cel het verwerkte toxoïd herkent [14](#page=14). #### 2.2.4 Th17 cellen en bescherming van epitheelbarrières Th17-cellen worden gevormd in de aanwezigheid van inflammatie, met name door de combinatie van TGF-$\beta$ en IL-6. Ze bevorderen de influx, aanmaak en activatie van neutrofiele granulocyten (IL-17). Daarnaast versterken ze de epitheelintegriteit en de productie van antimicrobiële peptiden zoals defensines (IL-22). IL-22 stimuleert de proliferatie van epitheelcellen, de secretie van defensines en slijm, en bevordert de secretie van inflammatoire cytokinen [14](#page=14). > **Voorbeeld:** IL-22 speelt een rol in de bescherming tegen gistinfecties, in combinatie met IL-17 dat zorgt voor neutrofiele granulocytenproductie en -recrutering. Overactiviteit van IL-22 wordt gezien bij psoriasis [14](#page=14). #### 2.2.5 Treg cellen en immunologische tolerantie Treg-cellen (T regulatorcellen) zijn een specifieke subklasse van CD4 T-cellen die de immuunrespons onderdrukken. Ze zijn cruciaal voor het temperen van de immuunrespons tegen darmbacteriën en voor het verzekeren van tolerantie tegen weefselspecifieke antigenen, zoals in endocriene organen. Treg-cellen kunnen worden geïdentificeerd door de constitutieve expressie van de $\alpha$-keten van de IL-2-receptor (CD25) en CTLA-4 [15](#page=15). Treg-cellen worden op twee manieren gevormd: 1. **Thymische vorming:** Treg-cellen splitsen zich af van CD4 T-cellen in de thymus wanneer zij autoantigenen herkennen [15](#page=15). 2. **Perifere vorming:** In de weefsels, na het verlaten van de thymus als naïeve CD4 T-cellen. Ontmoeting met antigen in de mucosa in afwezigheid van inflammatie, met hoge concentraties TGF-$\beta$, leidt tot de preferentiële uitgroei van Treg-cellen [15](#page=15). Treg-cellen onderdrukken de activatie van andere T-cellen via TGF-$\beta$-productie en induceren B-cellen tot IgA-switch. Ze worden in leven gehouden door interleukine-2 en zetten aldus een rem op immuunactivatie [15](#page=15). > **Voorbeeld:** Mutaties in het FoxP3-gen, dat essentieel is voor Treg-cel functie, leiden tot IPEX-syndroom, een ernstige auto-immuunziekte [16](#page=16). ### 2.3 Negatieve feedbackmechanismen en het belang van balans Verschillende mechanismen zorgen voor een uitgebalanceerde immuunrespons, waarbij genezing optreedt zonder auto-immuniteit [15](#page=15). * **TH1/TH2 antagonisme:** TH1-cellen kunnen de TH2-respons onderdrukken, en vice versa [15](#page=15). * **CTLA-4:** Na activatie brengen CD4 T-cellen CTLA-4 tot expressie, wat verdere activatie tegengaat [15](#page=15). * **Cytokine productie:** Treg-cellen produceren TGF-$\beta$ en IL-10, die een remmende werking hebben op immuunactivatie [15](#page=15). * **PD-L1 expressie:** IFN-$\gamma$ zorgt voor de tot expressie komen van PD-L1 op lichaamscellen, wat een remmend signaal geeft [15](#page=15). > **Tip:** Tolerantie voor zelfstructuren is essentieel om auto-immuniteit te voorkomen en wordt bereikt door verschillende mechanismen, waaronder negatieve selectie in de thymus, exclusie van antigenen uit immuunprivilege sites, en perifere tolerantie door middel van anergie [16](#page=16). De balans tussen deze mechanismen is cruciaal. Soms is medische interventie nodig om de immuunrespons te versterken (bv. bij onvoldoende genezing) of te temperen (bv. bij auto-immuniteit). Gezonde T-cel differentiatie en functie dragen bij aan immunologische zelf-tolerantie [15](#page=15) [16](#page=16). --- # Cytotoxische T-cellen (CD8) en Natural Killer (NK) cellen Dit onderwerp beschrijft de rol van CD8 cytotoxische T-cellen en NK-cellen bij het doden van geïnfecteerde cellen en tumorcellen, inclusief hun activatie- en signaleringsmechanismen [1](#page=1). ### 13.2.2 Cytotoxische T-cel (CD8) Cytotoxische T-cellen (CTL's of CD8 T-cellen) herkennen antigenen in de context van het HLA klasse I molecuul. CD8 zelf versterkt deze binding. Deze cellen zijn gericht op het herkennen van peptiden die afkomstig zijn uit het cytoplasma van een cel, zoals virale eiwitten of eiwitten van intracellulaire bacteriën. Ze worden doorgaans geactiveerd door antigen presenterende cellen (APC's), met name dendritische cellen (DC's), die deze peptiden presenteren. Macrofagen kunnen CD8 T-cellen niet primair activeren tot IL-2 productie [19](#page=19) [20](#page=20). #### Activatie van naive CD8 T-cellen De activatie van naive CD8 T-cellen is een streng gereguleerd proces om te voorkomen dat lichaamseigen cellen onnodig worden gedood. Dit systeem wordt in gang gezet bij duidelijke cellulaire infecties, omdat het doden van lichaamseigen cellen risico's met zich meebrengt [19](#page=19). * **CD4 Th onafhankelijke activatie:** Hoewel de meeste CD8 responsen CD4 help nodig hebben, kunnen CD8 cellen ook direct worden aangezet tot IL-2 productie door presentatie op DC's [19](#page=19). * **CD4 Th afhankelijke activatie:** In gevallen van suboptimale co-stimulatie kunnen CD8 cellen geholpen worden door CD4 helper T-cellen. Hierbij worden zowel de CD4 als de CD8 cel door dezelfde APC geactiveerd. De CD4 cel produceert IL-2, wat ervoor zorgt dat de CD8 cel, die wel de IL-2 receptor tot expressie brengt maar geen IL-2 produceert, kan prolifereren en differentiëren [19](#page=19). > **Tip:** De activatie van CD8 T-cellen vereist een peptide/MHC complex én een co-stimulatoir signaal (zoals B7.1, B7.2) op dezelfde cel. Alleen APC's, zoals DC's, macrofagen en B-cellen, kunnen deze co-stimulatoire moleculen tot expressie brengen. De expressie van deze moleculen wordt geïnduceerd door 'innate immune receptoren' [21](#page=21). #### Effector functie van CD8 T-cellen Geactiveerde effector CD8 T-cellen vereisen geen costimulus meer om hun functie uit te oefenen, zoals het lyseren van virusgeïnfecteerde cellen of het activeren van geïnfecteerde macrofagen. De lysis door CD8 T-cellen is extreem specifiek, waarbij naburige, niet-geïnfecteerde cellen worden gespaard, wat resulteert in minimale 'collateral damage' [20](#page=20). > **Effectormoleculen van cytotoxische CD8 T-cellen:** > * **Lytische granules:** Deze granules bevatten perforine en granzymen die apoptose induceren [21](#page=21). > * **FasL expressie:** Net als CD4 Th1 cellen, kunnen CD8 T-cellen FasL tot expressie brengen, wat belangrijk is voor de homeostase van lymfocyten [21](#page=21). > * **IFN-γ secretie:** Dit cytokine remt virale replicatie en activeert macrofagen, samen met TNF-α/β [21](#page=21). > **Belang van CD8 T-cellen in infectiecontrole:** CD8 T-cellen spelen een cruciale rol in de controle van virussen en cytoplasmatische bacteriën door middel van IFN-γ productie (wat virale replicatie stopt) en cytotoxie. Muizen of mensen met een deficiëntie voor MHC klasse I zijn significant gevoeliger voor deze infecties [21](#page=21). CTL's kunnen meerdere geïnfecteerde doelwitcellen achtereenvolgens doden. Het proces van celdood kan binnen 5 minuten worden geïnitieerd door voorgevormde effector moleculen, hoewel het volledige proces langer duurt [21](#page=21). > **Interactie tussen effector cellen en doelwitcellen:** Deze interactie verloopt via adhesiemoleculen, gevolgd door TCR-triggering [21](#page=21). #### Celdood mechanismen Het vernietigen van geïnfecteerde of abnormale cellen kan op verschillende manieren gebeuren: * **Necrose:** Veroorzaakt door fysische of chemische letsels (bv. zuurstoftekort) waarbij het celmembraan vernietigd wordt en de celinhoud vrijkomt [21](#page=21). * **Apoptose (geprogrammeerde celdood):** Dit proces vindt plaats in diverse situaties, waaronder door CTL-killing. Bij apoptose blijft het celmembraan intact, vindt fragmentatie van het nucleaire DNA plaats en komt de celinhoud niet vrij, waardoor virussen in apoptotische lichaampjes blijven en verdere infectie wordt gestopt [21](#page=21). ### 13.2.3 Natural Killer (NK) cel Natural Killer (NK) cellen bieden een vroege respons tegen virusinfecties, door de productie van cytokines zoals IFN-α, IFN-β, TNF-α en IL-12, en door directe NK-celactiviteit. Hoewel deze initiële respons virale replicatie kan controleren, is deze vaak niet voldoende om het virus volledig te klaren; dit wordt meestal bereikt door geactiveerde, virus-specifieke CD8 cytotoxische T-lymfocyten. NK-cellen zijn ook belangrijk bij infecties met andere intracellulaire pathogenen, zoals de protozo parasiet Leishmania en de bacterie Listeria monocytogenes [22](#page=22). NK-cellen zijn cytotoxische cellen/lymfocyten zonder T-cel receptor (TCR) of B-cel receptor (BCR). Ze zijn groter dan B- en T-cellen en bevatten granules. Hoewel NK-cellen constitutief cytotoxisch zijn, wordt deze cytotoxiciteit sterk verhoogd door IFN-α, IFN-β, of IL-12, wat tevens de Th1-responsen versterkt. Bovendien kunnen IL-12-geactiveerde NK-cellen een belangrijke bron van IFN-γ zijn [22](#page=22). #### Mechanismen van NK-cel activiteit NK-cellen doden cellen op basis van specifieke signalen via hun receptoren. Ze herkennen cellen die [22](#page=22) [23](#page=23): * Minder of geen MHC klasse I moleculen hebben, wat vaak voorkomt bij tumorcellen of virusgeïnfecteerde cellen [22](#page=22). * Gecoverd zijn met IgG, wat leidt tot 'antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity' (ADCC) [22](#page=22). NK-cellen zijn (TCR-) CD3- CD56+ cellen en bezitten een breed scala aan NK-receptoren, waaronder activerende en inhiberende receptoren [23](#page=23). * **Activerende receptoren:** NKG2D en CD16 komen op alle NK-cellen tot expressie en activeren de NK-cel. Een ander activerend mechanisme is de FcγR (CD16) receptor, die IgG-gecoate cellen herkent voor ADCC [22](#page=22) [23](#page=23). * **Inhiberende receptoren:** Deze receptoren herkennen MHC klasse I moleculen. Een belangrijk voorbeeld is het lectine-achtige receptor complex CD94:NKG2A, dat HLA-E moleculen herkent. HLA-E presenteert peptiden afkomstig van de leadersequenties van HLA-A, -B of -C moleculen en komt op de meeste cellen tot expressie. NK-cellen gebruiken HLA-E-expressie om te monitoren of cellen HLA-A,B,C tot expressie brengen en dus onder controle staan van T-cellen. Als dit niet het geval is, bijvoorbeeld bij viraal geïnfecteerde cellen (zoals bij HIV, dat HLA-B, C downreguleert maar HLA-E en HLA-A intact laat om NK activatie te ontwijken ), zal de NK-cel met de passende inhiberende receptor deze cellen doden. Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) binden aan MHC klasse I moleculen met specifieke sequenties en kunnen per individu verschillen, wat relevant kan zijn voor transplantaties [22](#page=22) [24](#page=24). > **Tip:** Elke NK-cel drukt ten minste één inhiberende receptor uit die 'eigen' cellen herkent. Dit voorkomt dat NK-cellen gezonde, HLA-expresserende cellen aanvallen [23](#page=23). #### NK cel activatie en balans De receptoren van NK-cellen zijn polymorf in de bevolking en hun expressie blijft onveranderd na vorming in het beenmerg. NK-cellen herkennen zowel het verdwijnen van 'eigen' eiwitten (bv. door virale infectie of tumorgroei) als het tot expressie komen van bepaalde eiwitten (zelfs of vreemd) [23](#page=23) [25](#page=25). Bij dedifferentiatie van NK-cellen worden willekeurig activerende en inhiberende receptoren tot expressie gebracht. Via binding met liganden ontvangen ze een netto signaal dat gekalibreerd wordt op nul, waardoor de cellen inactief blijven. In de periferie kan een acute verstoring in de balans tussen deze signalen de NK-cel activeren. Dit gebeurt wanneer de signalen van activerende receptoren de overhand krijgen, bijvoorbeeld door het verdwijnen van de HLA-ligand bij virale infectie of het tot expressie brengen van een stress-eiwit [23](#page=23) [25](#page=25). NK-activatie wordt dus uitgelokt door een acute perturbatie van de expressie van liganden voor zowel de activerende als de inhiberende receptoren. In de basale toestand wordt NK-activatie op nul gezet door de balans tussen inhiberende en activerende receptoren. Acute verstoring van deze balans leidt tot specifieke cytotoxische activiteit [23](#page=23) [25](#page=25). > **Samenvattend:** CD8 T-cellen zien "vreemd" antigeen op MHC klasse I, terwijl NK-cellen primair reageren op de afwezigheid van "eigen" signalen, zoals MHC klasse I moleculen [23](#page=23). --- # Regulatie van immuunrespons en tolerantie Dit thema behandelt mechanismen voor negatieve feedback op T-cel activatie, auto-immuniteitspreventie, en de verschillende vormen van immunologische tolerantie voor zelfstructuren. ### 4.1 Negatieve feedback mechanismen op T-cel activatie Negatieve feedbackmechanismen zijn essentieel voor het voorkomen van overmatige immuunreacties en het handhaven van tolerantie. Deze mechanismen zorgen ervoor dat de immuunrespons, hoewel krachtig tegen pathogenen, niet schadelijk wordt voor het eigen lichaam [15](#page=15) [16](#page=16). #### 4.1.1 Directe T-cel suppressie * **TH1 en TH2 interactie:** TH1-cellen kunnen TH2-cellen onderdrukken en vice versa [15](#page=15). * **CTLA-4 expressie:** Na activatie brengen CD4 T-cellen CTLA-4 tot expressie, wat verdere activatie tegenwerkt. Dit mechanisme remt de costimulatie. Blokkeren van CTLA-4 kan leiden tot auto-immuniteit, zoals colitis of hypofysitis [15](#page=15) [16](#page=16). #### 4.1.2 Regulatoire T-cellen (Treg) Treg-cellen zijn een speciale subklasse van effector T-cellen die de immuunrespons kunnen onderdrukken. Ze spelen een cruciale rol in het temperen van reacties tegen darmbacteriën en het verzekeren van tolerantie tegen weefselspecifieke antigenen, met name in endocriene organen [15](#page=15). ##### 4.1.2.1 Kenmerken en vorming van Treg-cellen Treg-cellen kunnen worden geïdentificeerd aan de hand van membraanmerkers zoals de $\alpha$-keten van de IL-2 receptor (CD25) en CTLA-4. Ze kunnen op twee manieren ontstaan [15](#page=15): 1. **Thymische selectie:** Treg-cellen splitsen zich reeds in de thymus af van CD4 T-cellen wanneer ze autoantigenen herkennen [15](#page=15). 2. **Perifere ontwikkeling:** Na het verlaten van de thymus kunnen naïeve CD4 T-cellen in de weefsels, met name in de mucosa, differentiëren tot Treg-cellen. Dit gebeurt in de aanwezigheid van hoge concentraties TGF-$\beta$ en bij antigenpresentatie door dendritische cellen zonder significante activatie [15](#page=15). ##### 4.1.2.2 Functie van Treg-cellen Treg-cellen onderdrukken de activatie van andere T-cellen door de productie van TGF-$\beta$. Ze induceren B-cellen tot IgA-switch. Treg-cellen worden in stand gehouden door interleukine-2 (IL-2) en remmen daardoor elke immuunactivatie. Treg-cellen produceren naast TGF-$\beta$ ook interleukine-10 (IL-10) [15](#page=15). #### 4.1.3 Cytokine-gemedieerde feedback * **Interferon gamma (IFN-$\gamma$):** CD4 Th1- en CD8 T-cellen produceren IFN-$\gamma$. Hoewel IFN-$\gamma$ immuunstimulerend werkt, zorgt het er ook voor dat PD-L1 tot expressie komt op lichaamscellen [15](#page=15). #### 4.1.4 Belang van balans De interactie van deze mechanismen zorgt voor een goed uitgebalanceerde immuunrespons die genezing bevordert zonder auto-immuniteit. Soms is echter medicamenteuze interventie nodig om de immuunrespons te versterken of juist te temperen [15](#page=15). > **Tip:** Begrijpen hoe negatieve feedbackmechanismen werken is cruciaal voor het snappen van hoe het lichaam auto-immuniteit voorkomt en hoe immuuntherapieën werken. ### 4.2 Immunologische zelf-tolerantie Tolerantie voor zelfstructuren is het resultaat van een reeks mechanismen die auto-immuniteit voorkomen [16](#page=16). #### 4.2.1 Mechanismen van zelf-tolerantie * **Thymus:** Dendritische cellen (DC's) in de thymus verzorgen negatieve selectie van zowel CD4 als CD8 T-cellen. Het AIRE-gen (Autoimmune Regulator) zorgt voor de expressie van genen die normaal niet in de thymus voorkomen, wat essentieel is voor tolerantie tegen deze eiwitten [16](#page=16). * **Exclusie:** Sommige lichaamsdelen, zoals de ogen en hersenen, zijn immuun privilegiëren door een gebrek aan lymfevaten, wat de toegang van immuuncellen beperkt [16](#page=16). * **Treg-cellen:** Deficiëntie in Treg-cellen (bijvoorbeeld bij FoxP3-/- mutaties) kan leiden tot ernstige auto-immuunziekten zoals IPEX (polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) [16](#page=16). * **Perifere tolerantie:** Op niet-APC-lichaamscellen ontbreekt vaak de costimulus (zoals CD80), wat leidt tot anergie (afwezigheid van respons) van T-cellen [16](#page=16). * **Affiniteitsmaturatie:** Hoewel nuttig voor het verbeteren van antistofbinding, kan affiniteitsmaturatie ook leiden tot de generatie van potentieel autoreactieve B-cel receptoren (BCR's) [16](#page=16). * **Tolerantie-inducerende DC's:** Deze cellen, geholpen door retinoïnezuur, dragen bij aan tolerantie [16](#page=16). > **Tip:** Tolerantie is een actief proces dat voortdurend de balans bewaakt tussen het herkennen van bedreigingen en het negeren van 'zelf'-antigenen. ### 4.3 Verkeerde immuunrespons Een ongepolariseerde of verkeerd gerichte immuunrespons kan leiden tot ineffectieve bestrijding van pathogenen of tot auto-immuniteit [16](#page=16). #### 4.3.1 Gepolariseerde immuunresponsen Gepolariseerde immuunresponsen zijn reacties waarbij één T-helper (Th) fenotype dominant is. * **Lepra:** Bij tuberculoid lepra is er een dominante Th1 respons, terwijl bij lepromateuze lepra een dominante Th2 respons optreedt. Bij lepromateuze lepra kunnen Th2-cytokines macrofagen onvoldoende activeren om *Mycobacterium leprae* te doden, wat leidt tot verspreiding van de infectie en overmatige antistofvorming tegen een intracellulair pathogeen. De immuunrespons is hierbij niet effectief [16](#page=16). > **Example:** De differentiatie van immuunresponsen in tuberculeuze versus lepromateuze lepra illustreert hoe de dominantie van een bepaald Th-fenotype de effectiviteit van de immuunrespons drastisch kan beïnvloeden. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Naïeve T-cellen | T-cellen die nog geen antigeen hebben ontmoet en zich in een rusttoestand bevinden; ze zijn cruciaal voor de initiatie van een adaptieve immuunrespons na herkenning van een specifiek antigeen. | | Antigenen | Moleculen, meestal eiwitten of polysachariden, die een immuunrespons kunnen opwekken, zoals de productie van antilichamen of de activatie van T-cellen. | | Antigen presenterende cellen (APC) | Cellen, zoals dendritische cellen en macrofagen, die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen, wat essentieel is voor T-cel activatie. | | Adhesiemoleculen | Eiwitten op het celoppervlak die cel-cel interacties mediëren, zoals binding tussen immuuncellen en endotheelcellen, en belangrijk zijn voor celmigratie. | | Co-stimulatoren | Signalen die, naast het antigeenspecifieke signaal, nodig zijn voor volledige T-cel activatie, proliferatie en overleving; deze worden vaak geleverd door APC's. | | Cytokines | Signaalmoleculen die worden uitgescheiden door immuuncellen en andere cellen, en die communicatie tussen cellen reguleren, celgroei, differentiatie en immuunreacties beïnvloeden. | | Cytokine receptoren | Receptoren op het celoppervlak die specifiek binden aan cytokines, waardoor intracellulaire signaalcascades worden geactiveerd die de cellulaire functie beïnvloeden. | | Th1 cellen | Een subpopulatie van helper T-cellen die voornamelijk betrokken is bij de respons tegen intracellulaire pathogenen, zoals virussen en bacteriën, door macrofaagactivatie en IFN-γ productie. | | Th2 cellen | Een subpopulatie van helper T-cellen die voornamelijk betrokken is bij de respons tegen extracellulaire pathogenen, zoals wormen, en bij allergische reacties, door het stimuleren van B-cel productie van IgE en de activatie van eosinofielen. | | Tfh cellen | T-cellen die follikelhelperfunctie uitoefenen, essentieel voor B-cel activatie, antilichaamproductie en isotypeswitching in de lymfoïde follikels. | | Th17 cellen | Een subpopulatie van helper T-cellen die betrokken is bij de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, en die de integriteit van epitheelbarrières bevordert via IL-17 en IL-22. | | Treg cellen (Regulatoire T-cellen) | Een subpopulatie van T-cellen die een cruciale rol speelt bij het onderdrukken van immuunresponsen, het handhaven van immunologische tolerantie en het voorkomen van auto-immuniteit. | | Cytotoxische T-cel (CTL, CD8) | Een type T-cel dat geïnfecteerde cellen of kankercellen direct kan doden door de afgifte van cytotoxische moleculen die apoptose induceren. | | Natural Killer (NK) cel | Een lymfocyt die deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem en cytotoxische activiteit vertoont tegen tumorcellen en geïnfecteerde cellen, zonder eerdere sensibilisatie. | | Dendritische cellen (DC) | Professionele APC's die cruciaal zijn voor T-cel activatie en de initiatie van adaptieve immuunresponsen door antigenen op te nemen, te verwerken en te presenteren aan naïeve T-cellen in secundaire lymfoïde organen. | | Macrophages (Macrofaag) | Fagocyterende cellen die een belangrijke rol spelen in het aangeboren en adaptieve immuunsysteem, onder andere bij het opruimen van pathogenen, celresten en het presenteren van antigenen. | | Lymfeknopen (LN) | Secundaire lymfoïde organen waar T- en B-cellen antigenen tegenkomen, geactiveerd worden en de initiatie van adaptieve immuunresponsen plaatsvindt. | | MHC klasse I | Moleculen die op het oppervlak van de meeste kernhoudende cellen voorkomen en peptiden uit het cytoplasma presenteren aan CD8 T-cellen. | | MHC klasse II | Moleculen die voornamelijk op APC's voorkomen en peptiden uit extracellulaire antigenen presenteren aan CD4 T-cellen. | | Costimulatie | Het proces waarbij een secundair signaal, naast het antigeenspecifieke signaal, nodig is voor volledige activatie van T-cellen, wat vaak wordt geleverd door moleculen zoals CD28 op de T-cel en B7 op de APC. | | ITAMs (Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motifs) | Intracellulaire signaalmotieven die essentieel zijn voor de signaaltransductie na receptoractivatie, zoals bij de TCR-triggering, en die betrokken zijn bij de fosforylering van proteïnen. | | IL-2 (Interleukine-2) | Een cytokine dat een cruciale rol speelt bij de proliferatie, differentiatie en overleving van T-cellen, en dat wordt geproduceerd na T-cel activatie. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces dat betrokken is bij weefselremodellering, ontwikkeling en de eliminatie van geïnfecteerde of beschadigde cellen door cytotoxische T-cellen en NK-cellen. | | Necrose | Celdood als gevolg van fysieke of chemische letsels, waarbij de celmembraan scheurt en celinhoud vrijkomt, wat kan leiden tot ontsteking. | | Granulomen | Structuren die zich vormen wanneer het immuunsysteem intracellulaire pathogenen niet volledig kan elimineren, bestaande uit geactiveerde macrofagen en lymfocyten, vaak gezien bij infecties zoals tuberculose. | | Immunologische tolerantie | Het vermogen van het immuunsysteem om onderscheid te maken tussen eigen (zelf) en vreemde componenten, en om geen immuunrespons te genereren tegen eigen antigenen om auto-immuniteit te voorkomen. | | Auto-immuniteit | Een immuunrespons waarbij het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt, wat leidt tot ziekten zoals reuma, lupus of multiple sclerose. | | ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity) | Een mechanisme waarbij NK-cellen, na binding aan IgG-gecoate doelcellen via hun Fc-receptoren, de doelcellen doden. | | HLA-E | Een niet-klassiek MHC klasse I molecuul dat functioneert als een ligand voor inhiberende receptoren op NK-cellen, en dat de aanwezigheid van HLA-A, B, en C moleculen op de cel controleert. | | KIRs (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors) | Receptoren op NK-cellen die binden aan verschillende allelen van MHC klasse I moleculen, en die de activiteit van NK-cellen reguleren, zowel inhiberend als activerend. |