métabolisme des lipides (1).pdf

# Synthèse des acides gras (lipogenèse) La synthèse des acides gras, ou lipogenèse, est le processus anabolique de biosynthèse des acides gras à partir de précurseurs plus simples [2](#page=2). ### 1.1 Principes généraux de la lipogenèse La lipogenèse est principalement une voie cytoplasmique. Chez l'homme, la synthèse de novo des acides gras peut se produire dans plusieurs tissus, notamment le foie, les reins, le tissu adipeux, les poumons et les glandes mammaires en période de lactation. Les principaux précurseurs sont l'acétyl-CoA, l'ATP et le NADPH, ce dernier étant majoritairement issu de la voie des pentoses phosphates. Les acides gras synthétisés ont une longueur de chaîne de 16 carbones, tels que l'acide palmitique, et peuvent ensuite être allongés ou désaturés [2](#page=2) [4](#page=4). ### 1.2 Transport de l'acétyl-CoA vers le cytoplasme L'acétyl-CoA est d'abord formé dans la mitochondrie par la citrate synthase à partir de l'acétyl-CoA et de l'oxaloacétate (OAA). Pour entrer dans le cytoplasme, le citrate est exporté hors de la mitochondrie, puis clivé par la citrate lyase cytoplasmique en acétyl-CoA et oxaloacétate. L'oxaloacétate retourne dans la mitochondrie, soit sous forme de malate par l'action de la malate déshydrogénase, soit sous forme de pyruvate par l'action de la pyruvate carboxylase mitochondriale. Cette voie est souvent appelée la navette citrate [2](#page=2). ### 1.3 Synthèse cytosolique de l'acide palmitique (voie de synthèse de novo) La synthèse de l'acide palmitique (C16) se déroule en trois phases principales, catalysées par un complexe multienzymatique appelé Acide Gras Synthase (AGS). Cette voie est également connue sous le nom de voie de Wakil [2](#page=2) [3](#page=3). #### 1.3.1 Phase 1 : Activation de l'acétyl-CoA La première étape et l'étape limitante de la synthèse des acides gras est la carboxylation de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA. Cette réaction est catalysée par l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) [2](#page=2). * **Réaction :** $$ \text{Acétyl-CoA} + \text{CO}_2 + \text{ATP} \xrightarrow{\text{ACC, Biotine}} \text{Malonyl-CoA} + \text{ADP} + \text{Pi} $$ Cette réaction est irréversible et nécessite de la biotine comme cofacteur, de l'ATP comme source d'énergie, et du bicarbonate comme source de CO2 [2](#page=2). #### 1.3.2 Phase 2 : Allongement de la chaîne d'acides gras L'allongement de la chaîne se produit au niveau du complexe de l'Acide Gras Synthase (AGS). L'AGS est un complexe multienzymatique comportant sept activités enzymatiques: acétyl transférase (AT), malonyl transférase (MT), $\beta$-cétoacyl synthase (KS), $\beta$-cétoacyl réductase (KR), $\beta$-hydroxyacyl déshydratase (HD), énoïl réductase (ER), et palmityl thioestérase (TE). Il inclut également la protéine transporteuse de groupements acyles (ACP), qui possède deux groupements thiol: un sur la cystéine de la $\beta$-cétoacyl synthase (KS) et un groupement central sur le groupement prosthétique de l'ACP [3](#page=3). Le processus d'élongation implique une répétition de quatre réactions : 1. **Condensation:** L'acétyl-CoA et le malonyl-CoA sont condensés. Le groupement acyle est transféré de l'acétyl-CoA au groupement thiol de l'ACP. Puis, le groupement acétyle sur l'ACP réagit avec le malonyl-CoA, libérant du CO2, pour former un $\beta$-cétoacyl-ACP [3](#page=3). 2. **Réduction 1:** Le groupement $\beta$-céto est réduit en groupement $\beta$-hydroxy par la $\beta$-cétoacyl réductase (KR), utilisant le NADPH comme agent réducteur [3](#page=3). 3. **Déshydratation:** Une molécule d'eau est éliminée, formant une double liaison $\Delta^2$ entre les carbones $\alpha$ et $\beta$ par la $\beta$-hydroxyacyl déshydratase (HD) [3](#page=3). 4. **Réduction 2:** La double liaison est réduite par l'énoyl réductase (ER), utilisant le NADPH comme agent réducteur, pour former une chaîne d'acides gras saturée allongée [3](#page=3). Ce cycle se répète, ajoutant deux carbones à chaque cycle grâce au malonyl-CoA, jusqu'à ce que la chaîne atteigne 16 carbones. #### 1.3.3 Phase 3 : Terminaison de la synthèse La synthèse de l'acide palmitique est terminée lorsque le palmitoyl-ACP réagit avec de l'eau. Cette réaction de thiolyse, catalysée par la thioestérase (TE) du complexe AGS, libère l'acide palmitique libre et régénère l'ACP [3](#page=3). ### 1.4 Bilan énergétique de la synthèse de l'acide palmitique La synthèse d'une molécule d'acide palmitique (C16) nécessite : * 7 molécules d'acétyl-CoA pour les 16 carbones (les deux premiers carbones proviennent de l'acétyl-CoA initial, les 14 suivants sont apportés sous forme de malonyl-CoA). * 7 molécules d'ATP pour la carboxylation de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA par l'ACC. * 14 molécules de NADPH pour les deux étapes de réduction dans chaque cycle d'élongation (2 NADPH par cycle * 7 cycles = 14 NADPH). Le bilan global est : $$ \text{8 Acétyl-CoA} + \text{7 ATP} + \text{14 NADPH} + \text{14 H}^+ \rightarrow \text{Palmitate} + \text{8 CoA} + \text{7 ADP} + \text{7 Pi} + \text{14 NADP}^+ + \text{6 H}_2\text{O} $$ ### 1.5 Modifications post-synthèse des acides gras Après la synthèse initiale de l'acide palmitique, d'autres modifications peuvent avoir lieu : * **Élongation:** Des élongases situées dans le réticulum endoplasmique lisse peuvent allonger les chaînes d'acides gras (typiquement au-delà de C16, formant des acides stéarique C18, arachidique C20, etc.) en utilisant le malonyl-CoA comme donneur d'unités dicarbonées et le NADPH comme coenzyme. Une élongation peut également se produire dans la mitochondrie pour les chaînes inférieures à C16, utilisant l'acétyl-CoA et les mêmes enzymes que la $\beta$-oxydation, mais dans le sens inverse [4](#page=4). * **Désaturation:** Les désaturases, localisées dans le réticulum endoplasmique lisse, introduisent des doubles liaisons en configuration cis dans les acides gras saturés pour former des acides gras insaturés. L'$\Delta^9$-désaturase est l'enzyme clé qui introduit la première double liaison en cis en position 9 du palmitate, précurseur d'acides gras plus longs et insaturés [4](#page=4). ### 1.6 Régulation de la synthèse des acides gras La synthèse des acides gras est régulée principalement au niveau de l'acétyl-CoA carboxylase (ACC), qui est l'enzyme clé de la lipogenèse. La régulation se fait par contrôle allostérique et par modification covalente. La lipogenèse est activée lorsque les glucides sont abondants, fournissant ainsi l'énergie nécessaire. La régulation est coordonnée avec la $\beta$-oxydation, de sorte que la synthèse et la dégradation des acides gras ne se produisent pas simultanément [5](#page=5). #### 1.6.1 Régulation de l'Acétyl-CoA Carboxylase (ACC) * **Activation allostérique:** Le citrate active l'ACC de manière allostérique, signalant une abondance de substrats pour la synthèse des acides gras. Les acides gras à longue chaîne acylés à la coenzyme A (acyl-CoA) sont des inhibiteurs allostériques de l'ACC [5](#page=5). * **Régulation hormonale et par modification covalente :** * L'insuline stimule la synthèse des acides gras en favorisant la déphosphorylation de l'ACC, ce qui augmente son activité [5](#page=5). * Le glucagon et l'adrénaline inhibent la synthèse des acides gras en favorisant la phosphorylation de l'ACC, ce qui diminue son activité [5](#page=5). ### 1.7 Devenir des acides gras synthétisés Les acides gras nouvellement synthétisés peuvent avoir plusieurs devenirs : * **Formation de triglycérides endogènes:** Ils sont transportés dans le sang sous forme de lipoprotéines (VLDL) et mis en réserve dans le tissu adipeux [5](#page=5). * **Formation de phospholipides:** Ils entrent dans la composition des membranes cellulaires [5](#page=5). --- # Dégradation des acides gras (bêta-oxydation) La bêta-oxydation est la voie métabolique mitochondriale principale permettant la dégradation complète des acides gras en acétyl-CoA, produisant ainsi de l'énergie utilisable par l'organisme [7](#page=7). ### 2.1 Activation et transport des acides gras dans la mitochondrie Avant d'être dégradés, les acides gras doivent être activés et transportés dans la mitochondrie [6](#page=6). #### 2.1.1 Activation par le coenzyme A L'activation d'un acide gras par le coenzyme A pour former un acyl-CoA est une réaction irréversible qui se déroule dans le cytosol, sur la face externe de la membrane externe mitochondriale. Cette réaction consomme deux molécules d'ATP sous forme d'hydrolyse de l'ATP en AMP et pyrophosphate [6](#page=6). La réaction générale est la suivante : Acide gras + CoA-SH + ATP $\longrightarrow$ Acyl-CoA + AMP + PPi [6](#page=6). #### 2.1.2 Entrée dans la mitochondrie Les acyl-CoA à longue chaîne ne peuvent pas traverser la membrane interne mitochondriale directement. Leur transport est assuré par la **navette de la carnitine** [6](#page=6). 1. **Transfert sur la carnitine:** Sur la face externe de la membrane mitochondriale externe, l'acyl-CoA réagit avec la carnitine pour former un acyl-carnitine, catalysé par la **carnitine palmitoyltransférase I (CPT I)** (#page=6, 7). Cette étape est une étape limitante de la bêta-oxydation [6](#page=6) [7](#page=7). Acyl-CoA + Carnitine $\stackrel{CPT I}{\longrightarrow}$ Acyl-carnitine + CoA-SH [6](#page=6). 2. **Traversée de la membrane interne:** L'acyl-carnitine traverse la membrane mitochondriale interne grâce à l'**acyl-carnitine translocase** [7](#page=7). 3. **Transfert sur le CoA intramitochondrial:** À l'intérieur de la mitochondrie, sur la face interne de la membrane mitochondriale interne, la carnitine est libérée de l'acyl-carnitine, et l'acyl-CoA est reformé, catalysé par la **carnitine palmitoyltransférase II (CPT II)** [7](#page=7). Acyl-carnitine $\stackrel{CPT II}{\longrightarrow}$ Acyl-CoA + Carnitine [7](#page=7). ### 2.2 Étapes de la bêta-oxydation des acides gras saturés La bêta-oxydation est une voie catabolique oxydative aérobie qui se déroule dans la matrice mitochondriale. Elle consiste en la coupure séquentielle de l'acide gras en unités de deux carbones, formant de l'acétyl-CoA. Ce processus se répète en "tours d'hélice" (ou hélice de Lynen), chacun impliquant quatre réactions. La coupure s'effectue entre les carbones alpha ($\alpha$) et bêta ($\beta$) du groupement carboxyle [7](#page=7) [8](#page=8). #### 2.2.1 Tour d'hélice de bêta-oxydation Chaque tour d'hélice dégrade l'acyl-CoA de 2 carbones et produit une molécule d'acétyl-CoA, ainsi que du FADH₂ et du NADH, H⁺. 1. **Première déshydrogénation (oxydation):** L'acyl-CoA est oxydé en *trans*-Δ²-énoyl-CoA par l'**acyl-CoA déshydrogénase**, avec la réduction du FAD en FADH₂ [8](#page=8). Acyl-CoA + FAD $\longrightarrow$ *trans*-Δ²-énoyl-CoA + FADH₂ [8](#page=8). 2. **Hydratation:** L'ajout d'une molécule d'eau sur la double liaison de l'*trans*-Δ²-énoyl-CoA conduit à la formation du L-β-hydroxyacyl-CoA, catalysé par l'**énoyl-CoA hydratase** [8](#page=8). *trans*-Δ²-énoyl-CoA + H₂O $\longrightarrow$ L-β-hydroxyacyl-CoA [8](#page=8). 3. **Deuxième déshydrogénation (oxydation):** Le L-β-hydroxyacyl-CoA est oxydé en β-cétoacyl-CoA par la **L-β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase**, avec la réduction du NAD⁺ en NADH, H⁺ (#page=8, 9) [8](#page=8) [9](#page=9). L-β-hydroxyacyl-CoA + NAD⁺ $\longrightarrow$ β-cétoacyl-CoA + NADH, H⁺ [8](#page=8). 4. **Coupure thiolytique (clivage):** La β-cétothiolase catalyse la coupure du β-cétoacyl-CoA par une molécule de CoA-SH. Cela libère une molécule d'acétyl-CoA (les deux carbones terminaux) et un acyl-CoA raccourci de deux carbones, qui peut alors entrer dans un nouveau tour d'hélice [9](#page=9). β-cétoacyl-CoA + CoA-SH $\longrightarrow$ Acétyl-CoA + Acyl-CoA raccourci de 2 carbones [9](#page=9). #### 2.2.2 Bêta-oxydation des acides gras à nombre impair de carbones Pour les acides gras à nombre impair de carbones, le dernier tour de la bêta-oxydation produit un acétyl-CoA (2C) et un propionyl-CoA (3C). Le propionyl-CoA est ensuite converti en succinyl-CoA via trois réactions enzymatiques, et peut alors entrer dans le cycle de Krebs [9](#page=9). #### 2.2.3 Bêta-oxydation des acides gras insaturés La présence de doubles liaisons dans les acides gras insaturés nécessite des réactions supplémentaires pour permettre la poursuite de la bêta-oxydation [10](#page=10). * **Double liaison en position *cis*-3 (*cis*-Δ³):** Une **isomérase** convertit le *cis*-Δ³-énoyl-CoA en *trans*-Δ²-énoyl-CoA, le substrat reconnu par l'énoyl-CoA hydratase (réaction 2 de la bêta-oxydation). Cette conversion entraîne la perte de la première réaction du tour d'hélice, donc la production d'un FADH₂ en moins par tour affecté [10](#page=10). * **Double liaison en position *cis*-4 (*cis*-Δ⁴):** Une **réductase** intervient d'abord pour réduire le 2,4-diénoyl-CoA en *trans*-Δ³-énoyl-CoA en utilisant du NADPH, H⁺. Ensuite, une isomérase convertit le *trans*-Δ³-énoyl-CoA en *trans*-Δ²-énoyl-CoA. Comme pour la double liaison en *cis*-3, cela implique la perte d'un FADH₂ par tour affecté [10](#page=10). > **Tip:** La différence clé dans la bêta-oxydation des acides gras insaturés par rapport aux saturés est l'intervention d'enzymes spécifiques (isomérase et réductase) pour ajuster la position et la stéréochimie des doubles liaisons, afin qu'elles correspondent aux substrats reconnus par les enzymes classiques de la voie. ### 2.3 Bilan énergétique de la bêta-oxydation Le rendement énergétique de la bêta-oxydation dépend du nombre de carbones de l'acide gras. #### 2.3.1 Exemple : Oxydation du palmitate (16 carbones) L'acide palmitique est un acide gras saturé à 16 carbones. Sa dégradation complète produit 106 molécules d'ATP [11](#page=11). * **Activation du palmitate en palmitoyl-CoA:** Consomme 2 ATP (équivalent AMP + PPi) [11](#page=11). * **Bêta-oxydation:** 7 tours d'hélice sont nécessaires pour dégrader 16 carbones en 8 acétyl-CoA [11](#page=11). * 8 acétyl-CoA: Produisent 8 $\times$ 10 ATP (via le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative) = 80 ATP [11](#page=11). * 7 FADH₂: Produisent 7 $\times$ 1.5 ATP = 10.5 ATP [11](#page=11). * 7 NADH, H⁺: Produisent 7 $\times$ 2.5 ATP = 17.5 ATP [11](#page=11). * **Total pour le palmitate:** 80 + 10.5 + 17.5 - 2 (ATP d'activation) = 106 ATP [11](#page=11). #### 2.3.2 Comparaison avec les glucides À nombre de carbones égal, un acide gras libère plus d'ATP qu'un glucide. Par exemple, un acide gras à 6 carbones produit 36 ATP, tandis qu'une molécule de glucose à 6 carbones en produit 30-32 ATP [12](#page=12). > **Tip:** Les acides gras sont une source d'énergie très dense, fournissant significativement plus d'ATP par gramme que les glucides. #### 2.3.3 Mobilisation de l'énergie La mobilisation de l'énergie des acides gras est plus lente que celle des glucides. De plus, l'énergie issue des acides gras n'est exploitable qu'en conditions aérobies, contrairement à celle des glucides. L'utilisation de l'énergie des acides gras est donc inadaptée lors d'activités musculaires intenses nécessitant un apport rapide et instantané d'ATP [12](#page=12). ### 2.4 Régulation coordonnée de la lipogenèse et de la bêta-oxydation La lipogenèse (synthèse des acides gras) et la bêta-oxydation (dégradation des acides gras) sont étroitement régulées et coordonnées, notamment par le malonyl-CoA. * **Malonyl-CoA:** Il est un inhibiteur allostérique de la carnitine palmitoyltransférase I (CPT I), l'enzyme clé du transport des acyl-CoA dans la mitochondrie. La synthèse de malonyl-CoA est catalysée par l'acétyl-CoA carboxylase (ACC), l'enzyme initiatrice de la synthèse des acides gras (#page=6, 12) [12](#page=12) [6](#page=6). * **Régulation hormonale :** * **Insuline:** Stimule la production de malonyl-CoA par activation de l'ACC, ce qui inhibe la CPT I et donc la bêta-oxydation. Cela favorise la synthèse des acides gras [12](#page=12). * **Glucagon:** Inactive l'ACC, réduisant ainsi la production de malonyl-CoA. L'absence d'inhibition de la CPT I permet le transfert des acyl-CoA dans la mitochondrie, favorisant la bêta-oxydation [12](#page=12). > **Tip:** Le malonyl-CoA agit comme un signal métabolique crucial, coordonnant les flux d'énergie : lorsqu'il est abondant (après un repas riche), il inhibe la dégradation des acides gras pour privilégier leur stockage. Inversement, en cas de jeûne ou d'activité physique, sa diminution permet la mobilisation des réserves lipidiques. ### 2.5 Pathologies du catabolisme des acides gras Des dysfonctionnements dans la bêta-oxydation peuvent entraîner diverses pathologies. Ces défauts enzymatiques peuvent affecter le transport des acides gras dans la mitochondrie (défauts de la navette carnitine), les enzymes de la bêta-oxydation elle-même, ou les enzymes impliquées dans le catabolisme des produits finaux [12](#page=12). --- # Métabolisme des corps cétoniques Ce chapitre aborde la formation des corps cétoniques à partir de l'acétyl-CoA, leur rôle énergétique, leur synthèse hépatique (cétogenèse) et leur dégradation dans les tissus périphériques (cétolyse). ### 3.1 Introduction aux corps cétoniques L'acétyl-CoA, produit par l'oxydation mitochondriale des acides gras, a deux destinées principales: s'associer à l'oxaloacétate pour alimenter le cycle de Krebs, ou former des corps cétoniques. Cette dernière voie devient prédominante en cas d'insuffisance d'oxaloacétate, observée notamment lors du jeûne, de régimes cétogènes, ou dans le diabète non équilibré [13](#page=13). #### 3.1.1 Définition et caractéristiques Les corps cétoniques sont de petites molécules énergétiques possédant un groupe cétone. Ils sont hydrosolubles, très diffusibles dans le sang, traversent facilement les membranes mitochondriales et plasmatiques, et servent de forme de transport de l'acétyl-CoA. Leur finalité est identique à celle de l'acétyl-CoA: fournir de l'énergie aux cellules [13](#page=13). Il existe trois corps cétoniques principaux : 1. Acétoacétate [13](#page=13). 2. Acétone (composé volatil éliminé par les poumons) [13](#page=13). 3. Bêta-hydroxybutyrate [13](#page=13). ### 3.2 Synthèse des corps cétoniques : la cétogenèse La synthèse des corps cétoniques, appelée cétogenèse, est une voie métabolique qui se déroule **exclusivement dans le foie**, au niveau de la matrice mitochondriale. Cette voie devient particulièrement importante en situation de carence énergétique, qu'elle soit nutritionnelle (jeûne) ou pathologique (diabète sucré non équilibré), simulant un "jeûne cellulaire" [14](#page=14). La cétogenèse nécessite trois molécules d'acétyl-CoA, dont deux sont consommées au cours de la synthèse, et comprend cinq réactions enzymatiques principales [14](#page=14). #### 3.2.1 Les étapes de la cétogenèse 1. **Réaction 1 : Thiolase** * Condensation de deux molécules d'acétyl-CoA pour former de l'acétoacétyl-CoA [14](#page=14). * Équation : $2\text{ Acétyl-CoA} \xrightarrow{\text{Thiolase}} \text{Acétoacétyl-CoA} + \text{CoA-SH}$ 2. **Réaction 2 : HMG-CoA synthase** * Condensation de l'acétoacétyl-CoA avec une troisième molécule d'acétyl-CoA pour former le HMG-CoA (bêta-hydroxy-bêta-méthylglutaryl-CoA) [14](#page=14). * Équation : $\text{Acétoacétyl-CoA} + \text{Acétyl-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA synthase}} \text{HMG-CoA}$ 3. **Réaction 3 : HMG-CoA lyase** * Clivage du HMG-CoA en une molécule d'acétyl-CoA et de l'acétoacétate. L'acétoacétate est ensuite libéré dans le sang pour être diffusé dans les tissus extra-hépatiques [14](#page=14). * Équation : $\text{HMG-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA lyase}} \text{Acétyl-CoA} + \text{Acétoacétate}$ 4. **Réaction 4 : Décarboxylation spontanée** * L'acétoacétate subit une décarboxylation spontanée pour former de l'acétone, qui est principalement éliminée par les poumons [14](#page=14). 5. **Réaction 5 : Bêta-hydroxybutyrate déshydrogénase (β-HBDH)** * Réduction de l'acétoacétate en bêta-hydroxybutyrate, nécessitant la coenzyme NADH,H$^+$. Le bêta-hydroxybutyrate est ensuite exporté par le sang vers les tissus périphériques [14](#page=14). * Équation : $\text{Acétoacétate} + \text{NADH,H}^+ \xrightarrow{\beta\text{-HBDH}} \text{Bêta-hydroxybutyrate} + \text{NAD}^+$ > **Tip :** La cétogenèse est un mécanisme adaptatif permettant de fournir une source d'énergie alternative lorsque l'approvisionnement en glucose est limité. ### 3.3 Catabolisme des corps cétoniques : la cétolyse La cétolyse est le processus inverse de la cétogenèse, permettant la dégradation des corps cétoniques (acétoacétate et bêta-hydroxybutyrate) en acétyl-CoA. Ce processus se déroule dans les **tissus périphériques**, à l'exception du foie, et est une voie mitochondriale [15](#page=15). Les organes capables de réaliser la cétolyse incluent le cœur, les muscles, le cerveau et le cortex rénal. La cétolyse est particulièrement activée lorsque l'apport glucidique aux cellules est insuffisant, permettant aux corps cétoniques de prendre le relais comme substrats énergétiques. Les globules rouges, dépourvus de mitochondries, ne peuvent pas consommer les corps cétoniques et dépendent exclusivement du glucose. L'acétone, quant à elle, est difficile à consommer et est majoritairement volatilisée [15](#page=15). > **Example :** En cas de jeûne prolongé, le cerveau peut utiliser les corps cétoniques comme source d'énergie principale, épargnant ainsi le glucose pour les tissus glucodépendants comme les globules rouges. ### 3.4 Activation de la cétogenèse et de la cétolyse L'activation simultanée de la cétogenèse et de la cétolyse intervient dans des situations de jeûne prolongé et de diabète non équilibré. Dans ces conditions, la bêta-oxydation des acides gras produit de l'acétyl-CoA dans les tissus non glucodépendants, qui s'engage dans le cycle de Krebs pour la production d'énergie [16](#page=16). Parallèlement, dans le foie, l'activation de la néoglucogenèse entraîne une consommation d'oxaloacétate pour produire du glucose. Cela provoque un ralentissement du cycle de Krebs hépatique et une accumulation d'acétyl-CoA. Cet excès d'acétyl-CoA est alors réorienté vers la production de corps cétoniques (cétogenèse). Les corps cétoniques sont ensuite transportés dans le sang vers les tissus périphériques, y compris le cerveau, où ils sont transformés en acétyl-CoA par cétolyse pour générer de l'énergie [16](#page=16). #### 3.4.1 Conclusion sur le métabolisme des corps cétoniques La bêta-oxydation mitochondriale est une voie catabolique qui vise à produire de l'énergie à partir des lipides lorsque le taux de glucose sanguin est bas, épargnant ainsi le glucose pour les tissus glucodépendants. Dans le foie, l'accumulation d'acétyl-CoA déclenche la synthèse des corps cétoniques. Ces derniers gagnent ensuite les tissus périphériques pour y être reconvertis en acétyl-CoA et produire de l'énergie [16](#page=16). --- # Métabolisme des lipoprotéines Le métabolisme des lipoprotéines décrit comment les lipides, insolubles dans l'eau, sont transportés dans le sang grâce à leur association avec des protéines appelées apoprotéines, formant des complexes macromoléculaires sphériques essentiels à la nutrition des tissus. ## 4. Métabolisme des lipoprotéines ### 4.1 Structure des lipoprotéines Les lipoprotéines sont des complexes macromoléculaires sphériques organisés en micelles [17](#page=17). * **Noyau hydrophobe:** Il est constitué de lipides hydrophobes, principalement les triglycérides (TG) et les esters de cholestérol (CE) [17](#page=17). * **Zone périphérique amphiphile:** Elle est formée de lipides polaires, tels que le cholestérol non estérifié et les phospholipides (PL), ainsi que d'apoprotéines [17](#page=17). ### 4.2 Rôles des apoprotéines Les apoprotéines jouent plusieurs rôles cruciaux dans le métabolisme des lipoprotéines [17](#page=17): * **Rôle structural:** Elles contribuent à la structure globale de la lipoprotéine [17](#page=17). * **Rôle de ligand:** Elles servent de ligands pour la reconnaissance par les récepteurs de lipoprotéines [17](#page=17). * **Rôle de cofacteur enzymatique:** Elles agissent comme activateurs ou inhibiteurs d'enzymes impliquées dans le métabolisme des lipoprotéines. Par exemple, l'apo CII est un activateur, tandis que l'apo CIII est un inhibiteur de la lipoprotéine lipase (LPL) [17](#page=17). ### 4.3 Classification des lipoprotéines Les lipoprotéines sont classifiées en différentes catégories, généralement basées sur leur densité, leur taille et leur composition [18](#page=18). ### 4.4 Métabolisme des chylomicrons (voie exogène) Les chylomicrons (CM) sont synthétisés par l'intestin pour transporter les triglycérides d'origine alimentaire (exogènes) [18](#page=18). * **Synthèse et libération:** Les CM immatures sont synthétisés dans l'intestin et libérés dans la lymphe, rejoignant ensuite la circulation générale. L'apoprotéine structurale essentielle des CM est l'Apo B48 [18](#page=18). * **Maturation:** Les CM immatures interagissent avec les HDL circulantes, acquérant des Apo CII et Apo E, et deviennent ainsi des CM matures [18](#page=18). * **Hydrolyse des TG:** L'Apo CII active la lipoprotéine lipase (LPL), qui hydrolyse les TG des CM matures en acides gras libres (AGL) et glycérol. Les AGL sont utilisés par les tissus consommateurs (cœur, muscles) ou stockés dans les tissus adipeux [18](#page=18). * **Formation des remnants:** Après avoir perdu la majorité de leurs TG (environ 70%), les CM deviennent des remnants de CM, plus petits et relativement riches en esters de cholestérol (CE). Ils portent toujours l'Apo B-48 et l'Apo E [19](#page=19). * **Échanges avec les HDL:** Les remnants de CM échangent des lipides avec les HDL via la CETP (cholesteryl ester transfer protein), cédant des TG et recevant des CE. Ils restituent également l'ApoC aux HDL [19](#page=19). * **Captation par le foie:** Les remnants de CM retournent au foie où ils sont reconnus par les récepteurs Apo E (LDL-R). Après endocytose, leur contenu est dégradé dans les lysosomes, libérant du cholestérol dans les hépatocytes [19](#page=19). ### 4.5 Métabolisme des VLDL, IDL et LDL (voie endogène) Ce métabolisme concerne le transport des lipides synthétisés par le foie (endogènes). #### 4.5.1 Métabolisme des VLDL Les VLDL (Very Low-Density Lipoproteins) sont synthétisées dans le foie et transportent les TG endogènes vers les tissus périphériques. L'apoprotéine principale est l'Apo B100 [19](#page=19). * **Maturation:** Dans la circulation, les VLDL s'enrichissent en Apo CII et Apo E provenant des HDL [19](#page=19). * **Hydrolyse des TG:** Les VLDL matures subissent l'hydrolyse de leurs TG par la LPL au niveau des muscles, du myocarde et des tissus adipeux, se transformant en lipoprotéines intermédiaires (IDL) [19](#page=19). #### 4.5.2 Métabolisme des IDL Les IDL (Intermediate-Density Lipoproteins) résultent du catabolisme des VLDL et contiennent des proportions similaires de CE et de TG [20](#page=20). * **Échanges avec les HDL:** Les IDL échangent des lipides avec les HDL via la CETP, augmentant leur teneur en CE et diminuant leur teneur en TG. Ils restituent également l'ApoC aux HDL [20](#page=20). * **Transformation en LDL:** Environ 50% des IDL se transforment en LDL [20](#page=20). #### 4.5.3 Métabolisme des LDL Les LDL (Low-Density Lipoproteins) sont des produits du catabolisme des VLDL et des IDL, très riches en esters de cholestérol (CE) et pauvres en TG. Leur apoprotéine unique est l'Apo B100 [20](#page=20). * **Transport:** Les LDL transportent le cholestérol endogène (CE) vers les tissus périphériques [20](#page=20). * **Captation par les récepteurs:** Les LDL sont captées par deux types de récepteurs: les récepteurs LDL (LDL-R) présents sur les cellules périphériques (extrahépatiques et hépatiques) et les récepteurs scavenger, principalement dans la voie macrophagique [20](#page=20). ### 4.6 Métabolisme des HDL Les HDL (High-Density Lipoproteins) sont impliquées dans le transport inverse du cholestérol, des tissus périphériques vers le foie [20](#page=20). * **Synthèse:** Elles sont synthétisées dans le foie et l'intestin [20](#page=20). * **HDL naissantes:** Les HDL naissantes, en forme de disque, contiennent de l'Apo AI, des phospholipides (PL). Elles récupèrent le cholestérol libre (CL) des membranes cellulaires et des PL [20](#page=20). * **Formation de HDL3:** Elles s'enrichissent en CE grâce à l'action de la LCAT (Lécithine-Cholestérol AcylTransférase) qui estérifie le cholestérol, se transformant en HDL3, de forme sphérique [20](#page=20). * **Formation de HDL2:** Les HDL3 peuvent capter davantage de CL des tissus périphériques, augmentant leur teneur en CE via la LCAT, et se transforment en HDL2, plus grandes et moins denses que les HDL3 [20](#page=20). * **Transport de stéride:** Les HDL2 transportent les stérides (CE) vers le foie ou vers d'autres lipoprotéines (VLDL et LDL) via la CETP [20](#page=20). * **Destin des HDL2:** Les HDL2 peuvent soit être rétroconverties en HDL3 par échange de CE contre des TG via la CETP, soit être captées par des récepteurs spécifiques au niveau périphérique [20](#page=20). > **Tip:** La compréhension des rôles spécifiques de chaque apoprotéine est essentielle, car leurs interactions dictent le devenir des différentes classes de lipoprotéines. Les échanges entre HDL et autres lipoprotéines via la CETP sont des points clés du métabolisme. > **Example:** L'activation de la LPL par l'Apo CII est fondamentale pour permettre aux tissus consommateurs d'accéder aux acides gras libérés par la dégradation des triglycérides des chylomicrons et des VLDL. --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Acétyl-CoA | Molécule intermédiaire clé dans le métabolisme énergétique, produite par la dégradation des glucides, des lipides et des protéines, et jouant un rôle central dans le cycle de Krebs. | | Malonyl-CoA | Intermédiaire métabolique formé par carboxylation de l'acétyl-CoA, qui est l'étape limitante et régulée de la synthèse des acides gras. | | Acide Gras Synthase (AGS) | Complexe multienzymatique responsable de la synthèse cytosolique des acides gras, catalysant la répétition de réactions d'élongation. | | Bêta-oxydation | Voie métabolique mitochondriale de dégradation des acides gras en acétyl-CoA, produisant de l'énergie sous forme de NADH et FADH2. | | Navette citrate | Mécanisme permettant le transport de l'acétyl-CoA de la mitochondrie vers le cytoplasme, nécessaire à la synthèse des acides gras. | | Acétyl-CoA Carboxylase (ACC) | Enzyme clé régulant la lipogenèse ; elle catalyse la carboxylation de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA, une réaction irréversible. | | Corps cétoniques | Molécules (acétoacétate, acétone, bêta-hydroxybutyrate) produites par le foie lorsque le métabolisme des acides gras est accru, servant de source d'énergie alternative pour les tissus périphériques. | | Cétogenèse | Processus de synthèse des corps cétoniques qui se déroule principalement dans les mitochondries du foie, particulièrement en période de jeûne ou de diabète non contrôlé. | | Cétolyse | Processus de dégradation des corps cétoniques en acétyl-CoA dans les tissus périphériques, permettant leur utilisation comme substrat énergétique. | | Lipoprotéines | Complexes macromoléculaires formés de lipides et de protéines (apoprotéines) qui assurent le transport des lipides insolubles dans le plasma sanguin. | | Apoprotéines | Protéines associées aux lipides dans les lipoprotéines, jouant des rôles structuraux, de reconnaissance par les récepteurs et d'activation enzymatique. | | Chylomicrons | Lipoprotéines synthétisées par l'intestin, transportant les lipides alimentaires (principalement les triglycérides) vers les tissus. | | VLDL (Very Low-Density Lipoproteins) | Lipoprotéines synthétisées par le foie, transportant les triglycérides endogènes vers les tissus périphériques. | | LDL (Low-Density Lipoproteins) | Lipoprotéines riches en cholestérol, issues du catabolisme des VLDL, transportant le cholestérol vers les tissus périphériques. | | HDL (High-Density Lipoproteins) | Lipoprotéines impliquées dans le transport inverse du cholestérol, le ramenant des tissus périphériques vers le foie. | | Carnitine palmitoyltransférase I (CPT I) | Enzyme mitochondriale essentielle pour le transport des acides gras à longue chaîne dans la mitochondrie, en formant des acyl-carnitines. Elle est une cible importante de la régulation. |