04_barrieres.pdf

# Barrières en de normale flora van het lichaam Het lichaam beschikt over diverse barrières, waaronder fysieke, chemische en microbiële verdedigingsmechanismen, ter bescherming tegen pathogenen, waarbij de normale bacteriële flora een cruciale rol speelt als verdedigingslinie [1](#page=1). ### 1.1. Inleiding De omgeving is rijk aan micro-organismen waarmee we constant in contact komen, maar slechts zelden leidt dit tot blijvende kolonisatie of infectie. Zowel op de huid als op slijmvliezen bevinden zich grote aantallen micro-organismen die de normale microflora vormen. Deze flora is aangepast aan specifieke "econiches" en speelt een belangrijke rol in het weerstaan van verstoringen, wat bijdraagt aan de barrièrefunctie [4](#page=4). ### 1.2. Barrières tegen micro-organismen Het lichaam beschermt zich tegen de invasie van weefsels door pathogenen via de epitheliale grens met mechanische en microbiële middelen [5](#page=5). #### 1.2.1. Fysieke barrières * **Meerlagig epitheel:** Kenmerkt de huid, haar en nagels. Deze barrières zijn bedekt met dode cellagen, waardoor penetratie door intacte huid moeilijk is voor micro-organismen. Huidepitheeldefecten vergemakkelijken echter de intrede van virussen, bacteriën en fungi [6](#page=6). * **Slijmvliezen:** Bedekken de luchtwegen, urinewegen, het gastro-intestinaal kanaal en de geslachtsorganen. Deze bestaan vaak uit éénlagig epitheel om gas- en nutriëntenuitwisseling mogelijk te maken, maar vormen een ingangspoort voor virussen [6](#page=6). * **Spoelfunctie:** Continue stroming van mucus richting de uitgang, bijvoorbeeld door trilhaarcellen, speekselstroom, en het legen van de urineblaas, voert micro-organismen af. Vernauwingen, abnormale uitzettingen of onvolledige lediging van delen van organen verhogen het infectierisico [7](#page=7). * **Celvernieuwing:** Snelle omzetting van cellen, zoals de 3-4 dagen durende levensduur van darmcellen alvorens ze worden afgestoten, draagt bij aan de barrièrefunctie [6](#page=6). * **Aanhechting:** Bacteriën hechten zich aan mucosa door specifieke adhesiemoleculen. Epithelia schilferen voortdurend, wat herkolonisatie vereist, behalve bij tandemail [7](#page=7). * **Trapping, filtering en afvoer:** Micro-organismen worden gevangen in slijm op slijmvliezen en vervolgens afgevoerd [7](#page=7). #### 1.2.2. Chemische barrière * **Omgevingsfactoren:** De aanwezigheid of afwezigheid van zuurstof (anaeroob milieu) en de zuurgraad (bv. vagina, maaginhoud) creëren specifieke omstandigheden [8](#page=8). * **Beschikbare metabole bronnen:** In de vagina is glycogeen een bron voor lactobacillen, die melkzuur produceren. De dikke darm bevat grote hoeveelheden onverteerd materiaal. Wat voor de ene soort positief is, kan voor een andere negatief zijn, wat bijdraagt aan nichevorming [8](#page=8). * **Hormonale invloeden:** Deze bepalen het metabolisme en hebben invloed op de huid, vaginale epitheelcellen en andere weefsels [8](#page=8). * **Antibacteriële stoffen en immuunglobulines:** * **Lysosyme:** Bakt peptidoglycanen af [8](#page=8). * **Lipocaline/siderocaline:** Bindt bacteriële sideroforen (ijzerbinders) voor degradatie door granulocyten, in plaats van gebruik door bacteriën [8](#page=8). * **Defensines:** Korte, kationische peptiden met hydrofobe delen die bacterie-, virus- of schimmelmembranen kunnen binnendringen [10](#page=10). * **Dimeer IgA:** Speelt een rol in de chemische barrière [8](#page=8). * **IJzercompetitie:** Vertebraten minimaliseren vrij beschikbaar ijzer door ijzerbindende moleculen zoals transferrine en intracellulaire opslag via hemoglobine en ferritine. Bacteriën ontwikkelen strategieën zoals receptoren voor humane ijzerbindende moleculen, de productie van sideroforen, en hemolysines om ijzer te verkrijgen. Het lichaam produceert op zijn beurt siderocaline tegen bacteriële sideroforen [9](#page=9). #### 1.2.3. Barrière-functie: de normale flora De normale flora, bestaande uit aanwezige microbiota, biedt bescherming door: * **Competitie:** Voor ruimte en voedsel [11](#page=11). * **Productie van metabolieten:** Soms bevordert de ene bacterie de groei van andere, soms remt het de groei via metabolieten of bacteriocines [11](#page=11). * **Belang van de flora:** * Productie van vitamines en ondersteuning van de spijsvertering [11](#page=11). * Kan contaminatie van monsters veroorzaken en is een bron van geurtjes en endogene infecties [11](#page=11). * Essentieel voor kolonisatieresistentie door het bezetten van niches en het beïnvloeden van de lokale omgeving [11](#page=11). De samenstelling van de microflora varieert sterk per locatie (mondholte, huid, luchtwegen, darm, genitale tractus) en lokale omstandigheden [11](#page=11). ### 1.3. Overzicht van de verschillende lichaamsoppervlakken met hun barrières en hun microflora #### 1.3.1. Huidbarrière De intacte huid biedt uitstekende bescherming tegen infecties dankzij zijn droge en zure habitat, bestaande uit gekeratiniseerd epitheel. De huid wordt plaatselijk bevloeid door speeksel en vetten uit sebumklieren, en in de gehoorgang door cerumen. Aangepaste bacteriën in de flora produceren metabolieten die ongeschikte bacteriën afremmen. De dominante flora bestaat uit coagulase-negatieve stafylokokken, Corynebacterium en Cutibacterium spp.. Transiënte soorten verdwijnen snel, behalve in vochtigere niches waar ook *S. aureus* en *Acinetobacter* kunnen voorkomen. Epitheliale cellen van de huid hebben receptoren die PAMPs herkennen, en Langerhanscellen bewaken de barrière en induceren inflammatie. De intacte huid is zeer resistent tegen indringers [13](#page=13). ##### 1.3.1.1. Verstoring van de huidbarrière * **Te nat of occlusie:** Bevordert de groei van *S. aureus*, gramnegatieve staven en gisten, wat kan leiden tot infecties zoals die van de gehoorgang door *Pseudomonas aeruginosa* of candidiase [14](#page=14). * **Te vet:** Verhoogde groei van de gist *Malassezia* veroorzaakt schilfering (roos) [14](#page=14). * **Verstopte klierafvoer:** Stuwing van sebum kan acne veroorzaken, mede door woekering van *Cutibacterium* [14](#page=14). * **Infecties door pathogenen:** Zoals folliculitis door *Staphylococcus aureus* of *Streptococcus pyogenes* [14](#page=14). * **Grote defecten (bv. brandwonden):** Leiden tot sterke kolonisatie en verhoogde gevoeligheid voor infectie [14](#page=14). * **Virussen:** Vinden geen targets op dode huidcellen en dringen eerder binnen via viremie [14](#page=14). * **Dermatofyten:** Schimmels die keratine eten en oppervlakkige huid-, nagel- en haarinfecties veroorzaken [14](#page=14). ##### 1.3.1.2. Stafylokokken * **Coagulase-negatieve stafylokokken (bv. *S. epidermidis*):** Goed aangepast aan de droge huid, veroorzaken geen infecties, zelfs niet bij grote huidletsels. Op vreemde lichamen (protheses) produceren ze een biofilm en zijn moeilijk te elimineren [15](#page=15). * ***S. lugdunensis***: Even virulent als *S. aureus*, maar niet op de huid voorkomend [15](#page=15). * ***S. aureus***: * **Reservoir en overdracht:** Normaal aanwezig in de neus van 30% van de gezonde mensen, en op vochtige huid. Verspreiding vindt plaats via droplets en contact. Overleeft langdurig op droge oppervlakken [16](#page=16). * **Pathogenese:** Produceert toxines, enzymen, adhesines en escape-elementen, waardoor het cellen en weefsels kan binnendringen, zich afschermen en pyogene infecties veroorzaken. Kan overleven in macrofagen en zo via de bloedbaan metastatische infecties veroorzaken [16](#page=16). * **Ziekten door toxines:** Enterotoxines veroorzaken voedselvergiftiging; TSST (toxine shock syndroom toxine) veroorzaakt toxic shock (bv. tamponziekte) [16](#page=16). * **Immuniteit:** De immuniteit tegen *S. aureus* wordt gedwarsboomd door een B-cel superantigeen (*SpA*), wat levenslange bescherming voorkomt. Stammen variëren in virulentie [17](#page=17). #### 1.3.2. Mondholte en bovenste luchtwegen * **Mondholte en neus:** Neusschelpen verwarmen lucht, creëren turbulentie en vangen stofdeeltjes en bacteriën op in speeksel en mucus. Hoesten, niezen en slikken dragen bij aan de afweer. Speeksel heeft een bufferende werking en bevat geringe hoeveelheden nutriënten [19](#page=19). * **Tanden:** Gingivo-creviculaire vloeistof bevat eiwitten en immuunglobulines. Tandplaque, een laag bacteriën, kan door zuurproductie (bv. door *Streptococcus mutans*) glazuur aantasten en cariës veroorzaken. Speeksel heeft een buffercapaciteit [19](#page=19). * **Neusbijholten en middenoor:** Zijn grotendeels bacterievrij [19](#page=19). * **Naso- en oropharynx (Ring van Waldeyer):** Lymfoïd weefsel met crypten in contact met het immuunsysteem. Kolonisatie met potentiële pathogenen (*Neisseria meningitidis*, *H. influenzae*, pneumokokken, *S. pyogenes*) is frequent maar veroorzaakt zelden infecties [20](#page=20). * **Mondholte:** Bevat grote aantallen bacteriën, waaronder orale streptokokken [20](#page=20). * **Bescherming van diepe luchtwegen:** Glottisfunctie, slijm, cilia, slikken, hoesten en niezen voorkomen aspiratie [20](#page=20). * **Bescherming van het darmkanaal:** Totaal andere fysiologische omstandigheden, beginnend met de maagzuurbarrière [20](#page=20). #### 1.3.3. Diepe luchtwegen De lagere luchtwegen zijn grotendeels steriel dankzij de barrièrefunctie van de bovenste luchtwegen, de glottisfunctie, het ciliair epitheel en mucus. Kleine partikels worden opgevangen door de vertakkingen van de bronchiën en bronchioli. Verminderde ciliaire functie (door roken of virusinfecties) en aandoeningen zoals mucoviscidose verhogen het risico op bacteriële infecties. Hoesten, niezen en slikken zorgen voor de afvoer van partikels en slijm. Alveolaire macrofagen bieden eerste verdediging tegen diep binnendringende bacteriën zoals pneumokokken en *Legionella*. Infecties ontstaan vaak na kolonisatie in de nasopharynx met aspiratie, of direct via aerosolen (*Mycobacterium tuberculosis*, *Legionella*). Chronische inflammatie (bv. COPD) kan leiden tot permanente kolonisatie van de diepe luchtwegen. Enterobacteriaceae koloniseren de normale nasopharynx niet en zijn geen veelvoorkomende verwekkers van community-acquired pneumonie, maar wel van hospital-acquired pneumonie bij kwetsbare patiënten [27](#page=27) [28](#page=28). ##### 1.3.3.1. Pathogenese van bovenste en onderste luchtweginfecties (behalve faryngitis) Infecties ontstaan door verminderde barrièrefunctie of door specifieke "professionele" invadors [29](#page=29). * **Virussen:** Penetratie in levende epitheelcellen van de luchtwegen is mogelijk dankzij specifieke receptoren [29](#page=29). * **Bacteriën:** Sommige bacteriën, zoals *Streptococcus pyogenes*, pneumokokken en *H. influenzae*, zijn "professionele" invadors die via adhesie en inflammatie, vaak geholpen door toxines, ziekte veroorzaken [29](#page=29). ##### 1.3.3.2. *Streptococcus pneumoniae* (pneumokok) * **Reservoir en overdracht:** De menselijke nasopharynx is het reservoir, met overdracht via droplets of slijmvliescontact [30](#page=30). * **Infecties:** Invasieve infecties (bacteriëmie, meningitis) en respiratoire infecties (pneumonie, bronchitis, otitis) [30](#page=30). * **Pathogenese:** Kolonisatie van de nasopharynx met micro-aspiratie kan leiden tot pneumonie. Het kapsel beschermt tegen neutrofielen en macrofagen, en pneumolysine is een inflammatoire molecule. Sommige stammen zijn virulenter [30](#page=30). * **Bescherming:** Stam-specifieke immuniteit is belangrijk, maar er zijn meer dan 70 kapseltypes. Intacte barrières zijn cruciaal [31](#page=31). * **Preventie:** Voorkomen van risicofactoren en vaccinatie [31](#page=31). * **Diagnose:** Typische grampositieve diplokokken [31](#page=31). ##### 1.3.3.3. *Infernal trio* Dit is een term voor de drie bacteriën die het vaakst bacteriële verwekkers zijn van luchtweginfecties: pneumokokken, *Haemophilus influenzae*, en *Moraxella catarrhalis*. Deze soorten komen alleen bij mensen voor en hun natuurlijke biotoop is de nasopharynx. Ze kunnen de nasopharynx tijdelijk koloniseren. Kinderen, die hun immuniteit opbouwen, zijn een natuurlijk reservoir [33](#page=33). ##### 1.3.3.4. Professionele versus conditionele pathogenen Professionele pathogenen kunnen gezonde individuen ziek maken, terwijl conditionele pathogenen aanleiding zoeken in bijvoorbeeld virale infecties. De uitkomst van de interactie wordt bepaald door de kiem- en gastheereigenschappen. Virulente stammen worden gevonden bij pneumokokken, meningokokken, *S. pyogenes* en *S. aureus* [34](#page=34). #### 1.3.4. Gastro-intestinaal stelsel * **Maag:** Vormt een belangrijke barrière door zijn zure pH; de meeste bacteriën overleven dit niet. Verzwakking van de zuurgraad verhoogt de gevoeligheid voor darmpathogenen. *Helicobacter pylori* is een uitzondering die zich kan aanhechten en het zuur neutraliseren met urease [35](#page=35). * **Darm:** Groei wordt tegengewerkt door slijm, kneden en darmbewegingen. Voedsel, dode darmcellen en bacteriën bevorderen groei. De darmflora is complex met gradiënten, metabole interacties en signalen tussen bacteriën, epitheelcellen en immuuncellen [36](#page=36). * **Mucus in colonwand:** De dikke laag glycoproteïnes voorkomt bacteriële adherentie aan epitheelcellen. Darmcommensalen breken de suikerketens van de buitenste laag af [36](#page=36). ##### 1.3.4.1. Enterokokken Verwant aan streptokokken, normaal aanwezig in de darm. Ze zijn resistent aan veel antibiotica, maar gevoelig voor ampicillines. Pathogeen in geval van abcessen, urineweginfecties en endocarditis [38](#page=38). ##### 1.3.4.2. Anaeroben * **Bacteroides fragilis groep:** Resistent aan antibiotica, mogelijk door kapsels en virulentiefactoren, en speelt een rol in gemengde anaërobe abcessen en wondinfecties [38](#page=38). ##### 1.3.4.3. *Escherichia coli* * **Reservoir en overdracht:** Aanwezig in de darm van mens en dieren, indicatie van fecale contaminatie [39](#page=39). * **Pathogenese:** Een groot deel van het genoom is variabel, wat leidt tot pathogene stammen (uropathogene, enteropathogene). Commensale stammen kunnen conditionele infecties veroorzaken. Stammen zijn resistent geworden tegen veel antibiotica [39](#page=39). #### 1.3.5. Urogenitale slijmvliezen * **Vagina (en urethra bij vrouw):** Grote fysiologische veranderingen, korte afstand tot anus, beïnvloeding door sperma. Bescherming wordt geboden door lactobacillen die melkzuur produceren en de pH zuur houden tijdens de geslachtsrijpe periode. Na de menopauze is de lactobacillenflora minder aanwezig [42](#page=42). * **Mannelijke genitaliën:** Stabielere fysiologie, prostaatsecreties met antibacteriële substanties, minder contact met anaal gebied [42](#page=42). #### 1.3.6. Bescherming van urinewegen tegen infectie * **Mechanisch:** Spoelen door urinestroom, volledige lediging van de blaas is belangrijk [43](#page=43). * **Eigenschappen van urine:** Hoge osmolariteit, zure pH, inhibitoren van bacteriële adherentie, lactoferrine (ijzercaptatie) [43](#page=43). * **Blaaswand:** Bevat inflammatoire en immunologische cellen en moleculen [43](#page=43). Urineweginfecties ontstaan door verminderde barrière, afvloeistoornissen of uropathogene soorten zoals uropathogene *E. coli* [43](#page=43). ### 1.4. Abnormale flora en dysbacteriose #### 1.4.1. Abnormale flora (kolonisatie) De aanwezigheid van micro-organismen die men normaal niet op een bepaalde plaats verwacht, wordt dysbacteriose genoemd. Dit kan transiënt zijn en leidt niet altijd tot symptomen. Ecologische veranderingen kunnen leiden tot persisterende kolonisatie, die kan evolueren naar symptomatische infectie, met name in ziekenhuizen. Voorbeelden zijn *Pseudomonas sp.* in de urethra [44](#page=44). #### 1.4.2. Dysbacteriose Dysbacteriose is een veranderde flora die leidt tot symptomen of gezondheidsproblemen op lange termijn [45](#page=45). ##### 1.4.2.1. Bacteriële vaginose (BV) Vervanging van *Lactobacillus* door *G. vaginalis*, anaeroben en andere micro-organismen. Kenmerken zijn een grijze afscheiding, hoge pH en stinkende metabolieten. Pogingen tot behandeling met probiotica zijn niet erg succesvol [46](#page=46). ##### 1.4.2.2. *Candida* vaginitis Toename van *Candida* gistcellen, die normaal in kleine aantallen aanwezig zijn. Klinische tekenen zijn roodheid en wit beslag met branderig gevoel. Kan door antibiotica worden uitgelokt [47](#page=47). ##### 1.4.2.3. Ziekten door tandplaque Plaque, een dikke laag bacteriën, kan leiden tot cariës door zuurproductie. Subgingivale plaque kan gingivitis en parodontitis veroorzaken. Cariës en parodontitis vormen een risico voor bacteriëmie en endocarditis [48](#page=48). ##### 1.4.2.4. *Clostridioides difficile* diarree *C. difficile* veroorzaakt diarree na antibioticagebruik door verstoring van de normale flora en productie van toxines. Kleine hoeveelheden zijn normaal aanwezig in de darm. De bacterie overleeft als sporen in de omgeving, wat een risico vormt in ziekenhuizen. Behandeling kan succesvol zijn met fecestransplantatie [50](#page=50). ##### 1.4.2.5. Ziekte van Crohn Een chronische darmaandoening die steeds meer wordt geassocieerd met intestinale dysbacteriose [50](#page=50). ### 1.5. Positieve beïnvloeding van de microflora Interventies zoals probiotica (bv. *Saccharomyces*, lactobacillen) en prebiotica kunnen de microflora beïnvloeden. Fecestransplantatie is de meest succesvolle behandeling voor recidiverende *C. difficile* diarree. Onderzoek naar de commensale flora met deep sequencing toont correlaties met chronische darmziekten, zwaarlijvigheid en neurologische aandoeningen. Nieuwe studies zullen waarschijnlijk leiden tot verdere ontdekkingen en interventies [51](#page=51). --- # Microflora per lichaamsoppervlak Dit onderwerp biedt een gedetailleerd overzicht van de microflora die geassocieerd is met specifieke lichaamsoppervlakken, inclusief de huid, mondholte, luchtwegen, het gastro-intestinaal stelsel, en de urogenitale slijmvliezen [2](#page=2) [3](#page=3). ### 2.1 Huidbarrière De intacte huid vormt een robuuste barrière die het lichaam beschermt tegen infecties door bacteriën en virussen. Het is een droge en zure omgeving, met een barrière van gekeratiniseerd epitheel. Bepaalde gebieden worden bevochtigd door speeksel en de afscheiding van talgklieren, die lipofiele gisten zoals *Malassezia* ondersteunen. In de gehoorgang is ook oorsmeer aanwezig. De normale huidflora produceert metabolieten die de groei van onaangepaste bacteriën afremmen. De dominante microflora bestaat uit coagulase-negatieve stafylokokken, *Corynebacterium* en *Cutibacterium* spp.. Andere soorten kunnen transiënt aanwezig zijn en verdwijnen snel. In vochtigere niches, vaak dichter bij orificia en slijmvliezen, is er meer variatie, waaronder *S. aureus* en *Acinetobacter*. Receptoren van het aangeboren immuunsysteem op epitheelcellen (bv. TLR, NOD, mannose receptoren) herkennen PAMPs. Langerhanscellen in de epidermis bewaken de barrière en induceren inflammatie bij gevaar. Over het algemeen is de huid zeer effectief in het voorkomen van de penetratie van indringers [13](#page=13). #### 2.1.1 Stafylokokken * **Coagulase-negatieve stafylokokken** (vaak *S. epidermidis*) zijn goed aangepast aan de droge huidomgeving en komen daar in grote aantallen voor zonder infecties te veroorzaken, zelfs bij huidletsels. Ze kunnen echter, wanneer ze op vreemde lichamen zoals protheses terechtkomen, biofilms produceren die moeilijk te elimineren zijn [15](#page=15). * *S. lugdunensis* is een coagulase-negatieve stafylokok die even virulent is als *S. aureus* [15](#page=15). * ***S. aureus*** (oude naamgeving: coagulase-positief) produceert het coagulase-enzym [15](#page=15). #### 2.1.2 S. aureus * **Bron, reservoir en overdracht:** *S. aureus* is een menselijke bacterie. De droge huid is geen geschikte plaats, maar vochtige huid (neusgang, perineum) en keel wel. Ongeveer 30% van de gezonde mensen is drager van *S. aureus* in de neus, wat dynamisch is. Vanuit dit reservoir kunnen andere lichaamsdelen, zoals vingers, gecontamineerd raken. De bacterie kan langdurig overleven op droge oppervlakken. Overdracht vindt plaats via droplets en direct/indirect contact [16](#page=16). * **Pathogenese:** *S. aureus* produceert diverse toxines, enzymen, adhesines en escape-elementen, waardoor het cellen en weefsels kan binnendringen, zich afschermen en pyogene infecties veroorzaken. Het kan ook overleven in macrofagen (soms als *small-colony-variants*) en zo verspreiden via de bloedbaan naar andere organen, wat leidt tot metastatische infecties [16](#page=16). * **Ziekten door extra toxines:** * **Enterotoxines:** Veroorzaken voedselvergiftiging doordat de bacterie groeit in voedsel bij warme temperaturen en het toxine ziek maakt [16](#page=16). * **TSST (Toxic Shock Syndrome Toxin):** Veroorzaakt toxischshocksyndroom, gekenmerkt door shock, diarree, en later schilfering van handpalmen en voetzolen (tamponziekte) [16](#page=16). * **Stafylokokken Scalded Skin Syndroom:** Kenmerkt zich door huidloslating [16](#page=16). ### 2.2 Mondholte en bovenste luchtwegen #### 2.2.1 Functie van de mondholte en neus De mondholte en neus spelen een rol bij het verwarmen van lucht en het afvangen van stofdeeltjes en bacteriën in speeksel en mucus. Hoesten, niezen en slikken dragen bij aan de afvoer. Speeksel ondersteunt de spijsvertering, buffert zuren geproduceerd door bacteriën, en levert een kleine hoeveelheid voedingsstoffen. De neusbijholten en het middenoor zijn overwegend bacterievrij [19](#page=19). #### 2.2.2 Tanden en tandvlees * De gingivo-creviculaire vloeistofstroom in de sulcus gingivalis is een lichte sijpeling van serum met een hoge eiwitconcentratie, inclusief immuunglobulines en complement [19](#page=19). * Tandoppervlakken vormen een unieke situatie met plaque (bacterielagen). Bepaalde bacteriën zetten glucose om in zure metabolieten, wat leidt tot glazuurverlies en cariës [19](#page=19). * Speeksel buffert zuren en heeft een relatief hoge doorstroming (flow) [19](#page=19). #### 2.2.3 Nasopharynx, oropharynx en tonsillen De ring van Waldeyer (lymfoid weefsel met tonsillen) bevindt zich in de naso- en oropharynx. De crypten in dit gebied bieden contact met het immuunsysteem. Dit gebied wordt gekoloniseerd door diverse potentieel pathogene micro-organismen, waaronder meningokokken, *H. influenzae*, pneumokokken en *S. pyogenes*. Hoewel deze bacteriën aanwezig zijn, leidt dit zelden tot infectie dankzij de nabijheid van het immuunsysteem. De aanwezigheid van deze bacteriën is een indicatie van kolonisatie en niet noodzakelijk van ziekte [20](#page=20). #### 2.2.4 Microflora van de mondholte De mondholte herbergt een grote hoeveelheid bacteriën (10⁷ per ml speeksel, 10⁹ per mg tandplaque), waaronder orale streptokokken (*Streptococcus viridans*). De aantallen bacteriën nemen distaal af ter bescherming van de diepere luchtwegen en het darmkanaal [20](#page=20). #### 2.2.5 Streptokokken Streptokokken kunnen medisch worden ingedeeld in drie groepen: pyogene groep, *S. pneumoniae*, en de *S. viridans*-groep [21](#page=21). * **Lancefield antigenen:** Species-specifieke celwandantigenen worden gebruikt voor classificatie, zoals *S. pyogenes* (Groep A) en *S. agalactiae* (Groep B) [22](#page=22). * **Hemolyse:** Het effect van een bacteriekolonie op bloed in bloedagar [22](#page=22). * **β-hemolytisch:** Rode bloedcellen worden volledig gelyseerd. Dit wordt soms synoniem gebruikt voor pathogene streptokokken [22](#page=22). * **α-hemolyse (vergroening):** Komt voor bij pneumokokken en sommige orale streptokokken [22](#page=22). * **γ-hemolyse (niet-hemolytisch):** Geen hemolyse [22](#page=22). ##### 2.2.5.1 S. pyogenes (groep A Lancefield streptococcus) * **Bron, reservoir en overdracht:** Bewoner van de nasopharynx, overdracht via droplets en geïnfecteerde huidletsels. *S. pyogenes* kan tijdelijk de keel koloniseren en ziekte of dragerschap veroorzaken. Immuniteit is typespecifiek [23](#page=23). * **Pathogenese:** Vele virulentiefactoren zoals adhesines, toxines, immuunontwijkende moleculen en weefseldestructieve enzymen. Sommige toxines zijn door fagen gemedieerd [23](#page=23). * **Infecties:** Keelontsteking, huid- en weke deleninfecties (impetigo, cellulitis, necrotiserende fasciitis), scarlatina (roodvonk), en andere infecties. "Niet-pyogene" complicaties (glomerulonefritis, artritis, hartklepletsels) ontstaan door immuuncomplexen of kruisreactiviteit van antilichamen [23](#page=23). * *S. dysgalactiae* (Groep C/G streptococcus) vertoont gelijkaardige biologie en infecties, maar is minder frequent en minder ernstig [23](#page=23). ##### 2.2.5.2 Orale streptokokken (S. viridans) Dit is een grote groep van 'niet-virulente' streptokokken, die voornamelijk in de mondholte voorkomen. Ze worden vaak aangeduid als *S. viridans* of vergroenende streptokokken. *S. pneumoniae* is biologisch verwant, maar door de verwerving van pathogenicity-eilanden zeer pathogeen geworden [25](#page=25). * **Bron, reservoir en overdracht:** Nasopharynx en andere slijmvliezen, overdracht via droplets of slijmvliescontact [25](#page=25). * **Infecties:** Weinig pathogeen, maar kan deel uitmaken van gemengde flora bij abcessen (bv. odontogeen). Kan endocarditis veroorzaken na bacteriëmie, vooral bij beschadigde hartkleppen [25](#page=25). * ***S. mutans*** speelt een belangrijke rol bij cariës door lactaatproductie [25](#page=25). * **Pathogenese:** Glucanen (externe polysacchariden) helpen bij adhesie aan tandoppervlakken en hartklepletsels [25](#page=25). #### 2.2.6 De meningokok of *Neisseria meningitidis* * **Bron, reservoir en overdracht:** Komt voor in de nasopharynx, overdracht via droplets. De meeste overdrachten leiden tot tijdelijke kolonisatie zonder infectie. Het is een asymptomatische drager [26](#page=26). * **Pathogenese:** Beschikt over virulentiefactoren voor adhesie, inflammatie en immuunontwijking. Kan epitheelcellen binnendringen. Endotoxine (LPS) veroorzaakt een krachtige inflammatoire reactie. Kapsels (serotypes A, B, C) zijn belangrijke virulentiefactoren. Antistoffen tegen een serotype bieden bescherming tegen invasieve infectie van dat serotype [26](#page=26). ### 2.3 Diepe luchtwegen De diepe luchtwegen zijn grotendeels steriel door efficiënte barrièrefuncties zoals de glottis, ciliair epitheel, mucus, slikken en hoesten. Partikels en micro-organismen worden opgevangen en afgevoerd. Alveolaire macrofagen vormen de eerste verdedigingslinie tegen diep doordringende bacteriën. Infecties ontstaan vaak na kolonisatie van de nasopharynx en aspiratie [27](#page=27). #### 2.3.1 Bovenste en onderste luchtweginfecties (behalve pharyngitis) * **Pathogenese:** Verminderde barrièrefunctie, specifieke virussen (bv. rhinovirus, adenovirus) en bacteriën (bv. *S. pyogenes*, pneumokokken, *H. influenzae*) kunnen infecties veroorzaken. Adhesie gevolgd door inflammatie, vaak geholpen door toxines, is een veelvoorkomend mechanisme [29](#page=29). #### 2.3.2 *Streptococcus pneumoniae* of pneumokok Biologisch verwant aan orale streptokokken, maar door de verwerving van pathogenicity-eilanden zeer pathogeen geworden [30](#page=30). * **Bron, reservoir en overdracht:** Nasopharynx, overdracht via droplets [30](#page=30). * **Infecties:** Invasieve infecties (pneumonie, meningitis) en respiratoire infecties (bronchitis, otitis, conjunctivitis) [30](#page=30). * **Pathogenese:** Kolonisatie van de nasopharynx en micro-aspiratie. Het kapsel is effectief tegen doding door neutrofielen en macrofagen. Pneumolysine is een sterk inflammatoir molecuul. Sommige stammen zijn virulenter [30](#page=30). * **Bescherming en preventie:** Stam-specifieke immuniteit (meer dan 90 serotypes), intacte barrières, vaccinatie [31](#page=31) [32](#page=32). > **Tip:** Immuniteit tegen *S. pneumoniae* is serotype-specifiek. Er is geen tot weinig immuunbescherming tussen de verschillende serotypes [32](#page=32). ### 2.4 Gastro-intestinaal stelsel De maag vormt een belangrijke barrière door zijn zure pH, die de meeste bacteriën doodt. *Helicobacter pylori* is een uitzondering, die zich hecht aan de maagmucosa en zuur neutraliseert met urease. Andere spijsverteringssappen zoals gal kunnen ook de groei van bacteriën afremmen. In de darm wordt bacteriële groei tegengewerkt door slijm, kneedbewegingen en darmbewegingen, maar bevorderd door voedsel, dode darmcellen, metabolieten en anaerobiose. Grote aantallen bacteriën, met een andere samenstelling dan elders in het spijsverteringskanaal, bevinden zich in de feces [35](#page=35). #### 2.4.1 Enterokokken Verwant aan streptokokken, normaal alleen in de darm aanwezig. Ze zijn resistent tegen veel antibiotica. *Enterococcus faecalis* is een voorbeeld. Ze kunnen abcessen, urineweginfecties en endocarditis veroorzaken [38](#page=38). #### 2.4.2 Anaeroben De *Bacteroides fragilis* groep is een groep die normaal alleen in de darm voorkomt en resistenter is tegen antibiotica. *B. fragilis* speelt een rol in gemengde abcessen en wondinfecties. Anaeroben zijn 100 keer talrijker dan aerobes in de darm [38](#page=38). #### 2.4.3 Escherichia coli * **Reservoir, overdracht:** In grote aantallen aanwezig in de darm van mens en warmbloedige dieren. *E. coli* is een indicator van fecale contaminatie [39](#page=39). * **Pathogenese:** Een groot deel van het genoom is variabel, met extra genen en 'pathogenicity islands'. Sommige stammen zijn pathogenen voor urineweginfecties en gastro-intestinale infecties. Commensale stammen kunnen conditionele infecties veroorzaken bij een verzwakte barrière of immuunsysteem. *E. coli* is vatbaar voor resistentieontwikkeling tegen antibiotica [39](#page=39). #### 2.4.4 E. coli, Enterobacterales, gramnegatieve staven Deze groep bacteriën is moeilijk te onderscheiden op basis van gramkleuring en deelt biologische eigenschappen. Ze zijn belangrijk in de infectieziekten. De virulentie-factoren, resistentie en frequentie van nosocomiale infecties variëren sterk per genus en species [40](#page=40) [41](#page=41). ### 2.5 Urogenitale slijmvliezen #### 2.5.1 Vagina (en urethra bij vrouw) De vaginale flora ondergaat grote fysiologische veranderingen (menstruatiecyclus) en staat bloot aan invloeden van de anus/perineum en sperma. In de geslachtsrijpe periode zorgen oestrogenen voor een dikker epitheel en glycogeenopslag, wat lactobacillen voedt die een zure pH handhaven door melkzuurproductie. Deze lactobacillenflora draagt bij aan kolonisatieresistentie. Na de menopauze en voor de menarche is deze flora minder prominent [42](#page=42). #### 2.5.2 Mannelijke genitaliën De afstand tussen de urethra en de anus/perineum is groter, de fysiologie is stabieler, en prostaatsecreties bevatten antibacteriële substanties. Er is een beperkte, gemengde aeroob-anaerobe flora. Bedreigingen komen voort uit contact met de mucosa van een seksuele partner [42](#page=42). #### 2.5.3 Bescherming van urinewegen tegen infectie Bacteriën die de urethra binnendringen, worden afgevoerd door de urinestroom (volledige lediging van de blaas is cruciaal). De urine zelf is geen goede groeiomgeving (hoge osmolariteit, zure pH) en bevat inhibitoren van bacteriële adhesie en lactoferrine. De blaaswand heeft ook inflammatoire en immunologische beschermingsmechanismen. Urineweginfecties ontstaan door een verminderde barrière (bv. vrouwelijke urinewegen), afvloeistoornissen van urine, of door uropathogene soorten zoals uropathogene *E. coli* [43](#page=43). --- # Abnormale flora en dysbacteriose Dit deel van het document beschrijft de concepten van abnormale flora en dysbacteriose, waarbij de aanwezigheid van micro-organismen op plaatsen waar ze normaal niet voorkomen of in verhoogde aantallen, en de potentiële gezondheidsgevolgen, worden toegelicht [44](#page=44) [45](#page=45). ### 3.1 Abnormale flora (kolonisatie) Onder abnormale flora wordt de aanwezigheid van micro-organismen verstaan die men doorgaans niet op een specifieke locatie verwacht. Deze aanwezigheid kan transiënt zijn en betekent niet per se dat de organismen symptomen of ziekte zullen veroorzaken. Echter, bij ecologische veranderingen kunnen deze kiemen de kans krijgen om te persisteren, wat kan leiden tot een abnormale kolonisatie die, net als de normale flora, kan evolueren tot een symptomatische aanwezigheid, oftewel een infectie [44](#page=44). **Voorbeelden van abnormale kolonisatie:** * In ziekenhuisomgevingen kunnen patiënten urethrale kolonisatie met *Pseudomonas sp.* ontwikkelen, wat kan leiden tot urineweginfecties [44](#page=44). * In de mondholte komen bacteriën zoals *Bacteroides fragilis* en gram-negatieve staven (*E. coli*, *Klebsiella*, *Serratia*) normaal niet voor, maar ze kunnen worden aangetroffen bij chronische ziekte of na meervoudige antibioticabehandelingen [44](#page=44). * In de darm, hoewel *E. coli* een belangrijke normale aerobe gram-negatieve staaf is, kunnen andere species zoals *Enterobacter sp.* of *P. aeruginosa* dominant worden na antibiotica. Een typisch voorbeeld is de overgroei van *Clostridioides difficile* na langdurig gebruik van breedspectrumantibiotica, wat leidt tot post-antibioticum diarree [44](#page=44). * Anatomische plaatsen die normaal steriel zijn, zoals neusbijholten bij chronische afwijkingen, bronchiën bij bronchiëctasieën, of de blaas bij een verblijfskatheter, kunnen gekoloniseerd worden bij veranderde omstandigheden [44](#page=44). Het belang van abnormale flora ligt erin dat het op zichzelf geen infectie is, maar wel kan evolueren naar een 'opportunistische' infectie. Opportunistische infecties die op deze plaatsen optreden, zijn vaak moeilijker te behandelen omdat de veroorzakers mogelijk resistenter zijn tegen de initieel voorgeschreven antibiotica [44](#page=44). ### 3.2 Dysbacteriose Dysbacteriose wordt gedefinieerd als een veranderde flora die aanleiding geeft tot symptomen of op langere termijn gevolgen heeft voor de gezondheid [45](#page=45). #### 3.2.1 Bacteriële vaginose (BV) Bij bacteriële vaginose verandert de vaginale flora, die normaal gedomineerd wordt door *Lactobacillus*, naar een flora met voornamelijk *G. vaginalis*, anaëroben, streptokokken en mycoplasmata. Klinische tekenen omvatten een vuilgrijze afscheiding, een hoge pH en stinkende metabolieten (amines). Patiënten klagen over een stinkende geur en verhoogde afscheiding. De aandoening is frequent en kan hardnekkig recidiverend zijn, ondanks geschikte antibiotica. De oorzaak van deze dysbacteriose is niet gekend, en pogingen tot behandeling met probiotica (lokale toediening van lactobacillen) zijn niet erg succesvol gebleken [46](#page=46). #### 3.2.2 Candida van huid en slijmvliezen: bv. vaginitis Gistcellen, voornamelijk *Candida* soorten, zijn normaal in zeer kleine aantallen aanwezig op huid en slijmvliezen. Bij een overgroei kunnen ze symptomen veroorzaken, zoals bij vaginale candidiase (vaginitis) [47](#page=47). **Candida vaginitis:** * **Klinische tekenen:** Rode vagina met wit beslag [47](#page=47). * **Symptomen:** Witte fluor (vaginale afscheiding) en een branderig gevoel [47](#page=47). * **Oorzaken:** Vaginitis door *Candida* kan door antibiotica worden uitgelokt, maar kan ook spontaan ontstaan. Sommige personen ervaren frequente of hardnekkige recidieven zonder aanwijsbare onderliggende oorzaak [47](#page=47). * **Microscopie:** Vaginale uitstrijkjes kunnen lactobacillen en gistcellen tonen, waarbij knopvorming en soms lange hyphens (pseudomycelia) van *Candida* zichtbaar zijn [47](#page=47). Bacteriële vaginose en vaginale candidiase zijn de meest voorkomende microbiële oorzaken van vaginitis. Een derde, minder frequente oorzaak is de infectie met de protozoön *Trichomonas vaginalis* [47](#page=47). #### 3.2.3 Caries en parodontitis Deze ziekten worden veroorzaakt door tandplak, een dikke laag bacteriën die zich vormt op tanden, vooral bij onvoldoende mondhygiëne [48](#page=48). * **Supragingivale plaque:** In deze plaque woekeren zuurminnende bacteriën zoals *Streptococcus mutans*, die voedingssuikers omzetten in melkzuur. Dit leidt tot de oplossing van glazuur en invasie van bacteriën, wat resulteert in tandbederf of caries [48](#page=48). * **Subgingivale plaque:** Aan de rand van de gingivale sulcus vindt woekering plaats van anaërobe gram-negatieve staven. Dit veroorzaakt inflammatie (gingivitis) en op langere termijn verlies van steunweefsel en bot, leidend tot parodontitis of parodontale afbraak, wat uiteindelijk loskomen van tanden kan veroorzaken [48](#page=48). Caries en parodontitis zijn belangrijke oorzaken van tandabcessen en vormen tevens een risico voor bacteriëmie en endocarditis of andere metastatische infecties [48](#page=48). #### 3.2.4 Clostridioides difficile diarree *Clostridioides difficile* (*C. difficile*) is een verwekker van diarree, met name bij of na antibioticagebruik. Het spectrum van de ziekte kan variëren van banaal tot zeer ernstig, met ulcera en perforatie. Kleine hoeveelheden van de bacterie en zijn sporen zijn normaal aanwezig in de darm. De ziekte ontstaat door een verstoring van de normale darmflora, waardoor *C. difficile* toeneemt en toxines gaat produceren. Na genezing neemt de normale flora de overhand en worden de aantallen *C. difficile* weer ingeperkt. Sommige patiënten blijven echter recidiveren ondanks 'gepaste' antibiotica (orale metronidazol of vancomycine). De bacterie kan overleven in de omgeving als sporen, wat een groter risico in ziekenhuizen met zich meebrengt. Dat deze infectie een uiting is van dysbacteriose, wordt geïllustreerd door de succesvolle behandeling met fecestransplantatie (van een gezonde donor) om de flora te herstellen [50](#page=50). **Casus van *C. difficile* diarree:** Een 66-jarige man die herstellende was van een chirurgische ingreep voor coloncarcinoom, ontwikkelde na profylactische antibiotica en plaatsing van een verblijfskatheter, koorts en hevige diarree. Laboratoriumonderzoek toonde een positieve test voor *Clostridioides difficile* antigeen aan, en coloscopie liet pseudomembranen zien. Behandeling met vancomycine per os bleek onvoldoende, waarna intraveneus metronidazol werd gestart, wat leidde tot snel herstel [49](#page=49). #### 3.2.5 Ziekte van Crohn De ziekte van Crohn is een chronische, vaak moeilijk te behandelen ziekte van de darm. Er is steeds meer bewijs dat deze ziekte ook het gevolg is van een intestinale dysbacteriose [50](#page=50). ### 3.3 Positieve beïnvloeding van de microflora Pogingen om dysbacteriose om te keren of te voorkomen omvatten verschillende interferentiestrategieën [51](#page=51). * **Probiotica:** Dit zijn levende micro-organismen, zoals *Saccharomyces sp.* (bakkersgist) en lactobacillen, die worden toegediend om de algemene gezondheid en fitheid te verbeteren, en kunnen helpen tegen obstipatie of diarree na antibiotica [51](#page=51). * **Prebiotica:** Dit zijn voedingsbestanddelen die de groei van bepaalde bacteriën bevorderen zonder dat de bacteriën zelf worden toegediend [51](#page=51). Veel van deze interventies blijven controversieel en de effectiviteit is moeilijk te bewijzen met hoogwaardige klinische studies, mede omdat deze producten vaak als voedingssupplementen worden aangeboden en niet onder de strenge regelgeving voor geneesmiddelen vallen [51](#page=51). * **Stoelgangstransplantatie:** Dit is momenteel de meest effectieve behandeling voor recidiverende *Clostridioides difficile* diarree [51](#page=51). Onderzoek naar de commensale flora middels deep sequencing analyseert microbiomen. Er is een correlatie vastgesteld tussen bepaalde floratypen en chronische darmziekten, zwaarlijvigheid en neurologische aandoeningen. Nieuwe studies zullen naar verwachting leiden tot nieuwe ontdekkingen en mogelijk nieuwe behandelingen of interventies [51](#page=51). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Barrières | Fysische, chemische, microbiële en immunologische mechanismen die het lichaam beschermen tegen de invasie van vreemde organismen en micro-organismen. | | Normale flora | De gemeenschap van micro-organismen, voornamelijk bacteriën, die van nature voorkomen op en in het lichaam, zonder ziekte te veroorzaken en vaak een beschermende rol spelen. | | Verstoorde flora | Een disbalans in de normale microflora, waarbij pathogene micro-organismen de overhand krijgen of de samenstelling van de normale flora significant verandert, wat kan leiden tot infectie of ziekte. | | Dysbacteriose | Een aandoening die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van micro-organismen die normaal gesproken niet in een bepaalde lichaamslocatie worden verwacht, of door een significante verandering in de samenstelling van de normale flora, wat kan leiden tot symptomen of gezondheidsproblemen. | | Kolonisatie | De aanwezigheid van micro-organismen op een oppervlak van het lichaam zonder dat dit gepaard gaat met symptomen of weefselschade; het lichaam is wel besmet, maar niet ziek. | | Pathogenen | Micro-organismen die in staat zijn ziekte te veroorzaken bij een gastheer, vaak door het omzeilen van de natuurlijke afweermechanismen. | | Virulentie | De mate waarin een micro-organisme in staat is om ziekte te veroorzaken; dit wordt bepaald door specifieke factoren die de bacterie helpen bij invasie, adhesie, het ontwijken van het immuunsysteem en het veroorzaken van weefselschade. | | Adhesie | Het vermogen van micro-organismen om zich te hechten aan lichaamscellen of oppervlakken, wat een eerste stap is in kolonisatie en infectie. | | Sideroforen | Moleculen die door bacteriën worden geproduceerd om ijzer uit de omgeving te binden en op te nemen, aangezien ijzer essentieel is voor hun groei en reproductie. | | Defensines | Kleine, kationische antimicrobiële peptiden die een rol spelen in het aangeboren immuunsysteem door bacteriële, virale en schimmelmembranen te doorboren. | | Nasopharynx | Het bovenste deel van de keelholte, gelegen achter de neusholte, dat fungeert als een reservoir voor veel potentieel pathogene bacteriën. | | Enterokokken | Een groep bacteriën die normaal voorkomt in de darm, maar ook urineweginfecties en endocarditis kan veroorzaken, en vaak resistent is tegen antibiotica. | | Anaeroben | Micro-organismen die kunnen groeien in de afwezigheid van zuurstof; ze komen veel voor in het gastro-intestinaal stelsel en kunnen bijdragen aan abcessen. | | Uropathogene E. coli | Specifieke stammen van Escherichia coli die infecties van de urinewegen kunnen veroorzaken, gekenmerkt door de aanwezigheid van virulence factoren die adhesie aan de urinewegen bevorderen. | | Vaginale lactobacillen | Soorten bacteriën, voornamelijk Lactobacillus, die de normale flora van de vagina vormen en door de productie van melkzuur een zure omgeving handhaven die beschermt tegen pathogenen. | | Clostridioides difficile diarree | Een infectie van de darm die wordt veroorzaakt door de overgroei van Clostridioides difficile, vaak na antibioticagebruik, resulterend in diarree en ernstige gastro-intestinale problemen. | | Stoelgangstransplantatie | Een medische procedure waarbij de fecale materie van een gezonde donor wordt getransplanteerd naar de darm van een patiënt om de verstoorde darmflora te herstellen, met name bij recidiverende Clostridioides difficile infecties. |