Philosophers

# Verschillende typen synaptische transmissie Dit hoofdstuk beschrijft de twee fundamentele methoden waarmee neuronen informatie uitwisselen: elektrische en chemische synaptische transmissie, inclusief hun mechanismen, structuren en functionele implicaties. ## 1\. Synaptische transmissie Synaptische transmissie is het proces waarbij een elektrisch signaal van het ene neuron wordt overgedragen naar een ander neuron, een gliale cel of een effectorcel. Dit kan plaatsvinden via twee primaire mechanismen: elektrische en chemische synapsen. ### 1.1 De elektrische synaps Elektrische synapsen maken directe verbindingen mogelijk tussen de membranen van aangrenzende cellen via structuren genaamd "gap junctions". #### 1.1.1 Mechanisme en structuur van elektrische synapsen * **Gap junctions:** Deze proteïne-kanalen vormen een directe verbinding tussen het cytoplasma van twee cellen. * **Doorlaatbaarheid:** Gap junctions zijn doorlaatbaar voor ionen en kleine moleculen, waardoor ionen direct van de ene cel naar de andere kunnen stromen. * **Kenmerken:** * **Snel:** De signaaloverdracht is zeer snel. * **Bidirectioneel:** De stroom van ionen kan in beide richtingen plaatsvinden. * **Functie:** Elektrische synapsen zijn cruciaal voor de synchronisatie van netwerkactiviteit in neurale circuits. ### 1.2 De chemische synaps Chemische synapsen maken geen direct contact tussen de cytoplasma's van de betrokken cellen, maar maken gebruik van chemische signaalmoleculen, neurotransmitters, om informatie over te dragen over een kleine ruimte, de synaptische spleet. #### 1.2.1 Structuur van chemische synapsen * **Synaptische spleet:** De ruimte tussen de presynaptische en postsynaptische membraan, typisch ongeveer 20 nanometer breed. * **Directionaliteit:** Meestal unidirectioneel, wat de identificatie van presynaptische en postsynaptische elementen mogelijk maakt. * **Synaptische verbindingen:** * **Axosomatisch:** Axon eindigt op het cellichaam (soma). * **Axodendritisch:** Axon eindigt op een dendriet. * Andere vormen zijn axoaxonisch, dendrodendritisch en dendrosomatisch. * **Locaties:** Chemische synapsen bevinden zich niet alleen in het centrale zenuwstelsel (CZS), maar ook bij de overgang van neuronen naar spiercellen (hart-, skelet- en gladde spieren) en klieren. #### 1.2.2 Mechanisme van chemische synaptische transmissie 1. **Aankomst actiepotentiaal:** Een actiepotentiaal bereikt het presynaptische membraan, wat leidt tot depolarisatie. 2. **Openen Ca++ kanalen:** De depolarisatie opent voltage-afhankelijke calciumkanalen (Ca++). 3. **Ca++ influx:** Een stijging van de intracellulaire calciumconcentratie treedt op. 4. **Neurotransmitter vrijlating:** Ca++-gevoelige neurotransmitter-bevattende vesikels fuseren met de presynaptische membraan en laten hun inhoud vrij in de synaptische spleet via exocytose. 5. **Diffusie en binding:** Neurotransmitters diffunderen over de synaptische spleet en binden aan specifieke receptoren op de postsynaptische membraan. 6. **Verandering postsynaptische potentiaal:** Binding van de neurotransmitter leidt tot een verandering in de postsynaptische membraanpotentiaal, resulterend in excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's) of inhibitorische postsynaptische potentialen (IPSP's). 7. **Neurotransmitter eliminatie:** Neurotransmitters worden snel uit de synaptische spleet verwijderd via heropname (reuptake) in het presynaptische neuron of gliale cellen, of door enzymatische afbraak. Dit proces duurt enkele milliseconden. EPSP's * depolariseren membraanpotentiaal -> dichter opwekken actiepotentiaal * openen Na+ kanaal IPSP's * binden aan ionkanalen van chloor-> hyperpolarisatie * minder kans op ontstaan actiepotentiaal * iontrope receptoren van cl-kanalen #### 1.2.3 Typen postsynaptische receptoren Postsynaptische receptoren kunnen worden ingedeeld op basis van hun structuur en werkingsmechanisme: * **Ionotrope receptoren (ligand-gated ion channels):** * Rechtstreeks gekoppeld aan een ionkanaal. * Ligging van de neurotransmitter zorgt voor een snelle opening van het kanaal. * Verantwoordelijk voor snelle synaptische transmissie. * **Metabotrope receptoren (G-protein coupled receptors):** * Niet rechtstreeks verbonden met een ionkanaal. * Activatie leidt tot een cascade van intracellulaire gebeurtenissen via G-proteïnen en second messengers. * Zorgen voor tragere, maar potentieel langdurigere effecten. #### 1.2.4 Presynaptische vesikels en fusie * **SNARE-eiwitten:** Een complex systeem van eiwitten, waaronder SNAREs (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors), speelt een cruciale rol bij de fusie van vesikels met de presynaptische membraan. Botulinetoxine is een bekend aangrijpingspunt van dit systeem. * **Vesikelrecycling:** * **Exocytose/Endocytose:** Het hele vesikel fuseert met de membraan en wordt vervolgens weer opgenomen. * **"Kiss and run":** Het vesikel vormt een tijdelijke porie waardoor de inhoud wordt vrijgelaten, waarna het vesikel intact blijft. #### 1.2.5 Regulatie van neurotransmitterconcentraties Neurotransmitters moeten efficiënt uit de synaptische spleet worden verwijderd om overstimulatie van receptoren te voorkomen en de gevoeligheid van de receptor te behouden. Dit gebeurt door middel van heropname (reuptake) en afbraak. niet snel verwijderd= desensitisatie= post-synaptische receptor niet gevoelig aan binding neurotransmitter ### 1.3 Synaptische integratie De uiteindelijke respons van een neuron hangt af van de integratie van alle binnenkomende signalen, zowel excitatoire als inhibitorische. #### 1.3.1 Passieve responsen * **EPSP's:** Deze postsynaptische potentialen zijn meestal te beperkt om de drempelpotentiaal te bereiken voor het genereren van een actiepotentiaal. * **Afstandseffect:** De omvang van een postsynaptische potentiaal neemt af met de afstand tot de synaps, vanwege de passieve aard van de iongeleiding in dendrieten en soma. Hoe dichter de synaps bij de axonheuvel (het gebied waar het axon het cellichaam verlaat en waar actiepotentialen worden gegenereerd), hoe groter de kans dat de som van de potentialen de drempel bereikt. #### 1.3.2 Summatie \= activiteit van verschillende synapsen die op neuron ingrijpen bijeengeteld * **Temporele summatie:** Wanneer een enkele synaps snel achter elkaar meerdere EPSP's genereert, kunnen deze potentialen elkaar optellen voordat de eerste is uitgedoofd, wat kan leiden tot het bereiken van de drempelpotentiaal. * **Spatiële summatie:** Potentialen van verschillende synapsen die ongeveer tegelijkertijd aan de axonheuvel aankomen, kunnen worden opgeteld. De som van alle excitatoire en inhibitorische postsynaptische potentialen bepaalt of de axonheuvel wordt gedepolariseerd tot drempel en een actiepotentiaal genereert. #### 1.3.3 Modulatie van synaptische activiteit Patronen van synaptische activatie kunnen de synaptische potentie op korte (milliseconden) of lange termijn (dagen tot uren) veranderen. Deze plasticiteit is fundamenteel voor leer- en geheugenprocessen. ##### 1.3.3.1 Korte termijn modulatie * **Paired pulse facilitatie (PPF):** Twee snel opeenvolgende stimulaties van een axon resulteren in een grotere EPSP bij de tweede stimulatie, waarschijnlijk door verbeterde vesiculaire afgifte. * **Posttetanische potentiatie (PTP):** Na een aanhoudende hoogfrequente stimulatie (tetanische stimulatie) treden er grotere EPSP's op, eveneens waarschijnlijk door verbeterde vesiculaire afgifte. * **Synaptische depressie:** Na stimulatie kan de efficiëntie van synaptische transmissie op korte termijn afnemen. Dit kan komen door: * Verminderde presynaptische vesiculaire afgifte. * Desensitisatie van postsynaptische receptoren. * **Presynaptische receptoren:** Neurotransmitters kunnen ook binden aan receptoren op het presynaptische membraan, wat de verdere afgifte van neurotransmitters kan moduleren (pre- of postsynaptische inhibitie/excitatie). ##### 1.3.3.2 Lange termijn modulatie * **Long-Term Potentiation (LTP) en Long-Term Depression (LTD):** Repetitieve stimulatie van synapsen kan leiden tot langdurige veranderingen (dagen tot weken) in synaptische efficiëntie. Deze processen spelen een cruciale rol bij leren en geheugen. * **LTP:** Verhoogde synaptische efficiëntie, mogelijk door verhoogde vesiculaire afgifte presynaptisch en/of verhoogde receptorgevoeligheid postsynaptisch. Bij LTP kan Ca++ influx via NMDA- en AMPA-receptoren op de postsynaptische cel leiden tot fosforylatie van kinases, die weer andere eiwitten beïnvloeden die cruciaal zijn voor LTP. Anatomische veranderingen, zoals een toename van synaptische verbindingen, kunnen optreden. Stikstofoxide (NO) kan als retrograde boodschapper de presynaptische afgifte faciliteren. * **LTD:** Afname van synaptische efficiëntie. ### 1.4 Neurotransmitters Neurotransmitters zijn moleculen die chemische signalen overbrengen tussen neuronen. Er zijn meer dan 100 bekende neurotransmitters, die grofweg in drie hoofdgroepen worden ingedeeld: #### 1.5 Small molecule neurotransmitters Deze groep omvat: * **Acetylcholine (ACh):** * **Perifeer zenuwstelsel (PZS):** Speelt een rol bij de neuromusculaire junctie, autonome ganglia (sympathisch en parasympathisch) en postganglionaire parasympathische vezels. * **Centraal zenuwstelsel (CZS):** Betrokken bij geheugenprocessen via cholinerge projecties naar de neocortex, hippocampus en amygdala. Afbraak van cholinerge neuronen is gerelateerd aan de ziekte van Alzheimer. * **Afbraak:** Ach wordt afgebroken door acetylcholinesterase in de synaptische spleet. * **Aminozuren:** * **Glutamaat:** De belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het CZS. Extracellulaire glutamaatconcentraties worden strikt gereguleerd door membraangebonden transporters (EAATs) om excitotoxiciteit te voorkomen. Glutamaat wordt in vesikels getransporteerd door vGLUTs. * **GABA (gamma-aminoboterzuur):** De belangrijkste inhibitorische neurotransmitter in het CZS. Wordt gesynthetiseerd uit glutamaat door glutamaatzuur decarboxylase (GAD). * **Glycine:** Vooral voorkomend in het ruggenmerg, waar het 50% van de inhibitorische neuronen omvat. Functioneert ook als cotransmitter voor de NMDA-receptor. Zowel GABA als glycine worden actief heropgenomen in neuronen en gliale cellen door specifieke transporters. * **Biogene amines:** Vaak ook een rol als hormoon. * **Catecholamines:** Dopamine, noradrenaline (norepinefrine) en adrenaline (epinefrine). Gesynthetiseerd uit tyrosine. * **Dopamine:** Synthese eindigt na omzetting naar dopamine. * **Noradrenaline:** Synthese gaat verder met β-hydroxylase. * **Adrenaline:** Synthese eindigt na N-methyltransferase. * **Serotonine:** Gesynthetiseerd uit tryptofaan. * **Histamine:** Gesynthetiseerd uit histidine. * **Heropname:** Biogene amines worden heropgenomen via Na/Cl cotransporters. * **Afbraak:** Catecholamines worden afgebroken door monoamine oxidase (MAO) en catechol-O-methyltransferase (COMT). Serotonine wordt afgebroken door MAO. * **Functie:** Diffuse projecties van biogene amines reguleren algemene hersenactiviteit, zoals waakzaamheid, slaap, aandacht en stemming, evenals homeostatische functies via projecties naar de hypothalamus en autonome kernen. Gebrek aan serotonine, dopamine en noradrenaline is gerelateerd aan depressie. * **Purines:** * **ATP (adenosinetrifosfaat):** Kan fungeren als (co)transmitter en is aanwezig in alle synaptische vesikels. ATP heeft eigen receptoren (P2X en P2Y) en kan ook de effecten van andere neurotransmitters moduleren. Astrocyten kunnen bij stimulatie ook ATP vrijgeven. ATP wordt in de synaptische spleet afgebroken tot adenosine, dat presynaptisch wordt opgenomen. Adenosine receptoren op presynaptische terminals remmen synaptische transmissie door Ca++ influx te inhiberen. #### 1.5.1 Peptide neurotransmitters * **Structuur:** Korte ketens van 3-40 aminozuren. * **Synthese en transport:** Gesynthetiseerd in het cellichaam en getransporteerd naar de synaps. * **Werking:** Fungeren vaak als cotransmitters, maar ook als primaire neurotransmitters. Hun receptoren bevinden zich niet altijd direct op de synaps en ze zijn meestal niet beperkt in hun werking door reuptake. Ze worden in andere typen vesikels opgeslagen. * **Voorbeelden:** * **Opioïde peptiden:** Enkefalines, endorfines en dynorfines. Inhiberen pijnmediërende neuronen en hebben een analgetisch effect. * **Substance P:** Betrokken bij pijnsensatie en gastro-intestinale motiliteit en secretie. #### 1.5.2 Gasvormige neurotransmitters * **Structuur en synthese:** Dit is een recent ontdekte klasse van neurotransmitters, waaronder stikstofoxide (NO) en koolstofmonoxide (CO). Ze worden niet opgeslagen in vesikels, maar diffunderen door de presynaptische membraan. Hun synthese wordt getriggerd door depolarisatie van de presynaptische terminal en Ca++-gevoelige enzymen. * **Werking:** Werken niet via receptoren, maar via intracellulaire enzymen in de second messenger pathway, zoals guanylyl cyclase. NO kan ook via nitrosylering de werking van NMDA-receptoren en de Na+/K+-ATPase pomp moduleren. #### 1.5.3 Het endocannabinoïde systeem * **Structuur:** Kleine lipofiele moleculen, postpartum gesynthetiseerd als reactie op sterke stimulatie. * **Werking:** Werken als retrograde signaalmoleculen door te binden aan CB1 receptoren op het presynaptische membraan. Dit kan leiden tot inhibitie van presynaptische Ca++-kanalen, waardoor de afgifte van neurotransmitters zoals glutamaat en GABA wordt geremd. * **THC:** Tetrahydrocannabinol (THC) is de psychoactieve component van cannabis. Andere cannabinoïden zoals CBD en Nabixamols (Sativex) worden medicinaal gebruikt voor o.a. misselijkheid, spierspasmen en glaucoom. ### 1.6 Receptoren van neurotransmitters De diversiteit aan neurotransmitters en hun receptoren zorgt voor een complex en flexibel communicatiesysteem. Receptoren worden ingedeeld op basis van farmacologische responsen en, recenter, op basis van hun sequentie. #### 1.6.1 Belangrijkste receptor typen * **Ionotrope receptoren:** Direct verbonden met een ionkanaal, zorgen voor snelle responsen. * **Metabotrope receptoren:** Gekoppeld aan G-proteïnesystemen, veroorzaken tragere en meer diffuse effecten via second messenger pathways. #### 1.6.2 Specifieke receptor voorbeelden * **Acetylcholinereceptoren:** * **Nicotinerge receptoren:** Ionotroop, o.a. bij de neuromusculaire junctie en in het CZS. * **Muscarinerge receptoren:** Metabotroop, vijf subtypes (M1-M5) met verschillende G-proteïne gekoppelde pathways. * **Inhibitoire aminozuur receptoren (GABA en Glycine):** * **GABA A en GABA C receptoren:** Ionotroop, Cl- kanalen. GABA A receptoren zijn het aangrijpingspunt voor anxiolytica, sedativa en anti-epileptica zoals benzodiazepines en barbituraten. * **GABA B receptoren:** Metabotroop, openen K+ kanalen of verminderen Ca++ influx presynaptisch, wat leidt tot hyperpolarisatie en IPSP's. * **Excitatoire aminozuur receptoren (Glutamaat):** * **Ionotrope receptoren:** * **AMPA-receptoren:** Kation-specifiek kanaal (Na+, K+, soms Ca++). Geven snelle EPSP's. * **Kainaat-receptoren:** Vergelijkbaar met AMPA-receptoren. * **NMDA-receptoren:** Vereisen binding van zowel glutamaat als glycine. Het kanaal is voltage-afhankelijk (Mg++ blokkade) en Ca++-permeabel. Cruciaal voor geheugen en leerprocessen. Overstimulatie leidt tot excitotoxiciteit. * **Metabotrope glutamaatreceptoren:** Groep I (postsynaptisch), Groep II en III (presynaptisch). Genereren trage EPSP's en moduleren effecten via second messengers. * **Purinerge (ATP) receptoren:** * **P2X receptoren:** Ionotroop, permeabel voor kationen (Na+, K+, Ca++). * **P2Y receptoren:** Metabotroop, activeren K+ doorstroming en moduleren andere receptoren. * **Biogene amine, neuropeptide en gas receptoren:** * **Biogene amine receptoren:** Meestal metabotroop (met uitzondering van de serotonine 5-HT3 receptor). * **Neuropeptide receptoren:** Van het metabotrope type. * **Gas receptoren:** Gassen zoals NO en CO werken via enzymen in second messenger pathways en niet direct op receptoren. #### 1.6.3 Klinische relevantie: Epilepsie Epilepsie wordt gekenmerkt door ongecontroleerde, abnormale elektrische activiteit in de hersenen, resulterend in aanvallen. Dit kan worden veroorzaakt door een onevenwicht tussen excitatoire en inhibitorische neurotransmissie. Behandeling met anti-epileptica richt zich vaak op het blokkeren van excitatoire neurotransmissie (bv. ionkanalen) of het stimuleren van inhibitorische neurotransmissie. De NMDA-receptor is een belangrijk aangrijpingspunt voor anti-epileptica. * **Typen epilepsie:** Gekenmerkt door focal of gegeneraliseerde aanvallen. * **Oorzaken:** Structurele afwijkingen, genetische factoren, infecties, metabole stoornissen, immuun-gemedieerde aandoeningen (bv. NMDA-receptor encefalitis). * **Behandeling:** Medicamenteus (o.a. benzodiazepines, middelen die neuronale kanalen blokkeren) en in refractaire gevallen chirurgische interventie. * * * # Synaptische integratie en modulatie Hier is een gedetailleerde samenvatting over synaptische integratie en modulatie, specifiek gebaseerd op de verstrekte documentatie en gericht op examenniveau. ## 2 Synaptische integratie en modulatie Dit deel onderzoekt hoe neuronen input van diverse synapsen integreren en hoe synaptische activiteit op korte en lange termijn gemoduleerd kan worden, inclusief concepten als summatie en plastische veranderingen zoals LTP en LTD. ### 2.1 Synaptische integratie De uiteindelijke respons van een neuron op synaptische input is niet enkel afhankelijk van de activiteit van een enkele synaps, maar van de sommatie van alle binnenkomende signalen. #### 2.1.1 Summatie van postsynaptische potentialen (PSP's) * **Excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's):** Deze depolariseren het postsynaptische membraan en brengen het dichter bij de drempelpotentiaal die nodig is voor het genereren van een actiepotentiaal. Individuele EPSP's zijn echter vaak te klein om op zichzelf de drempel te bereiken. * **Inhibitoire postsynaptische potentialen (IPSP's):** Deze hyperpolariseren het postsynaptische membraan en brengen het verder weg van de drempelpotentiaal, waardoor de kans op het genereren van een actiepotentiaal afneemt. De effectiviteit van synaptische integratie hangt af van: \* De locatie van de synaps op het neuron. Potentieelveranderingen worden passiever voortgeleid, wat betekent dat een potentiaalverandering groter is wanneer deze dichter bij het axonale segment (waar actiepotentialen worden gegenereerd) aankomt. \* De timing en sterkte van de activiteit van andere synapsen die op hetzelfde neuron eindigen. #### 2.1.2 Temporele summatie Wanneer een synaps kort na elkaar herhaaldelijk een EPSP veroorzaakt, kan de tweede EPSP optellen bij de nog niet volledig uitgedoofde eerste EPSP. Dit leidt tot een grotere totale depolarisatie dan een enkele EPSP zou veroorzaken. #### 2.1.3 Spatiële summatie Wanneer meerdere synapsen op verschillende locaties op hetzelfde neuron vrijwel gelijktijdig signalen afgeven, kunnen de resulterende PSP's (EPSP's en IPSP's) bij de axonheuvel worden opgeteld. Het uiteindelijke effect (depolarisatie of hyperpolarisatie) wordt bepaald door de netto som van al deze potentialen op het moment van aankomst aan de axonheuvel. Indien de som van alle depolariserende effecten de drempelpotentiaal bereikt, zal er een actiepotentiaal worden gegenereerd. > **Tip:** De axonheuvel is cruciaal voor de beslissing of een neuron vuurt. Hier komen alle ionenbewegingen, voortkomend uit alle synaptische inputs, samen en wordt bepaald of de membraanpotentiaal de drempel bereikt. ### 2.2 Modulatie van de synaptische activiteit Synaptische activiteit kan zowel op korte als op lange termijn worden gemoduleerd, wat ten grondslag ligt aan processen zoals leren en geheugen. #### 2.2.1 Korte termijn modulatie (milliseconden tot minuten) Deze veranderingen beïnvloeden de synaptische efficiëntie direct na een periode van activiteit. * **Paired-pulse facilitatie (PPF):** Twee snel opeenvolgende stimulaties van een axon leiden tot een grotere EPSP bij de tweede stimulatie. Dit suggereert een verbeterde vesiculaire afgifte van neurotransmitters. * **Posttetanische potentiatie (PTP):** Een langdurige, hoogfrequente (tetanische) stimulatie van een synaps resulteert in verhoogde EPSP's bij daaropvolgende stimulaties, ook nadat de tetanische stimulatie is gestopt. Dit wordt eveneens toegeschreven aan een verbeterde vesiculaire afgifte. * **Synaptische depressie:** Na stimulatie van korte termijn kan er een tijdelijke afname in de efficiëntie van synaptische transmissie optreden. Dit kan komen door: * Verminderde presynaptische vesiculaire afgifte (bijvoorbeeld door uitputting van neurotransmitters in de synaptische spleet). * Desensitisatie van postsynaptische receptoren, waardoor ze minder gevoelig worden voor de neurotransmitter. * **Presynaptische receptoren:** Receptoren op de presynaptische membraan (vaak metabotroop) kunnen de neurotransmitterafgifte moduleren. Binding van een modulator kan bijvoorbeeld de instroom van calciumionen verhinderen, waardoor de afgifte van neurotransmitters wordt verminderd (presynaptische inhibitie). #### 2.2.2 Lange termijn modulatie (dagen tot weken of langer) Deze processen, zoals Long-Term Potentiation (LTP) en Long-Term Depression (LTD), creëren duurzame veranderingen in de synaptische kracht en zijn cruciaal voor geheugenconsolidatie en leren. * **Long-Term Potentiation (LTP):** Repetitieve, sterke stimulatie van een synaps kan leiden tot een langdurige toename van de synaptische efficiëntie. Dit kan betrekking hebben op: * **Presynaptische factoren:** Verhoogde afgifte van neurotransmitters. * **Postsynaptische factoren:** Verhoogde gevoeligheid van receptoren, meer receptoren op het membraan (bijvoorbeeld AMPA-receptoren), of structurele veranderingen zoals de vorming van nieuwe synaptische verbindingen. * Bij glutamaterge synapsen speelt Ca$^{++}$ influx via NMDA- en AMPA-receptoren een sleutelrol. Dit activeert kinases zoals Ca$^{++}$\-calmodulin kinase II, wat leidt tot fosforylatie van eiwitten betrokken bij LTP. Stikstofoxide (NO) kan ook presynaptische afgifte faciliteren. * **Long-Term Depression (LTD):** Repetitieve, zwakke stimulatie van een synaps kan leiden tot een langdurige afname van de synaptische efficiëntie. Dit proces is het spiegelbeeld van LTP en is belangrijk voor het "vergeten" van onnodige informatie en het verfijnen van neurale circuits. Ook hierbij spelen Ca$^{++}$\-afhankelijke processen en veranderingen in receptoractiviteit een rol. > **Voorbeeld:** LTP in de hippocampus is een veel onderzocht mechanisme dat ten grondslag ligt aan het vormen van nieuwe herinneringen. Door het versterken van synaptische verbindingen worden informatiepaden efficiënter. ### 2.3 Neurotransmitters en hun receptoren Hoewel dit gedeelte zich richt op integratie en modulatie, is het belangrijk te onthouden dat de aard van de neurotransmitter en de bijbehorende receptor bepalen of een synaps excitatoir of inhibitorisch is, en op welke manier deze activiteit gemoduleerd kan worden. * **Ionotrope receptoren:** Deze zijn direct gekoppeld aan een ionkanaal en zorgen voor een snelle respons (msec). * **Metabotrope receptoren:** Deze zijn gekoppeld aan G-proteïnes en activeren intracellulaire signaalcascades, wat leidt tot tragere, maar potentieel meer langdurige en uitgebreide effecten (msec tot uren). Deze cascades kunnen ook presynaptische receptoren beïnvloeden, wat een belangrijke rol speelt in synaptische modulatie. De complexiteit van synaptische integratie en modulatie, aangestuurd door een breed scala aan neurotransmitters en receptortypes, biedt de neurale basis voor flexibel gedrag, leren en geheugen. * * * # Neurotransmitters en hun receptoren Dit onderwerp behandelt de diverse soorten neurotransmitters en de receptoren waarmee ze interageren, inclusief hun functionele classificatie en de mechanismen van synaptische transmissie. ## 3 Neurotransmitters en hun receptoren Synaptische transmissie is het proces waarbij neurale signalen van het ene neuron naar het andere neuron (of een andere cel) worden overgedragen. Dit kan via elektrische of chemische synapsen gebeuren. De essentie van persoonlijkheid wordt verondersteld te liggen in de interconnectiviteit van neuronen, waarbij synapsen de belangrijkste kanalen voor informatieverwerking en -opslag in de hersenen vormen. ### 3.1 Synaptische transmissie Synapsen zijn de contactpunten waar signalen worden overgedragen. #### 3.1.1 Elektrische synapsen Elektrische synapsen maken gebruik van 'gap junctions', nauwe verbindingen tussen de membranen van aangrenzende cellen die proteïnekanalen vormen. Deze kanalen verbinden de cytoplasma's rechtstreeks en staan de doorgang van ionen en kleine moleculen toe. Elektrische synapsen zijn snel en bidirectioneel en spelen een belangrijke rol in de synchronisatie van netwerkactiviteit. #### 3.1.2 Chemische synapsen Bij chemische synapsen is er geen rechtstreeks contact tussen de cytoplasma's. De overdracht van het signaal gebeurt via chemische stoffen, neurotransmitters, die door de presynaptische cel worden vrijgegeven in de synaptische spleet (ongeveer 20 nm breed). Dit proces is meestal unidirectioneel, wat leidt tot gedefinieerde pre- en postsynaptische elementen. Chemische synapsen komen niet alleen in het centrale zenuwstelsel (CZS) voor, maar ook tussen neuronen en effectorcellen zoals spier- of kliercellen. Het proces van synaptische transmissie omvat de volgende stappen: 1. Een actiepotentiaal bereikt het presynaptische membraan en veroorzaakt depolarisatie. 2. Dit opent calciumkanalen ($Ca^{2+}$), leidend tot een stijging van de intracellulaire $Ca^{2+}$ concentratie. 3. De verhoogde $Ca^{2+}$ concentratie triggert de fusie van neurotransmitter-bevattende vesikels met het presynaptische membraan, waardoor de neurotransmitters in de synaptische spleet worden vrijgegeven. 4. Neurotransmitters diffunderen naar receptoren op het postsynaptische membraan. 5. Binding aan receptoren veroorzaakt een verandering in de postsynaptische membraanpotentiaal, resulterend in excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's) of inhibitorische postsynaptische potentialen (IPSP's). 6. Neurotransmitters worden snel geneutraliseerd door heropname (reuptake) of afbraakmechanismen, waardoor de synaptische transmissie enkele milliseconden duurt. ##### 3.1.2.1 Vesikelfusie en recycling De vrijlating van neurotransmitters uit presynaptische vesikels is een complex proces dat afhankelijk is van een systeem van eiwitten, waaronder SNARE-eiwitten. Botulinetoxine is een aangrijpingspunt voor dit systeem. Vesikels worden gerecycled via exocytose (fusie met het membraan en opname) of via een "kiss and run" mechanisme waarbij de inhoud via een tijdelijke porie wordt vrijgegeven. ##### 3.1.2.2 Neurotransmitterverwijdering Het is cruciaal dat neurotransmitters niet te lang in de synaptische spleet blijven om overstimulatie van receptoren en desensitisatie te voorkomen. Dit wordt geregeld door heropnamemechanismen en enzymatische afbraak. ### 3.2 Synaptische integratie Een individuele synaps veroorzaakt vaak een EPSP dat te klein is om de drempelpotentiaal te bereiken. Het uiteindelijke effect op het neuron hangt af van de locatie van de synaps en de activiteit van andere synapsen op hetzelfde neuron. #### 3.2.1 Summatie * **Temporele summatie:** Als een synaps snel achter elkaar meerdere EPSP's veroorzaakt, kunnen deze bijdragen aan een grotere depolarisatie. * **Spatiële summatie:** Wanneer potentialen van verschillende synapsen die nagenoeg tegelijkertijd op het neuron aankomen, kunnen worden opgeteld. De uiteindelijke effecten aan de axonheuvel, het gebied waar het axon het neuron verlaat en waar actiepotentialen worden gegenereerd, worden bepaald door de optelsom van alle depolariserende en hyperpolariserende effecten. De afstand van de synaps tot de axonheuvel beïnvloedt de omvang van de potentiaalverandering door de passieve aard van de postsynaptische potentialen. ### 3.3 Modulatie van de synaptische activiteit Synaptische activiteit kan op korte (milliseconden) en lange termijn (dagen tot uren) worden gemoduleerd, wat ten grondslag ligt aan leer- en geheugenprocessen. #### 3.3.1 Korte termijn modulatie * **Paired pulse facilitatie (PPF):** Twee snel opeenvolgende stimulaties van axonen leiden tot een grotere EPSP, waarschijnlijk door verbeterde vesiculaire release. * **Posttetanische potentiatie (PTP):** Aanhoudende, hoogfrequente stimulatie kan leiden tot grotere EPSP's, eveneens vermoedelijk door verbeterde vesiculaire release. * **Synaptische depressie:** Een korte-termijnvermindering in de efficiëntie van synaptische transmissie, veroorzaakt door verminderde presynaptische vesiculaire release of desensitisatie van postsynaptische receptoren. * **Presynaptische receptoren:** Neurotransmitterreceptoren op het presynaptische membraan kunnen de vrijlating van neurotransmitters moduleren. #### 3.3.2 Lange termijn modulatie Repetitieve synaptische stimulatie kan leiden tot lange-termijn veranderingen in synaptische efficiëntie, bekend als lange-termijn potentiatie (LTP) en lange-termijn depressie (LTD), die dagen tot weken kunnen aanhouden en een rol spelen bij leerprocessen. Bij LTP, zoals geassocieerd met glutamaat, kan calcium ($Ca^{2+}$) via NMDA- en AMPA-receptoren de postsynaptische cel binnenkomen. Dit activeert kinases zoals $Ca^{2+}$\-calmodulin kinase II, wat leidt tot fosforylatie van eiwitten die betrokken zijn bij LTP-machinerie. Anatomische veranderingen, zoals een toename van synaptische verbindingen en dendrieten, kunnen optreden. Stikstofoxide (NO) kan ook de presynaptische release van vesikels faciliteren. ### 3.4 Neurotransmitters Neurotransmitters zijn moleculen die chemische signalen overbrengen tussen neuronen. Er zijn meer dan 100 bekende neurotransmitters, die worden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: 1. **Kleine moleculen:** Verder onderverdeeld in acetylcholine, aminozuren, biogene amines en purines. 2. **Peptiden:** Korte ketens van aminozuren. 3. **Gasvormige neurotransmitters:** Zoals stikstofoxide (NO) en koolmonoxide (CO). #### 3.4.1 Kleine moleculaire neurotransmitters * **Acetylcholine (ACh):** Speelt een rol in de neuromusculaire junctie, autonome ganglia en in het CZS, met name in gebieden gerelateerd aan geheugen (bv. basale voorhersenen). Een tekort wordt geassocieerd met de ziekte van Alzheimer. ACh wordt afgebroken door acetylcholinesterase in de synaptische spleet. * **Aminozuren:** * **Glutamaat:** De belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het CZS. Omdat het neurotoxisch kan zijn ("excitotoxiciteit"), wordt de extracellulaire concentratie strikt gereguleerd door membraangebonden transporters, zoals EAAT1-5. Glutamaat wordt in vesikels getransporteerd door vGLUTs. * **GABA (gamma-aminoboterzuur):** De belangrijkste inhibitorische neurotransmitter in het CZS. Het wordt uit glutamaat gesynthetiseerd door glutamaatzuur decarboxylase (GAD). * **Glycine:** Komt voornamelijk voor in het ruggenmerg en dient als co-transmitter voor NMDA-receptoren. * **Biogene amines:** * **Catecholamines:** Dopamine, noradrenaline (norepinefrine) en adrenaline (epinefrine), gesynthetiseerd uit tyrosine. Hun synthese en afbraak worden gemoduleerd door enzymen zoals monoamine oxidase (MAO) en catechol-O-methyltransferase (COMT). Inhibitoren zoals cocaïne en amfetamines beïnvloeden de heropname van catecholamines. * **Serotonine:** Gesynthetiseerd uit tryptofaan. De heropname wordt geremd door selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's), zoals fluoxetine. Een gebrek aan serotonine, en in mindere mate dopamine en noradrenaline, wordt geassocieerd met depressie. * **Histamine:** Gesynthetiseerd uit histidine. Biogene amines worden vaak gesynthetiseerd in specifieke kernen in de hersenstam en hebben diffuse projecties die betrokken zijn bij de regulatie van waakzaamheid, slaap, aandacht, gemoedstoestand en homeostatische functies. * **Purines:** ATP kan als (co)transmitter fungeren. Het bindt aan ionotrope (P2X) en metabotrope (P2Y) receptoren. Adenosine, een afbraakproduct van ATP, heeft presynaptische remmende effecten op synaptische transmissie. #### 3.4.2 Peptide neurotransmitters Peptiden bestaan uit 3-40 aminozuren en treden vaak op als co-transmitters. Ze worden in het cellichaam gesynthetiseerd en naar de synaps getransporteerd. Hun receptoren bevinden zich vaak verder van de synaps en zijn gevoelig voor lage concentraties. Ze worden meestal niet door heropname uit de synaptische spleet verwijderd. * **Opioïde peptiden:** Enkefalines, endorfines en dynorfines. Ze hebben een analgetisch effect door pijnsignalen te inhiberen. * **Substance P:** Speelt een rol bij pijnsensatie en gastro-intestinale motiliteit en secretie. #### 3.4.3 Gasvormige neurotransmitters Stikstofoxide (NO) en koolmonoxide (CO) zijn gassen die niet in vesikels worden opgeslagen, maar door het membraan diffunderen. Hun synthese wordt getriggerd door depolarisatie en $Ca^{2+}$\-gevoelige enzymen. Ze werken via enzymen in de second messenger pathway en kunnen NMDA-receptoren en ionenpompen moduleren. #### 3.4.4 Het endocannabinoïde systeem Kleine lipofiele moleculen, postsynaptisch gesynthetiseerd, die presynaptisch binden aan CB1-receptoren (metabotrope). Dit leidt tot remming van neurotransmittervrijgave, fungerend als retrograde signaalmoleculen. THC is het belangrijkste psychoactieve bestanddeel van cannabis, terwijl CBD en nabiximols medicinaal worden gebruikt voor diverse aandoeningen. ### 3.5 Receptoren van neurotransmitters De diversiteit aan neurotransmitters en hun receptoren creëert een complex en flexibel communicatiesysteem. Receptoren worden ingedeeld op basis van hun farmacologische eigenschappen en recenter op basis van hun moleculaire structuur. Er zijn twee belangrijke receptortypes: 1. **Ionotrope receptoren:** Rechtstreeks gekoppeld aan een ionkanaal. Binding van de neurotransmitter opent direct het kanaal, wat leidt tot een snelle respons (ms). 2. **Metabotrope receptoren:** Niet rechtstreeks verbonden met een ionkanaal, maar werken via G-proteïnesystemen. Dit leidt tot een cascade van intracellulaire signalen, wat tragere en meer langdurige effecten kan hebben. #### 3.5.1 Acetylcholinereceptoren * **Nicotinerge receptoren:** Ionotroop, gevonden bij de neuromusculaire junctie en in het CZS. * **Muscarinerge receptoren:** Metabotroop, met vijf varianten (M1-M5), die verschillende G-proteïnen en second messenger pathways activeren. #### 3.5.2 Inhibitore aminozurenreceptoren * **GABA en Glycine receptoren:** Deze binden aan chloridekanalen (Cl-). * **Ionotrope GABA A en GABA C receptoren:** De GABA A receptoren zijn belangrijke aangrijpingspunten voor anxiolytica, sedativa en anti-epileptica (bv. benzodiazepines en barbituraten). Binding leidt tot hyperpolarisatie en IPSP's. * **Metabotrope GABA B receptoren:** Openen kaliumkanalen ($K^+$) postsynaptisch of verminderen de $Ca^{2+}$ influx presynaptisch, wat leidt tot hyperpolarisatie of verminderde neurotransmittervrijgave. #### 3.5.3 Excitatoire aminozurenreceptoren: Glutamaat * **Ionotrope receptoren:** AMPA, NMDA en Kainate receptoren. Deze zijn kation-specifieke kanalen die permeabel zijn voor $Na^+$, $K^+$, en soms $Ca^{2+}$. * **AMPA en Kainate receptoren:** Klassieke ligand-gated receptoren die, na binding van glutamaat, een EPSP veroorzaken. * **NMDA receptoren:** Vereisen zowel glutamaat als glycine binding voor activatie. Ze zijn voltage-gevoelig vanwege een $Mg^{2+}$ blokkade in rust. Depolarisatie verwijdert de $Mg^{2+}$ blokkade, waarna het kanaal permeabel wordt voor ionen, inclusief $Ca^{2+}$. Ze spelen een belangrijke rol bij geheugen en leerprocessen, maar zijn ook betrokken bij excitotoxiciteit. * **Metabotrope glutamaatreceptoren:** Komen in drie groepen voor (Groep I postsynaptisch, Groep II en III presynaptisch). Ze genereren trage EPSP's en hebben effecten via second messengers. #### 3.5.4 Purinerge (ATP) receptoren * **P2X receptoren:** Ionotroop, permeabel voor $Na^+$, $K^+$, en $Ca^{2+}$. * **P2Y receptoren:** Metabotroop, activeren $K^+$ doorstroming en moduleren de werking van andere receptoren. #### 3.5.5 Biogene amine, neuropeptide en gas receptoren * **Biogene amine receptoren:** Met uitzondering van de serotonine 5-HT3 receptor, zijn de meeste biogene amine receptoren van het metabotrope type. * **Neuropeptide receptoren:** Zijn van het metabotrope type en bevinden zich vaak op afstand van de synaps, wat leidt tot diffuse effecten. * **Gasvormige neurotransmitters:** Werken niet via receptoren, maar direct via enzymen in de second messenger pathway. NO kan bijvoorbeeld NMDA-receptoren en ionenpompen moduleren via nitrosylering. > **Tip:** Het onderscheid tussen ionotrope en metabotrope receptoren is cruciaal voor het begrijpen van de snelheid en duur van synaptische transmissie. Ionotrope receptoren zorgen voor snelle, kortdurende effecten, terwijl metabotrope receptoren langzamere, maar potentieel meer gediversifieerde en langdurige effecten hebben.

| Term | Definition | |------|------------| | Synaps | Een synaps is de plaats waar elektrische signalen van het ene neuron worden overgedragen naar een ander neuron, of naar een gliale cel of effectorcel, via een elektrisch of chemisch signaal. | | Elektrische synaps | Een elektrische synaps, ook wel gap junction genoemd, faciliteert de directe communicatie tussen aangrenzende cellen door middel van kanalen die ionen en kleine moleculen doorlaten, wat snelle en bidirectionele signaaloverdracht mogelijk maakt. | | Chemische synaps | Een chemische synaps maakt gebruik van neurotransmitters om signalen over te dragen tussen neuronen. Er is geen direct cytoplasmatisch contact; de overdracht gebeurt via de synaptische spleet. | | Neurotransmitter | Een neurotransmitter is een chemische stof die wordt vrijgegeven vanuit het presynaptische neuron om een signaal over te brengen naar het postsynaptische neuron, door binding aan specifieke receptoren. | | Presynaptische membraan | Het presynaptische membraan is het deel van het neuron dat een signaal uitzendt naar een ander neuron; het bevat de mechanismen voor de afgifte van neurotransmitters. | | Postsynaptische membraan | Het postsynaptische membraan is het deel van het neuron dat een signaal ontvangt; het bevat receptoren die binden aan neurotransmitters en zo de elektrische activiteit van het ontvangende neuron beïnvloeden. | | Synaptische spleet | De synaptische spleet is de kleine ruimte tussen het presynaptische en postsynaptische membraan waar neurotransmitters diffunderen om signalen over te dragen. | | Actiepotentiaal | Een actiepotentiaal is een snelle, tijdelijke verandering in het elektrische membraanpotentiaal van een neuron, die zich voortplant langs het axon en dient als het primaire signaaltransmissiemechanisme in het zenuwstelsel. | | Excitatoire postsynaptische potentiaal (EPSP) | Een EPSP is een depolarisatie van het postsynaptische membraan die de kans vergroot dat het neuron een actiepotentiaal genereert; het wordt veroorzaakt door de binding van excitatoire neurotransmitters. | | Inhibitoire postsynaptische potentiaal (IPSP) | Een IPSP is een hyperpolarisatie of stabilisatie van het postsynaptische membraan die de kans verkleint dat het neuron een actiepotentiaal genereert; het wordt veroorzaakt door de binding van inhibitorische neurotransmitters. | | Summatie (temporeel en spatieel) | Summatie is het proces waarbij meerdere postsynaptische potentialen die samenkomen in tijd (temporeel) of ruimte (spatieel) worden opgeteld om de uiteindelijke respons van het neuron te bepalen, met als doel het bereiken van de drempelpotentiaal voor een actiepotentiaal. | | Lange termijn potentiatie (LTP) | LTP is een langdurige versterking van de synaptische transmissie die wordt beschouwd als een belangrijke cellulaire basis voor leren en geheugen, gekenmerkt door duurzame veranderingen in synaptische efficiëntie. | | Lange termijn depressie (LTD) | LTD is een langdurige verzwakking van de synaptische transmissie die ook een rol speelt bij plasticiteitsmechanismen in de hersenen, zoals leren en geheugen, en die het tegenovergestelde effect heeft van LTP. | | Ionotrope receptoren | Ionotrope receptoren zijn transmembraaneiwitten die een ionenkanaal bevatten; binding van een neurotransmitter opent direct het kanaal, wat leidt tot een snelle verandering in membraanpermeabiliteit. | | Metabotropische receptoren | Metabotropische receptoren zijn transmembraaneiwitten die niet direct een ionenkanaal bevatten, maar signalen doorgeven via intracellulaire G-proteïnesystemen, wat leidt tot langzamere en meer diverse cellulaire reacties. | | Acetylcholine | Acetylcholine is een belangrijke neurotransmitter die betrokken is bij neuromusculaire transmissie, geheugen en cognitieve functies in het centrale zenuwstelsel, en waarvan een tekort geassocieerd wordt met de ziekte van Alzheimer. | | Glutamaat | Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, essentieel voor synaptische plasticiteit, leren en geheugen, maar kan bij overmatige concentratie neurotoxisch zijn. | | GABA (gamma-aminoboterzuur) | GABA is de belangrijkste inhibitorische neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, die een kalmerend effect heeft door de neuronale excitabiliteit te verminderen, en is betrokken bij de regulatie van angst en slaap. | | Biogene amines | Biogene amines zijn een klasse van neurotransmitters, waaronder dopamine, noradrenaline, adrenaline, serotonine en histamine, die diverse rollen spelen in de regulatie van stemming, aandacht, waakzaamheid en homeostatische functies. | | Peptiden neurotransmitters | Peptiden neurotransmitters zijn korte ketens van aminozuren die werken als signaalmoleculen in het zenuwstelsel, vaak co-transmitter met andere neurotransmitters, en betrokken zijn bij onder andere pijnmodulatie en emotionele reacties. | | Gasvormige neurotransmitters | Gasvormige neurotransmitters, zoals stikstofoxide (NO) en koolstofmonoxide (CO), zijn lipofiele moleculen die presynaptisch worden gesynthetiseerd als reactie op depolarisatie en diffunderen door membranen om intracellulaire effecten te moduleren. | | Endocanabinoïde systeem | Het endocanabinoïde systeem is een neuromodulatoir systeem dat kleine lipofiele moleculen gebruikt (endocanabinoïden) die postsynaptisch worden gesynthetiseerd en presynaptisch werken via CB1-receptoren om de neurotransmitterafgifte te remmen. | | Purines | Purines, zoals ATP, kunnen fungeren als (co)transmitters en binden aan specifieke receptoren op neuronen en gliale cellen, waarbij ze diverse effecten moduleren op synaptische transmissie. | | Epilepsie | Epilepsie is een neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door terugkerende, ongecontroleerde elektrische ontladingen in de hersenen, wat kan leiden tot epileptische aanvallen met diverse symptomen, afhankelijk van de locatie van de ontlading. |