26. antibiotica in de praktijk

# Geschiedenis en ontwikkeling van antibiotica en resistentie Dit topic verkent de historische ontdekking van antibiotica, de evolutie van hun toepassing en de toenemende zorg rondom antibioticaresistentie als een wereldwijd probleem. ### 1.1 De ontdekking van penicilline De geschiedenis van antibiotica begint met de baanbrekende ontdekking van penicilline door Alexander Fleming in 1928. Fleming formuleerde het principe dat "men soms vindt wat men niet zoekt". Deze ontdekking werd gezien als een "wonderdrug" [3](#page=3) [4](#page=4). > **Tip:** De ontdekking van penicilline was grotendeels toevallig, waarbij Fleming observeerde hoe schimmel de groei van bacteriën remde op een petrischaal [3](#page=3). ### 1.2 Evolutie van antibioticagebruik en de waarschuwing voor resistentie Na de ontdekking volgde een continue stroom aan nieuwe antibiotica. Echter, reeds vroeg Fleming waarschuwde voor de gevaren van ongecontroleerd gebruik. Hij stelde in 1928 dat er een moment kon komen waarop penicilline voor iedereen verkrijgbaar zou zijn in de winkels, met het gevaar dat onwetende personen zichzelf onderdoseren en daardoor hun microben blootstellen aan niet-dodende hoeveelheden, wat hen resistent zou maken [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8). ### 1.3 De groeiende aandacht voor antibioticaresistentie In de loop der tijd kreeg resistentie steeds meer aandacht. Het principe hierachter is dat "hoe meer je ze gebruikt, hoe meer je ze verliest" (the more you use them, the more you lose them). Dit wordt geïllustreerd door de evolutie van wetenschappelijke publicaties rondom antimicrobiële resistentie (AMR). De problematiek van antibioticaresistentie werd onder andere in 2016 benadrukt in een publicatie van Herman Goossens in De Standaard [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12) [9](#page=9). > **Tip:** Antibioticaresistentie ontstaat wanneer bacteriën zich aanpassen en ongevoelig worden voor antibiotica die voorheen effectief waren. Dit is een natuurlijk evolutionair proces dat versneld wordt door overmatig en onjuist gebruik van antibiotica [10](#page=10) [9](#page=9). --- # Antimicrobiële resistentie als een Europees en wereldwijd probleem Antimicrobiële resistentie (AMR) vormt een ernstige en groeiende bedreiging voor de volksgezondheid, met aanzienlijke economische en sociale gevolgen op zowel Europees als wereldwijd niveau. ### 2.1 De omvang van AMR in Europa In Europa worden jaarlijks naar schatting 33.000 mensen overlijden als gevolg van ziekenhuisinfecties veroorzaakt door vijf van de meest voorkomende resistente bacteriën. Dit aantal benadrukt de directe impact van AMR op de mortaliteit binnen de Europese gezondheidszorgsystemen [16](#page=16). #### 2.1.1 AMR in België Specifiek voor België laten de cijfers een stijging zien in het aantal sterfgevallen toe te schrijven aan infecties met resistente bacteriën. In 2016 waren dit er 690, oplopend tot 728 in 2019. Deze trend onderstreept de urgentie van AMR-bestrijding ook op nationaal niveau [19](#page=19). ### 2.2 Wereldwijde impact van AMR Wereldwijd is de dreiging van AMR nog groter. Zonder adequate bestrijding wordt voorspeld dat AMR tegen 2050 jaarlijks 10 miljoen doden zal veroorzaken. De economische kostprijs hiervan wordt geschat op wel 66 biljoen dollars [17](#page=17). #### 2.2.1 Re-emergentie van infectieziekten Een cruciaal aspect van de wereldwijde AMR-dreiging is de potentiële re-emergentie van infectieziekten die voorheen goed behandelbaar waren. Dit betekent dat infecties die nu beheersbaar zijn, opnieuw een ernstige bedreiging kunnen vormen naarmate de resistentie toeneemt [18](#page=18). ### 2.3 De relatie tussen antibioticagebruik en resistentie Er is een duidelijke correlatie waargenomen tussen het gebruik van antibiotica en het optreden van resistentie, zowel op landelijk als op individueel niveau [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22). #### 2.3.1 Landelijk niveau Op landelijk niveau geldt de algemene regel dat hoe meer antibiotica in een land worden gebruikt, hoe meer resistentie er zal optreden. Dit suggereert dat beleid gericht op het verminderen van antibioticaverbruik een directe impact kan hebben op de ontwikkeling en verspreiding van AMR [20](#page=20). #### 2.3.2 Individueel niveau Ook op individueel niveau is er een verband tussen antibioticaconsumptie en resistentie. Hoewel de exacte aard van dit verband complex kan zijn, is het duidelijk dat overmatig of onjuist gebruik van antibiotica door individuen bijdraagt aan het probleem [21](#page=21) [22](#page=22). ### 2.4 Geografische en temporele verspreiding van resistentie De resistentie tegen antimicrobiële middelen is niet uniform verspreid en kan geografisch en temporeel variëren. Dit is geïllustreerd aan de hand van de evolutie van ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase) dragerschapspercentages. #### 2.4.1 ESBL-producerende E. coli Een voorbeeld hiervan is de evolutie van ESBL-producerende *E. coli*. In Gent werd in 2005 een ESBL-carrièrerate van 0,5% gemeten, die opliep tot 5% in 2010 en 7,7% in 2015. Dit toont een significante toename van dragerschap binnen een relatief korte periode. De geografische en temporele distributie van dergelijke fenomenen draagt bij aan het begrip van AMR-patronen [23](#page=23) [24](#page=24). > **Tip:** Het bestuderen van de evolutie van dragerschapspercentages voor specifieke resistente bacteriën, zoals ESBL-producerende *E. coli*, is cruciaal om de dynamiek van AMR-verspreiding te begrijpen en effectieve controlemaatregelen te ontwikkelen. > **Tip:** De correlatie tussen antibioticagebruik en resistentie benadrukt het belang van 'antibiotic stewardship' programma's, die gericht zijn op het rationeel voorschrijven en gebruiken van antibiotica om resistentieontwikkeling te minimaliseren. --- # Belgisch beleid en rationeel antibioticagebruik Dit topic beschrijft de Belgische reactie op antimicrobiële resistentie (AMR), met nadruk op overheidsinitiatieven en strategieën voor rationeel antibioticagebruik, met name in de ambulante setting. ### 3.1 Achtergrond en Belgische respons op AMR Naar aanleiding van de Europese conferentie van 1998 en de aanbevelingen van Kopenhagen, begon de Belgische overheid met actie op het gebied van AMR. In 1998 werd een werkgroep opgericht die de basis legde voor het nationale beleid. Deze werkgroep omvatte deelwerkgroepen gericht op diergeneeskunde, ziekenhuisgeneeskunde, ziekenhuishygiëne, ambulante geneeskunde en sensibilisering [25](#page=25) [26](#page=26). ### 3.2 Het 'One Health' principe en het nationaal actieplan België heeft een 'One Health' benadering gevolgd voor de aanpak van AMR, wat betekent dat de gezondheid van mens, dier en milieu als één geheel wordt beschouwd. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van een nationaal actieplan tegen AMR. Enkele geïnitieerde maatregelen omvatten [27](#page=27): * Het afleveren van de exacte benodigde hoeveelheid medicatie [27](#page=27). * De integratie van richtlijnen in het elektronisch medisch dossier (EMD), ook bekend als het PSS (Patienten Dossier Systeem) [27](#page=27). * Het gebruik van 'point of care' testen [27](#page=27). ### 3.3 Problematiek in de Belgische ambulante praktijk België kampte met specifieke problemen met betrekking tot antibioticagebruik, voornamelijk op het gebied van de **hoeveelheid** en de **keuze** van de voorgeschreven antibiotica. Aangezien 90% van alle antibiotica wordt voorgeschreven in de ambulante praktijk, lag hier een grote focus voor het stimuleren van rationeler gebruik [28](#page=28) [29](#page=29). ### 3.4 Strategieën voor rationeel antibioticagebruik in de ambulante praktijk Het doel van de werkgroep ambulante praktijk was het bevorderen van een meer rationeel gebruik van antibiotica in deze setting. Dit werd nagestreefd via twee hoofdstrategieën [29](#page=29): 1. Het ter beschikking stellen van artsen van goed onderbouwde richtlijnen [30](#page=30). 2. Het ondernemen van acties om de implementatie van deze richtlijnen te verbeteren [30](#page=30). #### 3.4.1 De Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling Een belangrijk instrument in deze strategie is de "Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling". Deze gids is toegankelijk via de website van het BCFI (Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie) [31](#page=31). #### 3.4.2 Sensibilisering en bewustmaking De "Werkgroep Sensibilisering" speelt een cruciale rol in het verhogen van het bewustzijn rond antibioticaresistentie. Een belangrijk onderdeel van deze sensibiliseringsinspanningen is de "European Antibiotic Awareness Day", die jaarlijks op 18 november plaatsvindt [32](#page=32). ### 3.5 Antibioticaverbruik in België: kwantitatieve analyse Het antibioticaconsumptie in België wordt gemonitord op basis van het aantal voorgeschreven verpakkingen en behandelingen per duizend inwoners. Vergelijkingen met andere Europese landen, zoals Nederland en Frankrijk, tonen significante verschillen in het verbruik per duizend inwoners per dag, uitgedrukt in DDD (Defined Daily Doses). In 2019 en 2021 lag het verbruik in België (7,5 DDD per 1000 inwoners per dag) aanzienlijk hoger dan in Nederland (2,83 DDD), maar lager dan in Frankrijk (11,03 DDD) [35](#page=35) [39](#page=39). ### 3.6 Trends in antibioticaresistentie #### 3.6.1 Pneumokokkenresistentie Er is een opmerkelijke daling waargenomen in het aandeel van pneumokokkenstammen (*Streptococcus pneumoniae*) met verminderde gevoeligheid voor penicilline in België, na een jarenlange sterke toename [36](#page=36). #### 3.6.2 MRSA (Meticilline-resistente *Staphylococcus aureus*) Specifieke data met betrekking tot MRSA-resistentie wordt vermeld [37](#page=37). ### 3.7 Beleidsmaatregelen gericht op specifieke antibiotica Om het rationeel gebruik van bepaalde antibiotica te sturen, zijn er specifieke beleidsmaatregelen ingevoerd. #### 3.7.1 Terugbetaling van 'Cat B' naar 'Cat C' Een belangrijke maatregel betrof de verschuiving van bepaalde antibiotica van "Categorie B" naar "Categorie C" in het terugbetalingssysteem [42](#page=42). > **Tip:** Het classificeren van medicatie in verschillende categorieën (zoals A, B, C) is een veelgebruikt beleidsinstrument om de toegankelijkheid en het voorschrijfgedrag te beïnvloeden. Categorie C duidt vaak op een strengere controle of beperktere terugbetaling. #### 3.7.2 Beperking van chinolonen Vanaf 1 mei 2018 werden er beperkingen ingesteld op het gebruik van chinolonen. Deze groep van antibiotica werd enkel nog terugbetaald onder specifieke voorwaarden [46](#page=46). > **Example:** Een voorbeeld van een beperking kan zijn dat een chinolon enkel nog wordt terugbetaald als er geen alternatief is, of na het falen van een eerstelijnsbehandeling. **Gevolgen van de beperkingen op chinolonen:** * Er werd een daling van 50% in terugbetaalde hoeveelheden geregistreerd [47](#page=47). * Het totale voorschrijfvolume daalde met 25% [47](#page=47). * Van de resterende 25% van de voorgeschreven hoeveelheden, betaalde de patiënt deze zelf [47](#page=47). * Het algehele gebruik van chinolonen daalde met 13% [47](#page=47). #### 3.7.3 Invloed van prijsverhogingen Prijsverhogingen van antibiotica leidden in 2019 niet tot een daling van het consumptie, maar eerder tot een hogere kostprijs voor de patiënt. Dit illustreert dat financiële prikkels niet altijd direct correleren met gedragsverandering in antibioticagebruik [44](#page=44). ### 3.8 Algemene principes voor rationeel antibioticagebruik Het rationeel gebruik van antibiotica in de ambulante praktijk is essentieel. Dit omvat het correct diagnosticeren, het kiezen van het juiste antibioticum (zoals beschreven in richtlijnen) en het voorschrijven van de juiste dosis en duur. Het beperken van onnodige voorschriften, bijvoorbeeld voor virale infecties, is eveneens cruciaal [29](#page=29) [30](#page=30). --- # Rationeel antibioticagebruik in de praktijk en casusbespreking Dit topic behandelt de principes van rationeel antibioticagebruik en past deze toe op de casus van acute rhinosinusitis om de effectiviteit en noodzaak van antibiotica te evalueren. ## 4. Rationeel antibioticagebruik in de praktijk en casusbespreking Rationeel antibioticagebruik omvat drie kernprincipes: de juiste indicatie, de juiste keuze en het correcte gebruik van antibiotica. Dit principe is cruciaal, zeker gezien de observatie dat een verminderd antibioticagebruik niet per se leidt tot minder complicaties [48](#page=48) [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53). ### 4.1 Principes van rationeel antibioticagebruik #### 4.1.1 De juiste indicatie De indicatie voor antibiotica moet gebaseerd zijn op de ernst van de infectie en de kwetsbaarheid van de patiënt. Banale infecties bij anders gezonde personen zijn doorgaans zelf-limiterend en worden weinig tot niet beïnvloed door antibiotica [51](#page=51). #### 4.1.2 De juiste keuze Bij de keuze van een antibioticum zijn diverse factoren van belang: * **Effectiviteit:** * Werkingsspectrum: Dit dient zo smal mogelijk te zijn [52](#page=52). * Bekende lokale resistentiecijfers: Dit helpt bij het selecteren van een effectief middel [52](#page=52). * **Veiligheid:** * Bijwerkingen: De potentiële nevenwerkingen van het antibioticum moeten overwogen worden [52](#page=52). * **Geschiktheid:** * Therapietrouw: De verwachte therapietrouw van de patiënt is een belangrijke factor [52](#page=52). * Interacties: Mogelijke interacties met andere medicatie moeten worden gecheckt [52](#page=52). * **Kostprijs:** * De economische factor speelt ook een rol bij de keuze [52](#page=52). #### 4.1.3 Correct gebruik Het correcte gebruik van antibiotica is essentieel en omvat: * Correcte dosis (voldoende hoog) [53](#page=53). * Correcte duur van inname (zo kort mogelijk) [53](#page=53). * Correcte frequentie van toediening [53](#page=53). * Het vermijden van herhaalde kuren [53](#page=53). * Het beperken van het aantal kuren binnen een gemeenschap [53](#page=53). > **Tip:** Hoewel de uitdrukking "kuur afmaken" en "nemen zoals voorgeschreven" gangbaar is, is het belangrijk om te weten dat de duur van de behandeling idealiter zo kort mogelijk is [54](#page=54). #### 4.1.4 Frequentie van toediening De frequentie van toediening hangt af van het werkingsmechanisme van het antibioticum: * **Concentratie-afhankelijke killing:** Eén toediening per dag is voldoende, bijvoorbeeld bij fluorochinolonen [55](#page=55). * **Tijd-afhankelijke killing:** Meerdere toedieningen per dag, goed gespreid, zijn nodig. Amoxicilline vereist bijvoorbeeld minimaal drie innames per dag [55](#page=55). ### 4.2 Casusbespreking: Acute Rhinosinusitis #### 4.2.1 Presentatie van de casus Een 37-jarige vrouw, Marianne, presenteert zich na een week verkoudheid. Sinds gisteren ervaart ze een verergering: meer snuiten met groen snot, neusverstopping, hoofdpijn, druk in de linker wang en zeurende pijn aan de bovenste tanden links. Na onderzoek wordt de diagnose acute rhinosinusitis gesteld [57](#page=57). #### 4.2.2 Behandeling van acute rhinosinusitis (mild of matig ernstig) De beste aanpak volgens de richtlijnen voor mild tot matig ernstige acute rhinosinusitis is conservatief: neusdruppels/spray, pijnstillers en waakzaam afwachten [59](#page=59). > **Tip:** De "runny nose" kan een infrequent voorkomende complicatie zijn van de gewone verkoudheid, maar een correcte antibioticabehandeling kan irreversibele mucosae schade vermijden en zo de incidentie van chronische sinusitis verminderen. Echter, de huidige consensus neigt naar het vermijden van antibiotica bij acute rhinosinusitis [60](#page=60) [61](#page=61). #### 4.2.3 Onderzoek naar antibiotica bij acute rhinosinusitis Een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) uitgevoerd in Gent in 1999 vergeleek amoxicilline met placebo bij patiënten met rhinosinusitis die de huisarts consulteerden [64](#page=64). * **Methodologie:** * 416 patiënten werden geïncludeerd, waarvan 209 in de antibioticagroep en 207 in de placebogroep [64](#page=64). * Uiteindelijk voltooide 374 patiënten de trial, 187 in elke groep [64](#page=64). * Redenen voor exclusie of stopzetting waren onder andere "worse" (verslechtering), bijwerkingen, weigering, en andere paden [64](#page=64). * **Resultaten:** * **Primaire uitkomst: Behandelingssucces op dag 10:** * Amoxicilline: 72/187 (39%) [65](#page=65). * Placebo: 58/187 (31%) [65](#page=65). * Relatief risico (RR): 1.16 (0.95-1.42) [65](#page=65). * **Primaire uitkomst: Duur van algemene ziekte:** Geen significant verschil tussen antibiotica en placebo (log rank p = 0,69). De overlevingscurves toonden geen significante divergentie [66](#page=66). * **Primaire uitkomst: Duur van pijn:** Geen significant verschil tussen antibiotica en placebo (log rank = 0,29). De overlevingscurves toonden geen significante divergentie [67](#page=67). * **Primaire uitkomst: Duur van purulente rhinorroe:** Een significant verschil ten gunste van placebo werd waargenomen (log rank p = 0,007). Antibiotica maakten de rhinorroe wel minder purulent [68](#page=68) [70](#page=70). * **Secundaire uitkomst: Bijwerkingen:** Diarree kwam vaker voor in de antibioticagroep (27.1% vs. 18.7%), met een RR van 1.28 (1.05-1.57) [69](#page=69). * **Conclusies van de RCT:** * Amoxicilline heeft geen effect op algemeen herstel of pijn [70](#page=70). * Het maakt purulente rhinorroe wel minder purulent [70](#page=70). * Het verhoogt de frequentie van diarree [70](#page=70). * Acute rhinosinusitis is in de overgrote meerderheid van de patiënten een zelf-limiterende aandoening [70](#page=70). #### 4.2.4 Cochrane Review (september 2018) Een Cochrane review uit september 2018, getiteld "Antibiotics for acute rhinosinusitis in adults", bevestigde de bevindingen [71](#page=71). * **Effect van antibiotica op genezing (Cure):** * Number Needed to Treat (NNT): 19. Dit betekent dat 19 patiënten behandeld moeten worden met antibiotica om bij één patiënt een genezing te bewerkstelligen die anders niet zou optreden [72](#page=72). * Number Needed to Harm (NNH): 8. Dit betekent dat bij het behandelen van 8 patiënten met antibiotica, er bij één patiënt een bijwerking zal optreden die anders niet zou zijn opgetreden [72](#page=72). > **Conclusie uit de casus en literatuur:** Hoewel antibiotica mogelijk een klein effect hebben op de purulentie van de neusuitvloed, wegen de beperkte voordelen en de toegenomen kans op bijwerkingen, zoals diarree, doorgaans niet op tegen de nadelen bij milde tot matig ernstige acute rhinosinusitis. Een conservatieve aanpak met symptomatische behandeling en waakzaam afwachten is in de meeste gevallen de aangewezen strategie [59](#page=59) [70](#page=70) [72](#page=72). > **Herinnering:** Wat ons niet doodt, maakt ons sterker! Dit principe kan toegepast worden op de natuurlijke weerbaarheid van het lichaam tegen infecties wanneer antibiotica niet strikt noodzakelijk zijn [73](#page=73). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibioticaresistentie (AMR) | Het vermogen van micro-organismen, zoals bacteriën, om de effecten van een antibioticum te weerstaan, waardoor infecties moeilijker te behandelen worden. | | Rationeel voorschrijven | Het proces van het selecteren en voorschrijven van antibiotica op een manier die de effectiviteit maximaliseert en de ontwikkeling van resistentie minimaliseert, rekening houdend met de juiste indicatie, dosering, duur en keuze van het medicijn. | | BAPCOC | Belgische Coördinatiecommissie voor Antibioticaresistentiebeleid, een orgaan dat zich bezighoudt met het beleid rond antibioticaresistentie in België. | | Penicilline | Een groep van bèta-lactam antibiotica die oorspronkelijk werden afgeleid van schimmels van het geslacht Penicillium en die gebruikt worden voor de behandeling van bacteriële infecties. | | Microben | Een algemene term voor microscopisch kleine organismen, waaronder bacteriën, virussen, schimmels en protozoa. | | Resistente bacteriën | Bacteriën die ongevoelig zijn geworden voor antibiotica, waardoor de behandeling van infecties die door deze bacteriën worden veroorzaakt, aanzienlijk wordt bemoeilijkt. | | Ziekenhuisinfectie | Een infectie die wordt opgelopen tijdens een verblijf in een ziekenhuis of zorginstelling, die niet aanwezig of in de incubatieperiode was bij opname. | | Ambulante praktijk | De medische zorg die wordt verleend aan patiënten die niet zijn opgenomen in een ziekenhuis en die de praktijk van de zorgverlener bezoeken. | | ESBL (Extended-spectrum beta-lactamase) | Enzymen die door bepaalde bacteriën worden geproduceerd en die de afbraak van bèta-lactam antibiotica, zoals penicillines en cefalosporines, veroorzaken, leidend tot resistentie. | | One Health | Een concept dat de onderlinge afhankelijkheid tussen de gezondheid van mensen, dieren en het milieu benadrukt, en pleit voor een geïntegreerde aanpak van gezondheidskwesties. | | Quinolonen | Een klasse van synthetische breed-spectrum antibacteriële middelen die werken door de DNA-gyrase en topoisomerase IV enzymen te remmen, essentieel voor DNA-replicatie, transcriptie, reparatie en recombinatie. | | Indicatie | De reden of het medische criterium op basis waarvan een bepaalde behandeling, zoals het voorschrijven van een antibioticum, wordt gerechtvaardigd. | | Werkingsspectrum | Het bereik van micro-organismen waartegen een antimicrobieel middel effectief is. Een smal spectrum richt zich op specifieke soorten, terwijl een breed spectrum een grotere verscheidenheid aan micro-organismen bestrijdt. | | Therapietrouw | De mate waarin een patiënt de medicatie-instructies van de zorgverlener volgt, inclusief de juiste dosis, frequentie en duur van de behandeling. | | Concentration dependent killing | Een mechanisme van antibiotische werking waarbij de effectiviteit van het antibioticum afhangt van de concentratie die boven de minimale remmende concentratie (MIC) blijft. Hoge piekconcentraties zijn hierbij cruciaal. | | Time dependent killing | Een mechanisme van antibiotische werking waarbij de effectiviteit van het antibioticum afhangt van de tijdsduur dat de concentratie boven de minimale remmende concentratie (MIC) blijft. Continue blootstelling is hierbij belangrijk. | | Acute rhinosinusitis | Een ontsteking van de sinussen die plotseling optreedt en meestal gepaard gaat met symptomen zoals neusverstopping, neusafscheiding, pijn in het gezicht en hoofdpijn. | | Cochrane Review | Een systematische review van wetenschappelijk onderzoek, uitgevoerd door de Cochrane Collaboration, die tot doel heeft om de beste beschikbare evidence te bieden voor besluitvorming in de gezondheidszorg. | | NNT (Number Needed to Treat) | Het gemiddelde aantal patiënten dat behandeld moet worden met een interventie (bijv. een antibioticum) om één extra positief effect te bereiken vergeleken met een controle-interventie (bijv. placebo). | | NNTH (Number Needed to Harm) | Het gemiddelde aantal patiënten dat behandeld moet worden met een interventie om één extra ongewenst neveneffect te veroorzaken vergeleken met een controle-interventie. |