13 T cel immuniteit 2024.pptx

# T-cel activatie en functie Dit onderwerp beschrijft het proces van T-cel activatie na interactie met antigenen, hun differentiatie in verschillende celtypen, en de uiteindelijke uitvoering van effectorfuncties. ## 1. T-cel immuniteit: een overzicht T-cellen zijn cruciaal voor de adaptieve immuunrespons en circuleren 'slapend' in het lichaam totdat ze een specifiek antigeen tegenkomen. De activatie van deze naïeve T-cellen is een complex proces dat de kern vormt van een effectieve immuunrespons tegen specifieke bedreigingen. Het immuunsysteem past zijn respons aan de aard van de bedreiging aan, wat leidt tot diverse soorten T-cel responses. Regulatie, negatieve feedbackmechanismen en de differentiatie van CD4 T-cellen in specifieke helperfenotypes (Th-cellen) zijn essentieel voor het handhaven van homeostase en het voorkomen van auto-immuniteit. ## 2. Fase 5: ontmoeten van het antigeen (T-cellen) ### 2.1. Antigen-presenterende cellen (APC's) De eerste ontmoeting tussen een naïeve T-cel en een antigeen vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt, MALT), waar antigenen worden verzameld en gepresenteerd door gespecialiseerde APC's. #### 2.1.1. Dendritische cellen (DC's) * **Rol:** Dendritische cellen zijn de meest potente APC's voor de activatie van naïeve T-cellen. Ze komen oorspronkelijk uit het beenmerg en verspreiden zich via het bloed naar de weefsels. * **Functie in weefsels:** In de weefsels zijn immature DC's actief in het opnemen van antigenen via fagocytose en macropinocytose. Ze verwerken deze antigenen in lysosomen en laden MHC klasse II moleculen met peptiden. * **Activatie en migratie:** Bij detectie van pathogene geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) of damage-associated molecular patterns (DAMP's) ondergaan DC's maturatie. Deze maturatie omvat migratie via lymfevaten naar de T-cel regio van de drainerende lymfeknopen. * **Functie in lymfoïde organen:** In de lymfeknoop presenteren mature DC's de peptide-geladen MHC-moleculen op hun oppervlak aan naïeve T-cellen. Ze drukken ook co-stimulatoire moleculen (zoals CD80 en CD86) tot expressie, wat essentieel is voor T-cel activatie. * **Antigeenpresentatie:** DC's kunnen antigenen presenteren op zowel MHC klasse I (voor CD8 T-cellen) als MHC klasse II (voor CD4 T-cellen). Door middel van *crosspresentatie* kunnen DC's ook antigenen die normaal via MHC klasse II worden gepresenteerd, toch via MHC klasse I presenteren, waardoor ze zowel CD4 als CD8 T-cellen kunnen activeren. #### 2.1.2. Macrofagen * **Rol:** Macrofagen zijn verspreid in de weefsels en spelen een rol bij zowel immuunrespons als weefselherstel. * **M1 en M2 macrofagen:** Gematureerde monocyten kunnen differentiëren tot inflammatoire M1 macrofagen (APC-functie, productie van inflammatoire cytokines) of weefselherstel bevorderende M2 macrofagen (productie van anti-inflammatoire cytokines en groeifactoren). * **APC-functie:** M1 macrofagen kunnen T-cellen activeren, maar hun potentie is over het algemeen lager dan die van DC's, tenzij ze extreem geactiveerd zijn. #### 2.1.3. B-cellen * **Rol:** B-cellen kunnen, naast hun rol in antistofproductie, ook antigenen presenteren op MHC klasse II moleculen aan T-helpercellen, met name T-folliculaire helpercellen (TFH). Dit is een cruciaal onderdeel van de humorale immuunrespons. ### 2.2. T-cel activatie De activatie van een naïeve T-cel vereist meerdere signalen: 1. **Signaal 1: Antigeenherkenning:** Dit is de interactie tussen de T-celreceptor (TCR) op de T-cel en het peptide-MHC complex op de APC. Dit signaal is specifiek voor het antigeen. * De TCR-signaaltransductie verloopt via het CD3-complex, dat intracellulaire ITAM-sequenties bevat. Fosforylatie van deze sequenties activeert kinases, wat leidt tot een verhoogde intracellulaire calciumconcentratie en activatie van transcriptiefactoren. * De affiniteit van de TCR/MHC-interactie is laag. 2. **Signaal 2: Co-stimulatie:** Dit is een essentieel signaal voor volledige T-cel activatie en voorkomt tolerantie of anergie. * De interactie tussen B7-moleculen (CD80 en CD86) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel levert dit signaal. * Co-stimulatie leidt tot proliferatie en productie van interleukine-2 (IL-2). * *Anergie*: In afwezigheid van co-stimulatie, zelfs bij herkenning van het antigeen (signaal 1), kan de T-cel anergisch worden (functioneel inactief). Dit is een mechanisme om te voorkomen dat T-cellen reageren op lichaamseigen antigenen buiten de context van inflammatie. 3. **Signaal 3: Cytokines:** Cytokines, geproduceerd door APC's en andere immuuncellen, beïnvloeden de differentiatie van geactiveerde T-cellen naar specifieke effectorfenotypes. #### 2.2.1. Lymfocytenmigratie en adhesie * **Naïeve T-cellen:** Deze recirculeren continu tussen bloed en lymfoïde organen. Ze maken gebruik van L-selectine en CCR7-receptoren om naar de lymfeknopen te homing. In de lymfeknoop binden ze via LFA-1 aan ICAM-1 op de endotheelcellen. * **Geactiveerde T-cellen (effectorcellen):** Na activatie veranderen ze van homing-patroon. Ze verliezen L-selectine en CCR7, en gaan VLA-4 tot expressie brengen, waardoor ze naar inflammatoire sites gemigreerd worden via binding aan VCAM-1 op geactiveerd endotheel. * **Stabilisatie van interactie:** De initiële interactie tussen T-cel en APC is kortstondig. Antigeenherkenning (TCR-triggering) leidt tot een conformationele verandering van LFA-1, wat resulteert in een sterkere en langdurigere adhesie aan ICAM-1, wat essentieel is voor effectieve signaaloverdracht. #### 2.2.2. Negatieve feedback mechanismen * **CTLA-4:** Na T-cel activatie wordt het inhibitie-molecuul CTLA-4 tot expressie gebracht. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28 en remt T-cel activatie, wat een cruciale negatieve feedbacklus vormt. * **Treg cellen:** Deze cellen spelen een sleutelrol in het onderdrukken van overmatige immuunresponsen en het handhaven van tolerantie. Ze produceren immunosuppressieve cytokines zoals TGF-$\beta$ en IL-10, en consumeren IL-2. ### 2.3. T-cel specialisatie na activatie: CD4 fenotypes Na activatie prolifereren CD4 T-cellen en differentiëren ze tot verschillende helperfenotypes (Th-cellen), elk gespecialiseerd in het bestrijden van specifieke soorten pathogenen. De keuze van het fenotype wordt sterk beïnvloed door de cytokines die in de micro-omgeving aanwezig zijn. #### 2.3.1. Th1 cellen * **Ondersteuning:** Gericht tegen intracellulaire pathogenen (virussen, sommige bacteriën zoals *Mycobacterium tuberculosis*). * **Belangrijkste cytokines:** Interferon-gamma (IFN-$\gamma$). * **Functie:** Ze activeren macrofagen om microben te doden, stimuleren de productie van neutraliserend IgG door B-cellen, en versterken CD8 T-cel activiteit. * **Mechanismen:** Stimulatie door IL-12 (geproduceerd door DC's) en IFN-$\gamma$ (geproduceerd door NK-cellen). Ze binden via CD40L aan macrofagen. * **Pathologie:** Overmatige Th1-activiteit kan leiden tot granuloomvorming, zoals gezien bij tuberculose. #### 2.3.2. Th2 cellen * **Ondersteuning:** Gericht tegen extracellulaire pathogenen, met name meercellige parasieten (wormen), en speelt een rol bij allergische reacties. * **Belangrijkste cytokines:** Interleukine-4 (IL-4), IL-5, IL-13. * **Functie:** Stimuleren eosinofielen en basofielen om parasieten te bestrijden. Stimuleren B-cellen om IgE te produceren, wat mastcellen en eosinofielen kan activeren tegen wormen. Verhoogde slijmproductie en peristaltiek in de darm ter eliminatie van parasieten. * **Mechanismen:** Geïnduceerd door IL-4 (geproduceerd door o.a. basofielen). Th2-cytokines remmen Th1-differentiatie. * **Pathologie:** Betrokken bij allergische aandoeningen zoals astma en eczeem. #### 2.3.3. Tfolliculaire helpercellen (TFH) * **Ondersteuning:** Cruciaal voor de humorale immuunrespons en de ontwikkeling van efficiënte antistoffen. * **Functie:** Migreren naar de B-cel gebieden in de lymfeknopen en helpen B-cellen bij de activatie, proliferatie, somatische hypermutatie en isotype switching. * **Belangrijkste cytokines:** IL-21. * **Mechanismen:** Geactiveerd in de T-cel zone en migreren naar B-cel gebieden via de CXCR5 receptor. Werken samen met B-cellen (cognate interactie) en leveren hulp via CD40L en IL-21. Essentieel voor de vorming van immunologisch geheugen. #### 2.3.4. Th17 cellen * **Ondersteuning:** Belangrijk voor de bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, vooral op slijmvliezen. * **Belangrijkste cytokines:** IL-17, IL-22. * **Functie:** Bevorderen de rekrutering en activatie van neutrofielen. IL-22 speelt een rol bij het behoud van de integriteit van de epitheelbarrière door proliferatie van epitheelcellen te stimuleren en de productie van antimicrobiële peptiden (defensines) te bevorderen. * **Mechanismen:** Geïnduceerd door IL-6 en TGF-$\beta$. * **Pathologie:** Overmatige activiteit is betrokken bij auto-immuunziekten zoals psoriasis en inflammatoire darmziekten. #### 2.3.5. Treg cellen (T regulator cellen) * **Rol:** Essentieel voor immunologische tolerantie en het voorkomen van auto-immuniteit. * **Functie:** Onderdrukken de activiteit van andere T-cellen en immuuncellen. Spelen een rol bij het temperen van de immuunrespons tegen darmbacteriën en het handhaven van tolerantie tegen lichaamseigen antigenen. * **Mechanismen:** Uiten constitutief de $\alpha$-keten van de IL-2 receptor (CD25) en CTLA-4. Produceren immunosuppressieve cytokines zoals TGF-$\beta$ en IL-10. Kunnen zowel in de thymus als perifeer gevormd worden. #### 2.3.6. Negatieve feedback mechanismen (samenvatting) De regulatie van T-cel activiteit is cruciaal voor het voorkomen van auto-immuniteit. Dit gebeurt via diverse mechanismen: * **Tolerantie in de thymus:** Negatieve selectie van autoreactieve T-cellen door APC's (met hulp van AIRE). * **Perifere tolerantie:** * **Anergie:** Inductie van functionele inactiviteit van T-cellen bij herkenning van antigenen zonder co-stimulatie. * **Exclusie:** Anatomische barrières (bv. bloed-hersenbarrière, oog) beperken blootstelling aan antigenen. * **Treg cellen:** Actieve onderdrukking van autoreactieve T-cellen. * **CTLA-4:** Remming van co-stimulatoire signalen. * **PD-L1 expressie:** Geïnduceerd door IFN-$\gamma$, remt T-cel activatie. #### 2.3.7. Verkeerde immuunrespons Een ongepaste of verzwakte T-cel respons kan leiden tot ernstige ziekte. Dit wordt geïllustreerd door de verschillende vormen van lepra: * **Tuberculoïde lepra:** Gekenmerkt door een sterke Th1-respons, effectief in het bestrijden van *Mycobacterium leprae*. * **Lepromateuze lepra:** Gekenmerkt door een overwegend Th2-respons, die ineffectief is tegen intracellulaire bacteriën en leidt tot wijdverspreide infectie. Dit is een voorbeeld van een "verkeerde" immuunrespons waarbij de effectorfuncties niet adequaat zijn voor het specifieke pathogeen. ## 3. Fase 6: effector functie (T-cellen) Na activatie en proliferatie differentiëren T-cellen tot effectorcellen die hun specifieke functies uitvoeren op de plaats van infectie of ontsteking. ### 3.1. Cytotoxische T-cellen (CD8 T-cellen) * **Rol:** Belangrijk voor de eliminatie van geïnfecteerde lichaamseigen cellen (bv. viraal geïnfecteerde cellen) en tumorcellen. * **Activatie:** Vereisen signalen van APC's, met name DC's, op MHC klasse I moleculen. CD8 T-cellen zijn vaak afhankelijk van hulp van CD4 T-cellen voor voldoende proliferatie, met name door gedeelde IL-2 productie. * **Effectorfunctie:** Effector CD8 T-cellen (Cytotoxische Lymfocyten, CTL's) vereisen geen co-stimulatie meer om hun functie uit te oefenen. Ze herkennen geïnfecteerde cellen via de presentatie van peptiden op MHC klasse I. * **Mechanismen van celdood:** * **Perforine en granzymen:** CTL's scheiden deze moleculen uit lytische granules. Perforine vormt poriën in het membraan van de doelcel, waardoor granzymen de cel kunnen binnendringen en apoptose induceren. * **FasL:** CTL's kunnen ook FasL tot expressie brengen, wat bindt aan de Fas-receptor op de doelcel en eveneens apoptose induceert. * **Voordelen van apoptose:** De geprogrammeerde celdood voorkomt de vrijlating van pathogenen uit de cel, wat verdere verspreiding zou kunnen bevorderen. * **Specificiteit:** CTL-gemedieerde lysis is zeer specifiek en veroorzaakt minimale schade aan naburige, niet-geïnfecteerde cellen ("no collateral damage"). * **Productie van IFN-$\gamma$:** Net als Th1-cellen produceren CD8 T-cellen IFN-$\gamma$, wat virale replicatie remt en macrofagen activeert. ### 3.2. NK-cellen (Natural Killer cellen) * **Rol:** Behoren tot het aangeboren immuunsysteem, maar werken nauw samen met het adaptieve immuunsysteem. Ze bieden een vroege respons tegen virale infecties en tumorcellen. * **Mechanisme:** NK-cellen zijn constitutief cytotoxisch. Ze doden cellen die weinig of geen MHC klasse I moleculen tot expressie brengen (vaak door virale infectie of tumorale transformatie). Ze kunnen ook antilichaam-gecoate cellen doden via Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC), waarbij ze Fc-$\gamma$ receptoren (CD16) gebruiken om antilichamen te binden. * **Receptoren:** NK-cellen hebben een diverse set van activerende en inhiberende receptoren (bv. NKG2D, KIRs). De balans tussen signalen van deze receptoren bepaalt of de NK-cel een doelwitcel aanvalt. * **Productie van IFN-$\gamma$:** Geactiveerde NK-cellen (vaak gestimuleerd door IL-12) zijn een belangrijke bron van IFN-$\gamma$, wat de Th1-respons versterkt. * **Educatie:** NK-cellen ondergaan 'educatie' in het beenmerg, waarbij hun receptoren worden gekalibreerd om zelf-cellen te tolereren, terwijl ze cellen met een verstoorde balans van activerende/inhiberende signalen herkennen en doden. ### 3.3. Interacties tussen cellen en effectorfuncties (samenvatting) * **CD4 T-cellen (helperfuncties):** * Activeren macrofagen (Th1). * Assisteren B-cellen voor antistofproductie en geheugen (TFH). * Induceren neutrofiele responsen en epitheelintegriteit (Th17). * Onderdrukken immuunresponsen (Treg). * **CD8 T-cellen (cytotoxische functies):** * Dodenn geïnfecteerde en tumorcellen. * Produceren IFN-$\gamma$. * **NK-cellen (aangeboren cytotoxiciteit):** * Doden tumorcellen en geïnfecteerde cellen (minder MHC klasse I). * ADCC. * Produceren IFN-$\gamma$. Deze complexe interacties en de differentiatie van T-cellen zorgen voor een gedifferentieerde en doelgerichte immuunrespons die is afgestemd op de specifieke aard van de bedreiging. --- # Antigeen-presenterende cellen (APC) Antigeen-presenterende cellen (APC's) spelen een cruciale rol in het initiëren van adaptieve immuunresponsen door antigenen te presenteren aan T-cellen. ### 2.1 Dendritische cellen Dendritische cellen (DC's) zijn de meest gespecialiseerde APC's en zijn essentieel voor de activatie van naïeve T-cellen. #### 2.1.1 Locatie en functie van immature dendritische cellen * Immature DC's bevinden zich verspreid in weefsels, zoals de huid (Langerhanscellen) en de slijmvliezen. * Hun voornaamste functie in deze staat is het opnemen van antigenen uit de omgeving via fagocytose en macropinocytose (het opnemen van kleine vloeistofdruppels met daarin antigenen). Ze nemen geen volledige pathogenen op, maar fragmenten hiervan. * Immature DC's hebben een beperkte expressie van MHC klasse II moleculen op hun oppervlak. #### 2.1.2 Maturatie en migratie van dendritische cellen * Na detectie van gevaar (via PAMP's en DAMP's) of ontsteking, ondergaan DC's maturatie. * Tijdens maturatie migreren DC's via lymfevaten naar de secundaire lymfoïde organen, zoals de lymfeklieren. * Maturation leidt tot een significante toename van de expressie van MHC klasse II moleculen en de expressie van co-stimulatoire moleculen, zoals CD80 (B7.1) en CD86 (B7.2). * Deze gematureerde DC's bevinden zich in de T-cel regio van de lymfeklieren, waar ze naïeve T-cellen kunnen ontmoeten. #### 2.1.3 Antigeenpresentatie door dendritische cellen * DC's presenteren antigenen op MHC klasse II moleculen aan CD4$^{+}$ T-cellen. Dit proces vindt plaats in het lysosoom, waar MHC klasse II moleculen worden beladen met peptidefragmenten van opgenomen pathogenen. * DC's kunnen ook antigenen presenteren op MHC klasse I moleculen aan CD8$^{+}$ T-cellen, via een proces genaamd *cross-presentatie*. Hierbij worden antigenen die initieel via de lysosomale route worden verwerkt, naar het cytoplasma getransloceerd en op MHC klasse I gepresenteerd. Dit stelt DC's in staat om zowel CD4$^{+}$ als CD8$^{+}$ T-cellen te activeren, zelfs bij infecties waarbij het pathogeen de cel niet direct infecteert. ### 2.2 Macrofagen Macrofagen zijn ook belangrijke APC's, hoewel over het algemeen minder krachtig in het activeren van naïeve T-cellen dan DC's. #### 2.2.1 Oorsprong en typen macrofagen * Macrofagen ontstaan uit monocyten die uit de bloedbaan migreren naar weefsels. * Er zijn twee functionele typen: * **M1 macrofagen (inflammatoir):** Geïnduceerd door inflammatoire cytokines (zoals IFN-$\gamma$). Ze hebben een hoge expressie van MHC klasse I en II en co-stimulatoire moleculen, waardoor ze effectieve APC's zijn, vooral tijdens ontsteking. Ze spelen een rol in het bestrijden van pathogenen. * **M2 macrofagen (weefselherstel/immunosuppressief):** Geïnduceerd door IL-4, IL-10, en steroïden. Ze produceren anti-inflammatoire cytokines (zoals IL-10 en TGF-$\beta$) en groeifactoren (zoals VEGF) en bevorderen weefselherstel. Ze hebben een lagere APC-functie. * Sommige weefselmacrofagen, zoals Kupffer-cellen in de lever en microglia in de hersenen, hebben een foetale precursor en regenereren lokaal onafhankelijk van beenmergmonocyten. #### 2.2.2 Functie van macrofagen als APC's * Macrofagen kunnen antigenen presenteren op MHC klasse I en II moleculen. * Hun vermogen om T-cellen te activeren is over het algemeen beperkter dan dat van DC's, tenzij ze sterk geactiveerd zijn (bv. M1 macrofagen onder invloed van IFN-$\gamma$). * Macrofaag-gemedieerde activatie van T-cellen vindt vaak plaats op de plaats van infectie of inflammatie. ### 2.3 B-lymfocyten als APC's B-lymfocyten kunnen ook als APC's fungeren, met name in de context van humorale immuniteit. * B-cellen hebben een hoog-specifieke B-celreceptor (BCR) die antigenen bindt. * Na binding van een antigeen neemt de B-cel dit op via endocytose. * Het antigeen wordt vervolgens verwerkt en gepresenteerd op MHC klasse II moleculen. * Deze presentatie is essentieel voor de interactie met T-helpercellen (Th) om volledige activatie en productie van antistoffen te bewerkstelligen. ### 2.4 Vereisten voor T-cel activatie De initiële activatie van naïeve T-cellen door APC's vereist meerdere signalen: #### 2.4.1 Signaal 1: Antigeen-specifieke herkenning * Dit signaal wordt geleverd door de interactie tussen de T-celreceptor (TCR) op de T-cel en het peptide-MHC complex op de APC. * De affiniteit van deze interactie is relatief laag. #### 2.4.2 Signaal 2: Co-stimulatoire signalen * Dit signaal is cruciaal voor volledige T-cel activatie, proliferatie en differentiatie. * Het wordt geleverd door de interactie tussen co-stimulatoire moleculen op de APC en hun receptoren op de T-cel. De belangrijkste interactie is tussen: * **B7-moleculen (CD80/CD86) op de APC** en **CD28 op de naïeve T-cel**. * De expressie van B7-moleculen op APC's wordt sterk verhoogd tijdens infectie en inflammatie. * Het ontbreken van signaal 2, zelfs bij aanwezigheid van signaal 1, kan leiden tot T-cel *anergie* (functionele inactivatie) of tolerantie. #### 2.4.3 Signaal 3: Cytokinen * Cytokinen, geproduceerd door APC's (vooral DC's) en andere immuuncellen, beïnvloeden de proliferatie, differentiatie en functie van T-cellen. * Specifieke cytokinen sturen de differentiatie van CD4$^{+}$ T-cellen naar verschillende T-helper (Th) subtypen (zoals Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg). ### 2.5 Cellulaire interactie en migratie * Naïeve T-cellen en DC's ontmoeten elkaar in de secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt). * T-cellen recirculeren continu tussen bloed en lymfoïde organen via hoog-endotheliale venules (HEVs). * DC's migreren vanuit perifere weefsels naar de lymfeklieren, waar ze hun geconcentreerde antigenen presenteren in de T-cel gebieden. * De interactie tussen T-cel en APC wordt gestabiliseerd door de activatie van adhesiemoleculen zoals LFA-1 op de T-cel, dat bindt aan ICAM-1 op de APC. Deze interactie is noodzakelijk voor de lange duur die nodig is voor de signaaltransductie. ### 2.6 Negatieve feedback en tolerantie * **CTLA-4:** Na T-cel activatie wordt het inhiberende molecuul CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocelet-geassocieerd antigeen 4) tot expressie gebracht. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28 en remt T-cel activatie, wat fungeert als een negatieve feedbackmechanisme. * **Tolerantie:** Er zijn verschillende mechanismen om auto-immuniteit te voorkomen: * **Centrale tolerantie:** In de thymus worden autoreactieve T-cellen vernietigd of geïnactiveerd. * **Perifere tolerantie:** * Inductie van *anergie* door het ontbreken van co-stimulatoire signalen op niet-APC's. * De rol van regulatoire T-cellen (Treg) die de immuunrespons onderdrukken, o.a. door productie van TGF-$\beta$ en het opslurpen van IL-2. * Het uitsluiten van antigenen uit immuunprivileges zones (bv. hersenen, ogen). ### 2.7 Professionele APC's Dendritische cellen, macrofagen en B-lymfocyten worden beschouwd als *professionele* antigeen-presenterende cellen omdat ze essentieel zijn voor de initiële activatie van naïeve T-cellen en de expressie van de benodigde co-stimulatoire moleculen. Andere lichaamscellen kunnen ook antigenen presenteren, maar dit gebeurt meestal op MHC klasse I aan geactiveerde T-cellen en vereist geen co-stimulatie voor effectorfuncties. ### 2.8 Rol in ziekte en therapie * De disfunctie of verkeerde activatie van APC's kan leiden tot auto-immuniteit, immunodeficiëntie, allergieën of ontoereikende afweer tegen infecties. * Therapeutische interventies richten zich op het moduleren van APC-functie, zoals het blokkeren van co-stimulatoire signalen (bv. met anti-CD28 antilichamen) of het stimuleren van immuunresponsen (bv. met adjuvans in vaccins die de activiteit van APC's versterken). * Het begrijpen van de interactie tussen APC's en T-cellen is cruciaal voor de ontwikkeling van nieuwe immuuntherapieën, bijvoorbeeld in kankerbehandeling (bv. checkpoint-remmers die CTLA-4 blokkeren). --- # Regulatie van immuunresponsen en tolerantie **3. Regulatie van immuunresponsen en tolerantie** Het immuunsysteem wordt nauwkeurig gereguleerd om een effectieve respons tegen pathogenen te garanderen zonder autoreactiviteit te veroorzaken. ### 3.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (T cellen) #### 3.1.1 Dendritische cellen (DC) als antigeenpresenterende cellen (APC) * Dendritische cellen (DC) zijn de belangrijkste antigeenpresenterende cellen (APC) en spelen een cruciale rol bij de activatie van naïeve T-cellen. * **Locatie en functie:** Immature DC bevinden zich in weefsels, nemen antigenen op via fagocytose en macropinocytose, en migreren na activatie via lymfevaten naar secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen). In de lymfeknopen presenteren mature DC de antigenen op hun MHC-moleculen aan T-cellen. * **Antigeenpresentatie:** DC presenteren geprocessede antigenen op MHC klasse II-moleculen aan CD4+ T-cellen en via cross-presentatie op MHC klasse I-moleculen aan CD8+ T-cellen. * **Activatie van DC:** DC worden geactiveerd door 'danger-associated molecular patterns' (DAMPs) en 'pathogen-associated molecular patterns' (PAMPs). Deze activatie leidt tot expressie van co-stimulatoire moleculen zoals CD80 en CD86, wat essentieel is voor T-celactivatie. #### 3.1.2 T-celactivatie De activatie van naïeve T-cellen vereist twee signalen: 1. **Signaal 1 (antigeenspecifiek signaal):** De T-celreceptor (TCR) van de T-cel herkent een peptide-MHC-complex op de APC. De interactie tussen TCR en MHC-peptide is van lage affiniteit. 2. **Signaal 2 (co-stimulatoir signaal):** Een interactie tussen co-stimulatoire moleculen op de APC (zoals CD80/B7.1 en CD86/B7.2) en de T-cel (voornamelijk CD28) is noodzakelijk voor volledige activatie, proliferatie en productie van interleukine-2 (IL-2). * **Anergiek:** De afwezigheid van signaal 2, zelfs bij aanwezigheid van signaal 1, leidt tot T-celanergie, een staat van functionele suppressie die een vorm van perifere tolerantie is. * **LFA-1 en ICAM-1:** De adhesiemolecule LFA-1 op T-cellen kan na activatie door chemokines of TCR-triggering een sterkere interactie aangaan met ICAM-1 op APC, wat de duur van de interactie verlengt en T-celactivatie faciliteert. * **IL-2 productie en proliferatie:** Beide signalen zijn nodig voor de inductie van IL-2 transcriptie en de stabilisatie van IL-2 mRNA, resulterend in een aanzienlijke stijging van IL-2 productie. IL-2 is een cruciale groeifactor die de proliferatie van geactiveerde T-cellen stimuleert. > **Tip:** Co-stimulatie is cruciaal om overmatige activatie van T-cellen door 'zelf'-antigenen te voorkomen. Dit verklaart waarom adjuvans in vaccins nodig is; het zorgt voor de inductie van co-stimulatoire signalen op APC. ### 3.2 Fase 6: effector functie (T cellen en NK cellen) Na activatie en proliferatie differentiëren T-cellen tot effectorcellen met gespecialiseerde functies. De aard van de immuunrespons wordt mede bepaald door de cytokinewereld waarin de differentiatie plaatsvindt. #### 3.2.1 CD4+ T-helper (Th) cel fenotypes CD4+ T-cellen differentiëren zich tot verschillende Th-subtypen, elk met specifieke cytokinesproductie en functies: * **Th1 cellen:** * Geïnduceerd door cytokinen zoals IL-12 en IFN-$\gamma$. * Productie van IFN-$\gamma$, wat macrofagen activeert om intracellulaire pathogenen (virussen, bacteriën zoals *Mycobacterium tuberculosis*) te bestrijden. * Versterken NK-cellen, CD8+ T-cellen en de IgG-isotypeswitch bij B-cellen. * **Functie:** Bescherming tegen intracellulaire pathogenen. * **Pathologie:** In geval van een maladaptieve of overmatige Th1-respons kunnen granulomen ontstaan. * **Th2 cellen:** * Geïnduceerd door IL-4. * Productie van IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 en IL-13. * Stimuleren eosinofielen voor de bestrijding van meercellige pathogenen (wormen). * Bevorderen de IgE-isotypeswitch bij B-cellen, wat leidt tot activatie van mestcellen, basofielen en eosinofielen. * **Functie:** Bescherming tegen extracellulaire, meercellige pathogenen en betrokken bij allergische reacties. * **Pathologie:** Geassocieerd met astma, allergieën en atopische aandoeningen. Th1 en Th2 responses zijn mutueel exclusief; de ene onderdrukt de ander. * **Tfh (T-folliculaire helper) cellen:** * Belangrijk voor humorale immuniteit. * Geactiveerd in T-celgebieden van lymfoïde organen en migreren naar de B-cel gebieden. * Productie van IL-21, wat essentieel is voor de proliferatie en differentiatie van B-cellen, inclusief somatische hypermutatie en isotype switching. * **Functie:** Helpen B-cellen bij het ontwikkelen van een hoog-affiene antistofrespons en geheugen B-cellen. Dit is cruciaal voor de effectiviteit van veel vaccins. * **Th17 cellen:** * Geïnduceerd door IL-6 en TGF-$\beta$ in inflammatoire omgevingen. * Productie van IL-17 en IL-22. * **IL-17:** Bevordert neutrofiele influx, productie en activatie. * **IL-22:** Ondersteunt de integriteit van epitheelbarrières door epitheelcelproliferatie, secretie van defensines en slijm. * **Functie:** Bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, met name bij epitheelbarrières. * **Pathologie:** Overactieve Th17-responsen worden geassocieerd met auto-immuunziekten zoals psoriasis. * **Treg (T-regulatorische) cellen:** * Spelen een cruciale rol in het handhaven van tolerantie en het onderdrukken van immuunresponsen. * Vorming vindt plaats in de thymus (thymus-derived Treg, tTreg) en in de periferie, met name in mucosae (peripherally-induced Treg, iTreg). * Kenmerken: constitutieve expressie van CD25 (alfa-keten van IL-2 receptor) en CTLA-4. * Effectormechanismen: Secretie van immunosuppressieve cytokinen zoals TGF-$\beta$ en IL-10, en competitie voor IL-2. * **Functie:** Voorkomen van auto-immuniteit, beheersen van immuunresponsen tegen darmbacteriën, en het onderdrukken van overmatige immuunactivatie. > **Tip:** De differentiatie van CD4+ T-cellen is niet absoluut; er is sprake van een spectrum waarbij de cytokineomgeving de doorslaggevende factor is. #### 3.2.2 Cytotoxische T-cellen (CTL, CD8+) * CD8+ T-cellen herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse I-moleculen, die aanwezig zijn op vrijwel alle lichaamscellen. * **Activatie:** Naïeve CD8+ T-cellen vereisen activatie door DC, wat vaak CD4+ T-celhulp (via IL-2 productie) nodig heeft. Effector CD8+ T-cellen hebben echter geen co-stimulatie meer nodig voor hun effector functie. * **Functie:** CTL elimineren geïnfecteerde cellen (met name virus-geïnfecteerde cellen en tumorcellen) en intracellulaire bacteriële infecties door middel van cytotoxische moleculen zoals perforines en granzymes, die apoptose induceren. Dit proces is zeer specifiek en veroorzaakt minimale schade aan omliggende gezonde cellen. Ze produceren ook IFN-$\gamma$. * **Belang:** Essentieel voor de controle van virale infecties en kanker. #### 3.2.3 Natural Killer (NK) cellen * NK-cellen behoren tot het aangeboren immuunsysteem en bieden een vroege respons tegen virale infecties en tumorcellen. * **Mechanisme:** Ze zijn constitutief cytotoxisch en hun activiteit wordt versterkt door cytokinen zoals IFN-$\gamma$ en IL-12. * **Receptorherkenning:** NK-cellen herkennen cellen die een verminderde expressie van MHC klasse I-moleculen hebben (een strategie die virussen gebruiken om CTL te ontwijken). Ze bezitten een balans van activerende en inhiberende receptoren. * **Inhiberende receptoren:** Herkennen 'zelf'-MHC klasse I-moleculen. Als deze binding sterk genoeg is, wordt NK-celactivatie geremd. * **Activerende receptoren:** Reageren op stress-eiwitten of op de afwezigheid van 'zelf'-MHC klasse I. * **ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity):** NK-cellen kunnen ook antibody-gecoate doelwitten doden via Fc-$\gamma$-receptoren (CD16). * **Functie:** Controle van virale replicatie, elimineren van tumorcellen en bijdragen aan de Th1-respons door IFN-$\gamma$ productie. ### 3.3 Negatieve feedback mechanismen en perifere tolerantie Het immuunsysteem heeft diverse mechanismen om overmatige activatie te voorkomen en tolerantie te handhaven. #### 3.3.1 Negatieve feedback op T-celactivatie * **CTLA-4:** Na T-celactivatie wordt CTLA-4 tot expressie gebracht. Dit molecuul heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen op APC dan CD28 en remt de T-celactivatie. Dit is een belangrijke negatieve feedbacklus. * **Regulatie door T-regulatorische cellen:** Treg-cellen spelen een centrale rol in de onderdrukking van immuunresponsen via TGF-$\beta$, IL-10 en competitie om IL-2. #### 3.3.2 Perifere tolerantie * **Anergiek:** Zoals eerder genoemd, leidt het ontbreken van co-stimulatie (signaal 2) bij T-celactivatie tot anergie, waardoor T-cellen functioneel worden uitgeschakeld zonder te prolifereren. Dit is cruciaal om reacties tegen zelf-antigenen te voorkomen die op lichaamseigen cellen worden gepresenteerd zonder inflammatoire signalen. * **Exclusie:** Sommige weefsels, zoals de ogen en hersenen, zijn immunologisch bevoorrechte gebieden met beperkte lymfatische drainage, wat bijdraagt aan tolerantie. * **De rol van AIRE:** In de thymus zorgt het AIRE-eiwit voor de expressie van een breed scala aan weefselspecifieke antigenen, wat leidt tot de negatieve selectie van autoreactieve T-cellen. #### 3.3.3 De verkeerde immuunrespons (bv. bij Lepra) * Gepolariseerde immuunresponsen kunnen leiden tot ziekte. Bij lepra toont tuberculoid lepra een sterke Th1-respons, wat effectief is in het controleren van de infectie. Lepromateuze lepra daarentegen wordt gekenmerkt door een Th2-respons, die ineffectief is tegen intracellulaire bacteriën en leidt tot verlies van controle over het pathogeen en weefselschade. Dit illustreert het belang van de juiste differentiatie van T-helpercellen voor een effectieve immuunrespons. #### 3.3.4 Tolerantie voor zelfstructuren * **Centrale tolerantie:** In de thymus worden autoreactieve T-cellen verwijderd via negatieve selectie, geholpen door AIRE. * **Perifere tolerantie:** Mechanisme zoals anergie, inductie van Treg-cellen en immunologische exclusie zorgen ervoor dat resterende autoreactieve T-cellen niet tot een immuunreactie leiden. * **Affiniteitsmaturatie:** Tijdens de ontwikkeling van B-cellen kan autoreactiviteit ontstaan, maar deze B-cellen vinden doorgaans geen T-celhulp omdat de T-cellen die de zelf-antigenen herkennen niet in een inflammatoire context worden geactiveerd. Het handhaven van een delicate balans tussen immuunactivatie en suppressie is essentieel voor het voorkomen van auto-immuniteit en het effectief bestrijden van infecties. --- # NK-cellen en vroege immuunresponsen Hier volgt een gedetailleerd en omvattend studiemateriaal over NK-cellen en vroege immuunresponsen, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 4. NK-cellen en vroege immuunresponsen Natural Killer (NK) cellen vormen een cruciaal onderdeel van de aangeboren immuunrespons en bieden een eerste verdedigingslinie tegen intracellulaire pathogenen zoals virussen, evenals tegen tumorcellen. ### 4.1 De rol van NK-cellen in de vroege immuunrespons NK-cellen behoren niet tot het adaptieve immuunsysteem en beschikken niet over T-cel receptoren (TCR) of B-cel receptoren (BCR). In plaats daarvan hebben ze een reeks specifieke NK-receptoren op hun oppervlak die hen in staat stellen pathogenen te herkennen en te bestrijden. * **Vroege detectie:** NK-cellen spelen een sleutelrol in de initiële fase van een immuunrespons, met name tegen virale infecties. De eerste paar dagen na een infectie worden gekenmerkt door de productie van interferonen (type I), TNF-$\alpha$ en IL-12. Deze factoren activeren NK-cellen, die vervolgens virale replicatie helpen controleren. Hoewel deze aangeboren respons de infectie niet altijd volledig kan elimineren, is deze essentieel voor de eerste bescherming totdat de meer specifieke adaptieve immuunrespons (T- en B-cellen) op gang komt. * **Constitutieve cytotoxiciteit:** NK-cellen zijn van nature cytotoxisch, wat betekent dat ze reeds geactiveerd zijn om cellen te doden. Deze activiteit wordt echter nog verder versterkt door cytokines zoals IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, en IL-12. * **Productie van IFN-$\gamma$:** Na activatie door IL-12, een cytokine dat door dendritische cellen wordt geproduceerd, zijn NK-cellen een belangrijke bron van IFN-$\gamma$. Dit cytokine speelt een cruciale rol in het versterken van de Th1-respons, de activatie van macrofagen en de controle van virale replicatie. ### 4.2 NK-cel activatie en herkenningsmechanismen NK-cellen herkennen hun doelwitten op basis van een complex samenspel van activerende en inhiberende receptoren. * **Receptor diversiteit:** NK-cellen dragen een grote diversiteit aan receptoren (ongeveer 30 verschillende types), waaronder de lectine-achtige CD94:NKG2A receptor en Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs). Deze receptoren zijn polymorf in de bevolking en bepalen mede de specificiteit van de NK-cel. * **Inhiberende receptoren:** Deze receptoren herkennen doorgaans "zelf"-moleculen, zoals MHC klasse I moleculen. Wanneer een NK-cel een "zelf"-molecuul herkent via een inhiberende receptor, wordt het signaal voor cytotoxiciteit geblokkeerd, wat voorkomt dat gezonde lichaamseigen cellen worden aangevallen. Elke NK-cel drukt minstens één inhiberende receptor uit die "zelf" herkent. * **Activerende receptoren:** Deze receptoren herkennen moleculen die tot expressie komen op gestreste of geïnfecteerde cellen, of wanneer "zelf"-moleculen, zoals MHC klasse I, afwezig zijn. Voorbeelden zijn NKG2D en de Fc$\gamma$ receptor (CD16). Wanneer de signalen van de activerende receptoren de overhand krijgen op de signalen van de inhiberende receptoren, wordt de NK-cel geactiveerd. * **Balans van signalen:** De activiteit van een NK-cel wordt bepaald door de balans tussen de signalen die afkomstig zijn van de activerende en inhiberende receptoren. Tijdens de differentiatie van NK-cellen in het beenmerg wordt deze balans gekalibreerd, waardoor het netto signaal op nul wordt gezet (inactieve toestand). Een verstoring van deze balans, zoals het verdwijnen van MHC klasse I moleculen (vaak door virale infectie) of de expressie van stress-eiwitten, leidt tot NK-cel activatie. * **Herkenning van MHC klasse I afwezigheid:** Veel virussen downreguleren de expressie van MHC klasse I moleculen op geïnfecteerde cellen om detectie door cytotoxische T-cellen te ontlopen. Dit maakt de cellen juist gevoeliger voor NK-cel activatie, omdat de inhiberende signalen wegvallen. * **HLA-E als controlemechanisme:** De CD94:NKG2A receptor op NK-cellen herkent HLA-E, een MHC klasse I-achtig molecuul. HLA-E bindt peptiden die afkomstig zijn van de leadersequenties van HLA-A, -B en -C moleculen. Door HLA-E te monitoren, kan een NK-cel indirect controleren of de cellen voldoende MHC klasse I moleculen tot expressie brengen. Een afname van HLA-E kan wijzen op een probleem met de productie van HLA klasse I moleculen, zoals bij virale infecties. ### 4.3 Cytotoxische mechanismen van NK-cellen Eenmaal geactiveerd, doden NK-cellen hun doelwitten op verschillende manieren: * **Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC):** NK-cellen beschikken over Fc$\gamma$ receptoren (CD16) die antistoffen van het IgG-type kunnen binden. Wanneer een doelwitcel bedekt is met IgG, kan de NK-cel via deze receptoren binden en de cel doden. Dit mechanisme is ook relevant voor therapeutische toepassingen, zoals antilichaamtherapie bij kanker. * **Directe cellysis:** Geactiveerde NK-cellen scheiden cytotoxische moleculen uit zoals perforines en granzymes. Perforines vormen gaten in het celmembraan van de doelwitcel, waardoor granzymes de cel kunnen binnendringen en apoptose (geprogrammeerde celdood) induceren. Apoptose is een gecontroleerd proces dat voorkomt dat virussen vrijkomen in de interstitiële ruimte, in tegenstelling tot necrose. NK-cellen kunnen meerdere doelwitcellen na elkaar doden. * **Productie van cytokines:** Naast hun cytotoxische functie produceren geactiveerde NK-cellen ook cytokines, met name IFN-$\gamma$, dat de antivirale respons en de activiteit van andere immuuncellen, zoals macrofagen en CD8 T-cellen, verder versterkt. ### 4.4 Overeenkomsten en verschillen met CD8 cytotoxische T-cellen (CTL's) Hoewel zowel NK-cellen als CTL's cytotoxische functies uitvoeren, zijn er belangrijke verschillen: * **Specificiteit:** CTL's herkennen specifieke peptiden gepresenteerd op MHC klasse I moleculen, wat een hoog niveau van antigen-specificiteit vereist. NK-cellen herkennen daarentegen afwezigheid van "zelf"-moleculen of stress-moleculen, wat een meer algemene, aangeboren herkenning is. * **Activatie:** Naïeve T-cellen vereisen een complexe activatieprocedure met zowel een antigeen-specifiek signaal als een co-stimulatoir signaal van een antigeen-presenterende cel (APC). CTL's profiteren vaak van hulp van CD4 T-cellen voor hun proliferatie en differentiatie. NK-cellen zijn daarentegen al relatief snel na infectie actief en vereisen geen uitgebreide co-stimulatie zoals T-cellen. Echter, hun cytotoxische activiteit wordt wel sterk versterkt door cytokines zoals IL-12 en IFN. * **Effectormechanismen:** Beide celtypes kunnen doelwitcellen doden door middel van inductie van apoptose. CTL's maken hierbij gebruik van perforines en granzymes, en synthetiseren daarnaast cytokines. NK-cellen gebruiken ook perforines en granzymes, en kunnen via ADCC antistof-gemedieerd doden. Bovendien produceren beide celtypes IFN-$\gamma$, wat de antivirale respons versterkt. ### 4.5 Rol van APC's in de activatie van T-cellen en NK-cellen Antigeen-presenterende cellen (APC's), met name dendritische cellen (DC's), spelen een cruciale rol in de activatie van zowel T-cellen als NK-cellen. * **Dendritische cellen (DC's):** DC's zijn de meest potente APC's. In weefsels nemen zij pathogenen op en migreren, na maturatie, naar de lymfeknopen om daar naïeve T-cellen te presenteren. Tijdens dit proces presenteren DC's peptiden op zowel MHC klasse I als MHC klasse II moleculen, wat de activatie van respectievelijk CD8 en CD4 T-cellen mogelijk maakt. DC's produceren ook cytokines, zoals IL-12, die NK-cellen activeren en sturen richting een Th1-respons. DC's kunnen antigenen ook via cross-presentatie op MHC klasse I presenteren, waardoor ze zowel CD4 als CD8 T-cellen kunnen activeren. * **Macrofaag activatie:** Macrofagen zijn ook APC's, met name in weefsels. Ze kunnen pathogenen fagocyteren en presenteren, maar hun rol in de initiële activatie van naïeve T-cellen is minder krachtig dan die van DC's, tenzij ze sterk geïnflammeerd zijn. Macrofagen kunnen door NK-cellen worden geactiveerd om microbicidaal te worden, wat cruciaal is voor de bestrijding van intracellulaire pathogenen zoals mycobacteriën. * **B-cellen als APC's:** B-cellen kunnen, in specifieke gevallen, ook als APC fungeren om T-cellen te activeren, met name tijdens de humorale immuunrespons. Deze informatie vormt een stevige basis voor het begrip van NK-cellen en hun rol in de vroege immuunresponsen. Succes met studeren! --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | T cel immuniteit | Het immuunsysteem onderdeel dat zich richt op de werking van T-lymfocyten, cruciaal voor de cellulaire immuniteit tegen pathogenen en abnormale cellen. | | Antigen | Een molecuul, meestal een eiwit of polysacharide, dat door het immuunsysteem wordt herkend als vreemd en een immuunrespons kan uitlokken. | | Antigen-presenterende cel (APC) | Cellen die antigenen presenteren aan T-lymfocyten, zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, om een immuunrespons te initiëren. | | Dendritische cel (DC) | Een type antigeen-presenterende cel die een cruciale rol speelt bij het activeren van naïeve T-cellen en het initiëren van specifieke immuunresponsen. | | Macrophage (macrofaag) | Fagocyterende cellen die een rol spelen bij het opruimen van pathogenen, celresten en het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | Lymfeknoop | Secundaire lymfoïde organen waar immuuncellen migreren en elkaar ontmoeten om pathogenen te detecteren en immuunresponsen te initiëren. | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd om de communicatie en interactie tussen cellen te reguleren, wat essentieel is voor de immuunrespons. | | Cytokine receptor | Receptoren op het celoppervlak die specifieke cytokines binden om signalen te ontvangen en celrespons te induceren, zoals celgroei, differentiatie of secretie van andere moleculen. | | CD4 T-cel | Een subtype van T-helpercellen die, na activatie, differentiëren tot verschillende fenotypes (bv. Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg) en diverse functies uitvoeren in de immuunrespons. | | CD8 T-cel | Cytotoxische T-lymfocyten die voornamelijk virus-geïnfecteerde cellen en tumorcellen doden door middel van directe cel-lysis en productie van cytokines. | | Cytotoxische T-cel (CTL) | Een type CD8 T-cel dat gespecialiseerd is in het herkennen en doden van geïnfecteerde of abnormale lichaamseigen cellen. | | Natural Killer (NK) cel | Een type lymfocyt dat deel uitmaakt van de aangeboren immuniteit en cel-lysis kan induceren tegen virus-geïnfecteerde cellen en tumorcellen zonder eerdere sensibilisatie. | | Adhesiemoleculen | Moleculen op het celoppervlak die cel-cel interacties en celmigratie faciliteren door binding aan specifieke liganden op andere cellen of de extracellulaire matrix. | | Co-stimulatoir signaal | Een tweede signaal, naast de antigen-MHC interactie, dat nodig is voor de volledige activatie van T-cellen, vaak geleverd door moleculen zoals B7 op APCs die binden aan CD28 op T-cellen. | | Naïeve T-cel | Een volwassen T-cel die nog geen antigeen heeft ontmoet en nog niet geactiveerd is; deze cellen circuleren continu in het lichaam en wachten op herkenning van hun specifieke antigeen. | | Effector T-cel | Een T-cel die na activatie en differentiatie in staat is om specifieke functies uit te voeren, zoals cytotoxiciteit, cytokineproductie of hulp aan andere immuuncellen. | | T-cel activatie | Het proces waarbij een naïeve T-cel, na herkenning van een specifiek antigeen op een APC en ontvangst van co-stimulatoire signalen, begint te prolifereren en te differentiëren tot een effector T-cel. | | Proliferatie | Het proces waarbij cellen zich vermenigvuldigen door celdeling, wat essentieel is voor het opbouwen van een effectieve immuunrespons met voldoende effectorcellen. | | Differentiatie | Het proces waarbij een cel verandert van een algemeen type naar een meer gespecialiseerd type, zoals de differentiatie van naïeve T-cellen tot specifieke T-helper subtypes. | | Th1 cel | Een subtype van T-helpercellen dat voornamelijk betrokken is bij de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen, zoals virussen en bacteriën, door de productie van IFN-gamma. | | Th2 cel | Een subtype van T-helpercellen dat een belangrijke rol speelt bij de immuunrespons tegen extracellulaire pathogenen, zoals wormen, en bij allergische reacties, door de productie van IL-4 en IL-13. | | Tfolliculaire helper cel (Tfh) | Een subtype van T-helpercellen dat zich bevindt in de lymfoïde follikels en essentieel is voor de activatie en differentiatie van B-cellen, leidend tot antistofproductie. | | Th17 cel | Een subtype van T-helpercellen dat voornamelijk betrokken is bij de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, en de integriteit van epitheelbarrières ondersteunt door de productie van IL-17 en IL-22. | | Treg cel (T regulator cel) | Een subtype van T-cellen die een immunosuppressieve rol spelen, essentieel zijn voor het handhaven van perifere tolerantie en het voorkomen van auto-immuniteit. | | Negatieve feedback | Een biologisch regelmechanisme waarbij het product van een proces de verdere productie ervan remt, wat helpt om overmatige of schadelijke immuunresponsen te voorkomen. | | Auto-immuniteit | Een immuunreactie tegen de eigen lichaamseigen weefsels en cellen, resulterend in schade en ziekte, die kan optreden wanneer tolerantiemechanismen falen. | | Tolerantie | Het vermogen van het immuunsysteem om niet te reageren op lichaamseigen antigenen, wat essentieel is om auto-immuniteit te voorkomen. | | Perifere tolerantie | Tolerantie die buiten de primaire lymfoïde organen (thymus en beenmerg) wordt geïnduceerd, bijvoorbeeld door anergie of suppressie door Treg-cellen. | | Anergie | Een staat van T-cel inactiviteit die optreedt wanneer een T-cel een antigeen herkent zonder de benodigde co-stimulatoire signalen, waardoor de cel niet meer kan worden geactiveerd. | | Immuunsuppressiva | Medicijnen die de activiteit van het immuunsysteem onderdrukken, gebruikt om auto-immuunziekten, afstotingsreacties na transplantatie en overmatige ontstekingsreacties te behandelen. | | Cytotoxiteit | Het vermogen van een cel om andere cellen te doden, zoals de cytotoxiciteit van CD8 T-cellen en NK-cellen die geïnfecteerde of kankercellen elimineren. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces dat essentieel is voor weefselontwikkeling, homeostase en het elimineren van schadelijke cellen, zoals virus-geïnfecteerde cellen. | | Necrose | Ongecontroleerde celdood, meestal veroorzaakt door beschadiging of ziekte, waarbij de celinhoud vrijkomt en een ontstekingsreactie kan veroorzaken. | | MHC klasse I | Moleculen op het oppervlak van de meeste lichaamseigen cellen die peptiden uit het cytoplasma presenteren aan CD8 T-cellen, cruciaal voor de detectie van virus-geïnfecteerde cellen. | | MHC klasse II | Moleculen op het oppervlak van antigeen-presenterende cellen (APC's) die peptiden uit geëndocyteerde antigenen presenteren aan CD4 T-cellen, essentieel voor het initiëren van adaptieve immuunresponsen. | | Intercellular pathogenen | Micro-organismen die zich binnenin lichaamseigen cellen vermenigvuldigen, zoals virussen en sommige bacteriën en parasieten. | | Extracellular pathogenen | Micro-organismen die buiten de lichaamseigen cellen leven en zich vermenigvuldigen, zoals veel bacteriën en schimmels. | | IL-2 | Interleukine-2, een cytokine dat cruciaal is voor de proliferatie en differentiatie van T-cellen, en voor de overleving van Treg-cellen. | | IFN-gamma | Interferon-gamma, een cytokine dat een belangrijke rol speelt in de immuunrespons tegen intracellulaire pathogenen, de activatie van macrofagen en de differentiatie van Th1-cellen. | | IL-4 | Interleukine-4, een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij de immuunrespons tegen wormen, allergische reacties en de differentiatie van Th2-cellen. | | IL-12 | Interleukine-12, een cytokine dat voornamelijk wordt geproduceerd door APC's en belangrijk is voor de differentiatie van Th1-cellen en de activatie van NK-cellen. | | IL-17 | Interleukine-17, een cytokine dat betrokken is bij de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, en de rekrutering van neutrofielen bevordert. | | IL-21 | Interleukine-21, een cytokine dat essentieel is voor de groei en differentiatie van B-cellen en de isotypische switch van antistoffen, voornamelijk geproduceerd door Tfh-cellen. | | TGF-beta | Transforming Growth Factor beta, een cytokine met diverse functies, waaronder immunosuppressie, celgroei en weefselherstel; belangrijk voor de functie van Treg-cellen. | | AIRE | Autoimmune Regulator, een transcriptiefactor die de expressie van weefselspecifieke antigenen in de thymus mogelijk maakt, wat essentieel is voor de negatieve selectie van autoreactieve T-cellen. | | ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity) | Een mechanisme waarbij NK-cellen cytotoxische activiteit uitoefenen tegen cellen die bedekt zijn met IgG-antilichamen, via binding aan de Fc-receptor op de NK-cel. | | L-selectine | Een adhesiemolecuul op naïeve T-cellen dat interactie met het endotheel in lymfeknopen faciliteert, waardoor T-cellen de lymfeknopen kunnen betreden. | | VLA-4 | Very Late Antigen-4, een adhesiemolecuul op geactiveerde T-cellen dat migratie naar ontstekingsplaatsen faciliteert door interactie met VCAM-1 op het endotheel. | | CD80 (B7.1) en CD86 (B7.2) | Co-stimulatoire moleculen op APC's die binden aan CD28 op T-cellen, wat essentieel is voor de volledige activatie van T-cellen. | | CD28 | Een co-stimulatoire receptor op T-cellen die bindt aan CD80 en CD86 op APC's, cruciaal voor T-cel activatie, proliferatie en IL-2 productie. | | CTLA-4 | Cytotoxic T-Lymphocyte Associated protein 4, een remmende receptor op T-cellen die met hogere affiniteit bindt aan B7-moleculen dan CD28, en zo de T-cel activatie onderdrukt (negatieve feedback). | | LFA-1 | Lymphocyte Function-Associated Antigen-1, een integrine op T-cellen dat essentieel is voor sterke en langdurige celadhesie met APC's tijdens T-cel activatie. | | MHC-peptide complex | Een complex gevormd door een MHC-molecuul (klasse I of II) gebonden aan een peptide, dat door T-cellen wordt herkend. | | Glycoproteïne | Een eiwit met een daaraan gebonden koolhydraatketen, vaak betrokken bij cel-cel herkenning en adhesie. | | Hematopoëtische stamcel | Stamcellen in het beenmerg die de voorlopers zijn van alle bloedcellen, inclusief lymfocyten, erytrocyten en granulocyten. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat optreedt in B-cellen, waarbij mutaties worden geïntroduceerd in de genen die coderen voor de variabele regio's van antilichamen, wat leidt tot een verhoogde affiniteit voor het antigeen. | | IgA | Immunoglobuline A, een type antistof dat voornamelijk wordt gevonden in slijmsecretie en slijmvliezen, en bescherming biedt tegen pathogenen op de oppervlakken van het lichaam. | | IgG | Immunoglobuline G, het meest voorkomende type antistof in het bloed, dat een cruciale rol speelt bij de humorale immuniteit en de bescherming tegen bacteriële infecties en virussen. | | IgE | Immunoglobuline E, een type antistof dat betrokken is bij allergische reacties en de afweer tegen parasieten. | | Defensines | Kleine, kationische peptiden die antimicrobiële eigenschappen bezitten en deel uitmaken van de aangeboren immuniteit, die epitheelcellen en immuuncellen helpen beschermen tegen pathogenen. | | Granuloom | Een structurele formatie van geactiveerde macrofagen en lymfocyten die ontstaat rondom intracellulaire pathogenen die niet volledig geëlimineerd kunnen worden, om verdere verspreiding te beperken. | | APC's | Antigeen-presenterende cellen. | | PAMPs | Pathogen-Associated Molecular Patterns, moleculen die kenmerkend zijn voor pathogenen en herkend worden door receptoren van het aangeboren immuunsysteem. | | DAMPs | Damage-Associated Molecular Patterns, moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en een ontstekingsreactie kunnen induceren. | | ITAM | Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif, een signaalmotief in intracellulaire delen van immuunreceptoren dat cruciaal is voor signaaltransductie na receptorbinding. | | Calcineurine | Een fosfatase dat een belangrijke rol speelt in de signaaltransductie van T-cellen, geactiveerd door calciuminflux na TCR-triggering, en een doelwit is voor immunosuppressiva zoals cyclosporine. | | Cyclosporine | Een krachtig immunosuppressivum dat de T-celactivatie remt door de activiteit van calcineurine te blokkeren, gebruikt om afstotingsreacties na transplantatie te voorkomen. | | Tacrolimus | Een immunosuppressivum dat, net als cyclosporine, calcineurine-gemedieerde signaaltransductie remt, en wordt gebruikt na orgaantransplantaties. | | Steroïden | Hormonen die de immuunrespons kunnen moduleren, vaak gebruikt als ontstekingsremmers. | | IL-10 | Interleukine-10, een cytokine met immunosuppressieve eigenschappen dat de productie van andere pro-inflammatoire cytokines remt en de activatie van T-cellen en APC's kan onderdrukken. | | TGF-β | Transforming Growth Factor beta. | | VEGE | Vascular Endothelial Growth Factor, een groeifactor die de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese) stimuleert, belangrijk voor wondgenezing en weefselherstel. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde release van cytokines die kan leiden tot ernstige systemische ontsteking en orgaanschade, vaak geassocieerd met ernstige infecties zoals sepsis of influenza. | | FoxP3 | Een transcriptiefactor die essentieel is voor de ontwikkeling en functie van T-regulatorcellen (Treg). | | TCR | T-celreceptor, de receptor op het oppervlak van T-cellen die specifieke antigenen presenteert in combinatie met MHC-moleculen. | | BCR | B-celreceptor, de receptor op het oppervlak van B-cellen die specifieke antigenen bindt. | | Chemokine | Een type cytokine dat de migratie van immuuncellen naar specifieke locaties in het lichaam stuurt. | | Epitheliale integriteit | De stabiliteit en functionaliteit van de epitheellaag die het lichaam bedekt en beschermt tegen pathogenen en fysieke schade. | | Defensines | Antimicrobiële peptiden die worden geproduceerd door immuuncellen en epitheelcellen, en een rol spelen bij de aangeboren immuniteit. | | Psoriasis | Een chronische auto-immuunziekte die zich manifesteert als huidlaesies, gekenmerkt door overmatige proliferatie van huidcellen en ontsteking. | | MALT | Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, lymfoïde weefsel geassocieerd met de slijmvliezen van het spijsverterings-, ademhalings- en urogenitale systeem, belangrijk voor de lokale immuunrespons. | | IgG-switch | Het proces waarbij B-cellen de productie van antistoffen van het isotypes IgM of IgD omzetten naar IgG, wat wordt gestimuleerd door cytokines zoals IFN-gamma. | | Sepsis | Een levensbedreigende toestand die wordt veroorzaakt door een ontregelde immuunrespons op een infectie, wat leidt tot orgaanschade en disfunctie. | | Isotype switching | Het proces waarbij B-cellen de productie van antistoffen van het ene isotype (bv. IgM) omzetten naar een ander isotype (bv. IgG, IgA, IgE), wat de functie van de antistoffen aanpast aan de aard van het pathogeen. | | Affiniteitsmaturatie | Het proces waarbij B-cellen die antistoffen produceren met hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd en geprolifereerd, wat leidt tot een sterkere humorale immuunrespons. | | Adjuvans | Een stof die aan vaccins wordt toegevoegd om de immuunrespons tegen het antigeen te versterken, vaak door het induceren van een ontstekingsreactie of het stimuleren van APC's. |