lesmonoclon2025 (1).pdf

# Monoclonale gammapathieën en hun classificatie Dit onderwerp omvat de definitie, classificatie en diverse manifestaties van monoclonale gammapathieën, met een focus op hun oorsprong, laboratoriumbepalingen en diagnostische criteria. ### 1.1 Definitie en algemene kenmerken Monoclonale gammapathieën zijn aandoeningen die voortkomen uit een clonale expansie van atypische plasmacellen of B-cellen. Deze cellen produceren een abnormaal grote hoeveelheid van een enkel type immunoglobuline (M-proteïne). Immunoglobulines, ook wel antilichamen genoemd, bestaan uit twee lichte en twee zware ketens. De zware ketens kunnen van de typen IgG, IgA, IgM, IgD of IgE zijn, terwijl de lichte ketens van het kappa (κ) of lambda (λ) type zijn. De moleculaire gewichten van IgA en IgG zijn ongeveer 175 kilodaltons (kD), terwijl IgM aanzienlijk groter is met ongeveer 900 kD [14](#page=14) [1](#page=1) [9](#page=9). ### 1.2 Classificatie van monoclonale gammapathieën Monoclonale gammapathieën kunnen primair of secundair zijn [15](#page=15) [16](#page=16). #### 1.2.1 Primaire monoclonale gammapathieën Deze zijn direct gerelateerd aan een afwijking in plasmacellen of B-cellen [15](#page=15). * **Plasmacel origine:** * Monoklonale gammapathie van onbepaalde betekenis (MGUS) [15](#page=15) [37](#page=37). * Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) [15](#page=15) [17](#page=17). * Heavy chain disease [18](#page=18). * Light chain disease [17](#page=17) [18](#page=18). * Primaire amyloïdose [15](#page=15). * **B-cel origine:** * Macroglobulinemie (Ziekte van Waldenstrom) [15](#page=15) [17](#page=17). * Chronische lymfatische leukemie (CLL) of non-Hodgkin lymfoom (NHL) [15](#page=15). #### 1.2.2 Secundaire monoclonale gammapathieën Deze worden geassocieerd met andere aandoeningen [16](#page=16). * Carcinomen [16](#page=16). * Koude-agglutinineziekte [16](#page=16). * Gemengde cryoglobulinemie [16](#page=16). * Secundaire amyloïdose [16](#page=16). * Auto-immuunziekten [16](#page=16). De vier belangrijkste entiteiten die worden besproken zijn: Multipel myeloom, Macroglobulinemie van Waldenstrom, Light chain disease, en Amyloïdose [17](#page=17) [18](#page=18) [60](#page=60) [66](#page=66) [68](#page=68). ### 1.3 Belangrijkste entiteiten van monoclonale gammapathieën #### 1.3.1 Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) Dit is een maligniteit van plasmacellen, gekenmerkt door een clonale expansie van atypische plasmacellen in het beenmerg [29](#page=29) [9](#page=9). * **Stadiumindeling:** * **Preklinisch stadium:** Een M-piek wordt gedetecteerd, met mogelijke evolutie naar MGUS, smouldering myeloma of multipel myeloom (MM) [24](#page=24). * **Begin symptomatisch:** Botpijn (vooral in de rug), anemie, infecties of pathologische fracturen [24](#page=24). * **Full blown beeld:** Pijnklachten, vermoeidheid, infecties, dorst (door hypercalciëmie) en nierinsufficiëntie [24](#page=24). * **Diagnostische criteria (CRAB-criteria):** * **C** - Calcium verhoogd ($> 10.5$ mg/L) [40](#page=40). * **R** - Renale insufficiëntie (creatinine $> 2$ mg/dL) [40](#page=40). * **A** - Anemie (Hemoglobine $< 10$ g/dL) [40](#page=40). * **B** - Botafwijkingen (lytische laesies of osteoporose) [40](#page=40). * **Radiologische bevindingen:** * Lytische botafwijkingen met scherpe, niet-hyperdense randen ("punched-out lesions") in ongeveer 60% van de gevallen [30](#page=30). * Spontane fracturen in 25% [30](#page=30). * Diffuse osteoporose in 20% [30](#page=30). * In 20% van de gevallen kunnen de röntgenfoto's normaal zijn, maar CT- en MRI-scans kunnen afwijkingen aantonen, met name in de wervelkolom. MRI wordt naar verwachting de standaard. Whole-body CT is sneller en eenvoudiger [30](#page=30). * **Staging:** Gebaseerd op de Revised International Staging System (R-ISS) [42](#page=42) [44](#page=44). * **Stadium I:** Serum bèta-2 microglobuline $< 3.5$ mg/L en albuminespiegel $> 3.5$ g/dL [42](#page=42). * **Stadium II:** Niet stadium I of III [42](#page=42). * **Stadium III:** Serum bèta-2 microglobuline $\ge 5.5$ mg/L [42](#page=42). #### 1.3.2 Macroglobulinemie van Waldenstrom Dit is een lymfoplasmacytair lymfoom dat leidt tot een overmatige productie van IgM. Vaak wordt een M-piek van het IgM-type gezien [15](#page=15) [17](#page=17) [25](#page=25). #### 1.3.3 Light chain disease (Bence Jones proteinurie) Deze aandoening wordt gekenmerkt door de overproductie van enkel vrije lichte ketens, kappa of lambda, zonder dat deze volledig geassembleerd zijn tot volledige immunoglobulines. Bence Jones proteïnurie is een belangrijke bevinding in het laboratoriumonderzoek [13](#page=13) [17](#page=17) [18](#page=18) [25](#page=25). #### 1.3.4 Amyloïdose Amyloïdose is een groep ziekten gekenmerkt door de afzetting van onoplosbare fibrillaire eiwitten (amyloïd) in diverse organen en weefsels. Er wordt onderscheid gemaakt tussen primaire amyloïdose (vaak geassocieerd met plasmaceldyscrasie) en secundaire amyloïdose [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17). ### 1.4 Laboratoriumbepalingen bij monoclonale gammapathieën Diverse laboratoriumtests zijn essentieel voor de diagnose en monitoring [10](#page=10). * **Bloedonderzoek:** * **Totaal eiwit en eiwitelektroforese:** Dit is een betrouwbaardere methode dan nefelometrische dosering voor het detecteren van de M-component. Een nefelo/immuun-elektroforese, immunofixatie, of Freelite assay kan de aard van het M-proteïne verder karakteriseren [10](#page=10) [11](#page=11) [25](#page=25). * **Nefelometrische dosage:** Meet de concentratie van specifieke immunoglobulines [10](#page=10). * **Immuunelektroforese en immunofixatie:** Methoden om het specifieke type M-proteïne te identificeren [10](#page=10) [11](#page=11). * **Freelite assay:** Een geavanceerdere methode om vrije lichte ketens te kwantificeren [10](#page=10) [25](#page=25). * **Ernstig verhoogde sedimentatiesnelheid (E.S.R.) in het eerste uur:** Een veelvoorkomende bevinding [25](#page=25). * **Urineonderzoek:** * **Heavy chain proteinurie:** Aanwezigheid van zware ketens in de urine [10](#page=10). * **Bence Jones proteinurie:** Aanwezigheid van vrije lichte ketens in de urine. Dit is een belangrijke indicator, en de hoeveelheid gemeten over 24 uur kan een maat zijn voor het ziektestadium. Normaal gesproken is 65% van de lichte ketens kappa [10](#page=10) [25](#page=25). * **Beenmergonderzoek:** * **Plasmacytose:** Een verhoogd percentage plasmacellen in het beenmerg, typisch $>10\%$ bij multipel myeloom. Plasmacytose tussen 10-30% kan ook voorkomen bij MGUS, amyloïdose, cirrose en agranulocytose [26](#page=26). * **Anemie:** Normocytaire anemie kan aanwezig zijn, veroorzaakt door infecties, nierinsufficiëntie, verhoogd plasmavolume, bloedingen of hemolyse [26](#page=26). ### 1.5 Gradaties van monoclonale gammapathieën Monoclonale gammapathieën worden geclassificeerd in verschillende gradaties [37](#page=37) [38](#page=38). * **MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance):** * Komt voor bij 3-5% van de bevolking ouder dan 70 jaar [37](#page=37). * Kenmerken: plasmacytose $<10\%$, serum Ig $<3$ g/dL, geen anemie of botletsels [37](#page=37). * Vaak is er onderdrukking van de andere Ig-klassen [37](#page=37). * Beschouwd als premaligne, met een transformatiekans naar maligniteit van ongeveer 2% per jaar [37](#page=37). * **Smouldering myeloma:** * Zeer trage evolutie [38](#page=38). * Kenmerken: Ig $>3$ g/dL of 10-60% plasmacellen in het beenmerg, maar zonder voldaan te zijn aan de criteria voor multipel myeloom. Observatie is de aangewezen aanpak totdat er progressie optreedt [38](#page=38). * **Solitair plasmocytoom:** * Histologisch bewezen unieke lokalisatie van plasmacellen [38](#page=38). * Afwezigheid van andere minor- of majorcriteria voor multipel myeloom. Kan later veralgemenen [38](#page=38). * **Multipel myeloom:** * Gedefinieerd door specifieke diagnostische criteria (zie CRAB-criteria) [38](#page=38) [40](#page=40). ### 1.6 Werkwijze bij diagnostiek (Flowchart) Een flowchart wordt gebruikt om de work-up van monoclonale gammapathieën te structureren. Bij twijfel over MGUS wordt "watch and wait" toegepast. Een MRI van het gehele lichaam kan helpen bij het identificeren van focale laesies, wat cruciaal is voor de diagnose van NDMM (Non-secretory Multiple Myeloma of Newly Diagnosed Multiple Myeloma). Bij een verhoogde plasmacytose in het beenmerg (>10%), in combinatie met andere criteria zoals een verhoogde Freelite ratio of afwijkingen op MRI, wordt de diagnose MM overwogen [39](#page=39). > **Tip:** Begrijp de diagnostische criteria (CRAB, Slim-CRAB) nauwkeurig, aangezien deze de basis vormen voor de diagnose van multipel myeloom [40](#page=40). > **Tip:** Wees alert op de verschillende gradaties van monoclonale gammapathieën, van premaligne MGUS tot het volwaardige multipel myeloom, en ken de specifieke kenmerken van elke gradatie [37](#page=37) [38](#page=38). > **Voorbeeld:** Een patiënt presenteert met rugpijn, anemie en een verhoogd serum calciumgehalte. Na bloedonderzoek wordt een M-piek gedetecteerd en is er >10% plasmacytose in het beenmerg. Deze bevindingen, in combinatie met de CRAB-criteria, wijzen sterk op multipel myeloom. --- # Multipel myeloom: pathofysiologie en klinische presentatie Dit gedeelte behandelt de ontstaansgeschiedenis, moleculaire mechanismen, impact op organen en de klinische manifestaties van multipel myeloom. ### 2.1 Etiologie en frequentie De precieze etiologie van multipel myeloom (MM) is onbekend. Er zijn echter epidemiologische correlaties gesuggereerd met blootstelling aan straling, lood en haarkleurstoffen. De incidentie van MM is ongeveer 4-6 per 100.000 per jaar, wat neerkomt op 1% van alle maligniteiten. De ziekte treft voornamelijk personen rond de 70 jaar, hoewel het zelden voorkomt bij personen onder de 40 jaar, met een stijgende incidentie op jongere leeftijd [21](#page=21). ### 2.2 Pathofysiologie van multipel myeloom Multipel myeloom ontstaat vanuit een maligne B-cel precursor die uitrijpt tot een plasmacel. Deze plasmacellen worden weerhouden in het beenmerg door adhesiemoleculen. Belangrijke pathofysiologische mechanismen omvatten [22](#page=22): * **Neovascularisatie in het beenmerg:** Er treedt verhoogde bloedvatvorming op in het beenmerg [22](#page=22). * **IL-6 productie:** De interactie tussen plasmacellen en het beenmerg-stroma leidt tot de productie van interleukine-6 (IL-6). IL-6 fungeert als een autocrine groeifactor voor de maligne plasmacellen [22](#page=22). * **Botdestructie:** IL-6 stimuleert de osteoclastactiviteit, wat leidt tot botdestructie. Dit manifesteert zich klinisch als 'punched out lesions' en botpijnen [22](#page=22). * **Monoklonale immunoglobuline productie:** De maligne plasmacellen produceren een monoclonaal immuunglobuline (M-proteïne). Dit gaat vaak gepaard met onderdrukking van andere Ig-klassen en albumine, wat resulteert in een verhoogd risico op infecties [23](#page=23). * **Nierinsufficiëntie:** De lichte ketens van immunoglobulinen kunnen neerslaan in de nieren en nierinsufficiëntie veroorzaken [23](#page=23). * **Hypercalciëmie en osteoporose:** Door de botletsels kunnen osteoporose en hypercalciëmie ontstaan [23](#page=23). * **Beenmerginvasie:** Invasie van het beenmerg door maligne plasmacellen kan leiden tot anemie en trombopenie [23](#page=23). ### 2.3 Klinische presentatie van monopolare gammopathieën Monoklonale gammopathieën, waaronder multipel myeloom, kunnen zich in verschillende stadia presenteren: * **Preklinisch stadium:** Hierbij wordt een M-piek aangetroffen bij laboratoriumonderzoek. De evolutie kan leiden tot Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS), smouldering myeloma of volwaardig multipel myeloom [24](#page=24). * **Begin symptomatisch stadium:** Patiënten presenteren zich met symptomen zoals botpijn (vooral in de rug), anemie, infecties of een pathologische fractuur [24](#page=24). * **Volledig ontwikkeld beeld:** Dit stadium kenmerkt zich door aanzienlijke pijnklachten, vermoeidheid, frequente infecties, dorst (indicatief voor hypercalciëmie) en nierinsufficiëntie [24](#page=24). ### 2.4 Laboratoriumdiagnostiek bij monopolare gammopathieën Laboratoriumonderzoek speelt een cruciale rol in de diagnostiek: * **Eiwitelektroforese:** Een extrafractie, voornamelijk van IgG, gevolgd door IgA, en minder vaak lichte ketens, is kenmerkend. Ig M (wat duidt op primaire macroglobulinemie) en IgD zijn zeldzaam. De bepaling van totaal eiwit/elektroforese wordt als betrouwbaarder beschouwd dan nefelometrische doseringen. Een verhoogde sedimentatiesnelheid in het eerste uur is vaak aanwezig [25](#page=25). * **Bence Jones proteinurie:** Dit wordt bij ongeveer 50% van de patiënten aangetoond. De 24-uurs urinecollectie voor deze proteïnen is een maat voor het ziektestadium. Normaal gesproken is 65% van de lichte ketens kappa. De Freelite-dosering is een modernere methode die Bence Jones proteinurie kan vervangen [25](#page=25). * **Beenmergonderzoek:** Plasmocytose van meer dan 10% in het beenmerg is kenmerkend. Een plasmocytose tussen 10-30% kan echter ook voorkomen bij andere aandoeningen zoals MGUS, amyloidose, cirrose en agranulocytose [26](#page=26). * **Anemie:** Meestal normocytair. De anemie kan veroorzaakt worden door herhaalde infecties, nierinsufficiëntie, een verhoogd plasmavolume, bloedingen of hemolyse [26](#page=26). ### 2.5 Radiologische bevindingen Beeldvorming is essentieel voor de evaluatie van botletsels: * **Conventionele röntgenfoto's:** Lytische afwijkingen met scherpe, niet-hyperdense randen ('punched out lesions') worden bij ongeveer 60% van de patiënten gezien. Spontane fracturen treden op bij 25% en diffuse osteoporose bij 20%. Bij ongeveer 20% van de patiënten kan de röntgenfoto normaal zijn, maar computertomografie (CT) en nucleaire magnetische resonantie (NMR) kunnen vooral in de wervelkolom afwijkingen aantonen. NMR zal waarschijnlijk de standaard worden, hoewel een 'whole body CT' sneller en eenvoudiger is [30](#page=30). * **MRI:** MRI van de wervelkolom kan osteolyse aantonen (zie afbeeldingen op pagina 34) [34](#page=34). ### 2.6 Gradering van monoklonale gammopathieën Monoklonale gammopathieën worden geclassificeerd in verschillende gradaties: * **MGUS:** Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. * **Smouldering myeloma:** Gekenmerkt door een zeer trage evolutie, met een Ig >3 gram per deciliter of 10-60% plasmacellen in het beenmerg, maar zonder myeloomgerelateerde criteria. Behandeling wordt uitgesteld totdat progressie optreedt [38](#page=38). * **Solitair plasmocytoom:** Een histologisch bewezen, unieke lokalisatie van plasmacellen zonder andere minor of major criteria. Dit kan later echter veralgemenen [38](#page=38). * **Multipel myeloom:** Gedefinieerd door specifieke klinische en laboratoriumcriteria [38](#page=38). ### 2.7 CRAB-criteria en staging De CRAB-criteria zijn essentieel voor het vaststellen van multipel myeloom: * **C - Calcium elevated:** Verhoogd serum calciumgehalte ($> 10.5$ mg/L) [40](#page=40). * **R - Renal failure:** Nierfalen, gedefinieerd als een creatininegehalte $> 2$ mg/dL [40](#page=40). * **A - Anemia:** Anemie, gedefinieerd als een hemoglobinegehalte $< 10$ g/dL [40](#page=40). * **B - Bone disease:** Botziekte, inclusief botletsels (zoals 'punched out lesions') of osteoporose [40](#page=40). > **Tip:** Het "Slim-CRAB" scenario omvat 60% plasmacellen, een Freelite ratio $> 100$, en afwijkingen op MRI van 5 mm, naast de CRAB-criteria [40](#page=40). De staging van multipel myeloom kan worden bepaald met behulp van de R-ISS (Revised International Staging System) gebaseerd op serum beta-2 microglobuline en albuminegehalte [42](#page=42) [44](#page=44): * **Stage I:** Serum beta-2 microglobuline $< 3.5$ mg/L en albuminegehalte $> 3.5$ g/dL [42](#page=42). * **Stage II:** Patiënten die niet in Stage I of III vallen [42](#page=42). * **Stage III:** Serum beta-2 microglobuline $\ge 5.5$ mg/L [42](#page=42). ### 2.8 Prognose en overlijdensoorzaken De prognose van multipel myeloom hangt af van diverse factoren, waaronder de myeloommassa, de aanwezigheid van nierinsufficiëntie, de groeisnelheid en eigenschappen van de maligne kloon, en de respons op therapie. Patiënten met multipel myeloom overlijden meestal aan infecties, nierinsufficiëntie of secundaire acute myeloïde leukemie (AML). Overlevings- en progressievrije overlevingscurves voor myeloom, gebaseerd op de R-ISS, zijn beschikbaar [41](#page=41) [44](#page=44). --- # Diagnostiek en therapie van multipel myeloom Dit document behandelt de diagnostische methoden, behandelingsstrategieën, ondersteunende maatregelen en doelstellingen van de therapie voor multipel myeloom, rekening houdend met patiëntkenmerken zoals leeftijd. ### 3.1 Diagnostiek van multipel myeloom De diagnostiek van multipel myeloom omvat laboratoriumonderzoek en beeldvorming. #### 3.1.1 Laboratoriumonderzoek * **Bloedonderzoek**: * Totaal eiwit en serum-elektroforese zijn betrouwbaarder dan nefelometrische doseringen [25](#page=25). * Immunofixatie wordt gebruikt voor verdere karakterisering van het M-proteïne [11](#page=11) [25](#page=25). * Nefelometrische dosering en immunofixatie of Freelite assay kunnen worden gebruikt [10](#page=10). * Hoge sedimentatiesnelheid in het eerste uur is een indicatie [25](#page=25). * Monoclonale gammopathieën worden gekenmerkt door een extractie van immunoglobulinen, meestal Ig G, gevolgd door Ig A; Ig M en Ig D zijn zeldzaam [25](#page=25). * **Urineonderzoek**: * Detectie van heavy chain proteïnurie en Bence Jones proteïnurie [10](#page=10). * Bence Jones proteïnurie is in 50% van de gevallen aanwezig en de 24-uurs excretie is een maat voor het ziektestadium; normaal is 65% kappa-lichte ketens [25](#page=25). * Freelite dosering is een evolutie en wordt gebruikt ter vervanging van traditionele methoden [25](#page=25). * **Beenmergonderzoek**: * Plasmocytose in het beenmerg >10% is een belangrijk criterium [26](#page=26). * Plasmocytose tussen 10% en 30% kan ook voorkomen bij MGUS, amyloidose, cirrose en agranulocytose [26](#page=26). * **Overige laboratoriumbevindingen**: * Anemie, typisch normocytair, kan ontstaan door infecties, nierinsufficiëntie, verhoogd plasmavolume, bloedingen of hemolyse [26](#page=26). #### 3.1.2 Beeldvorming * **Röntgen (RX)**: * Lytische afwijkingen met scherpe, niet-hyperdense randen (punched-out lesions) worden in 60% van de gevallen gezien [30](#page=30). * Spontane fracturen komen voor in 25% van de patiënten [30](#page=30). * Diffuse osteoporose wordt bij 20% van de patiënten waargenomen [30](#page=30). * In 20% van de gevallen is een standaard RX normaal, maar CT en MRI kunnen dan afwijkingen, met name in de wervelkolom, detecteren [30](#page=30). * **CT-scan**: * Whole body CT is een snellere en eenvoudigere methode [30](#page=30). * **MRI**: * MRI van de wervelkolom kan osteolyse van de wervels aantonen [34](#page=34). * MRI wordt waarschijnlijk de standaard voor beeldvorming [30](#page=30). #### 3.1.3 Work-up flowchart Een flowchart schetst de work-up van monoclonale gammopathieën. Bij een verdenking op MGUS wordt "watch and wait" toegepast. Als er twijfel is of er sprake is van non-delerre multippel myeloom (NDMM) en er geen focale laesies zijn, volgt observatie. Bij focale laesies of een verhoogd percentage plasmacellen (>10%) in het beenmerg, afhankelijk van het risicoprofiel, wordt een behandeling gestart [39](#page=39). ### 3.2 De "CRAB"-criteria en Slim-CRAB De CRAB-criteria worden gebruikt om de diagnose van multipel myeloom te stellen of de activiteit van de ziekte te beoordelen: * **C**alcium: verhoogd calciumgehalte in het bloed (> 10.5 mg/L) [40](#page=40). * **R**enal failure: nierinsufficiëntie (creatinine > 2 mg/dL) [40](#page=40). * **A**nemia: anemie (hemoglobine < 10 g/dL) [40](#page=40). * **B**one disease: botafwijkingen (lytische laesies of osteoporose) [40](#page=40). De Slim-CRAB criteria, die een hogere maligniteit indiceren, omvatten 60% plasmacellen in het beenmerg, een Freelite ratio >100, en MRI-detecteerbare laesies van 5 mm [40](#page=40). ### 3.3 Behandelingspijlers en -strategieën De behandeling van multipel myeloom is gebaseerd op meerdere pijlers en richt zich op het bereiken van remissie en het verbeteren van de levenskwaliteit. #### 3.3.1 Behandelingspijlers De behandeling van multipel myeloom bestaat uit de volgende pijlers: * **Dexamethason**: een corticosteroïd dat een belangrijke rol speelt in de behandeling [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Chemotherapie**: dit kan bestaan uit enkelvoudige middelen zoals cyclofosfamide of Alkeran, of combinaties zoals Alkeran-Medrol. Hoge dosis chemotherapie gevolgd door transplantatie is ook een optie [47](#page=47). * **Proteasoomremmers**: medicijnen zoals Velcade, Kyprolis en Ninlaro [47](#page=47). * **Immunomodulerende middelen (IMiDs)**: thalidomide, lenalidomide (Revlimid) en pomalidomide [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Monoklonale antistoffen**: anti-CD38 antistoffen zoals daratumumab en ixazomib, en anti-BCMA antistoffen [46](#page=46) [47](#page=47). * **Radiotherapie (RT)**: met name voor antalgische doeleinden [45](#page=45) [47](#page=47). * **Bisfosfonaten**: ter remming van botletsels en deels de myeloomontwikkeling [45](#page=45) [46](#page=46) [57](#page=57). #### 3.3.2 Doelstellingen van de behandeling De doelstellingen van de behandeling zijn afhankelijk van de leeftijd van de patiënt [48](#page=48): * **Jonge patiënten**: Streven naar lange remissie door middel van inductie therapie en autologe stamceltransplantatie. Allogene stamceltransplantatie kan curatief zijn, mits er een geschikte donor beschikbaar is en de patiënt zich in een eerste of tweede remissie bevindt [48](#page=48). * **Oudere patiënten**: Preventie van invaliderende fracturen, symptomatische ziekteprogressie (anemie, botpijn) en transformatie naar secundaire AML [48](#page=48). #### 3.3.3 Behandelingsalgoritme Het behandelingsalgoritme start met de vraag of de patiënt symptomatisch is (CRAB-criteria). * **Symptomatisch**: Behandeling wordt gestart [49](#page=49). * **Niet-symptomatisch**: "Watch and wait" strategie [49](#page=49). Vervolgens wordt bepaald of de patiënt een transplantatie kandidaat is: * **Transplant-eligible patiënten**: * Inductie therapie met VTD (Velcade, Thalidomide, Dexamethason) of CTD (Cyclofosfamide, Thalidomide, Dexamethason) [51](#page=51). * VRD (Velcade, Revlimid, Dexamethason) is ook een optie [51](#page=51). * Stamcelcollectie wordt gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT), eventueel dubbel ASCT indien geen Very Good Partial Response (VGPR) wordt bereikt [51](#page=51). * Consolidatie en onderhoudstherapie met Lenalidomide (Rev) [51](#page=51). * **Niet-transplant-eligible patiënten (ouderen >65 jaar, comorbiditeit)**: * Observatie of onderhoudstherapie met Lenalidomide (Rev) [51](#page=51). * Combinaties zoals Dara-Rd (Daratumumab-Lenalidomide-Dexamethason) of DVd (Daratumumab-Velcade-Dexamethason) [51](#page=51). #### 3.3.4 Algemene behandelingsconcepten * Monotherapie wordt zelden gebruikt; dubbele of driedubbele therapieën zijn gangbaar [50](#page=50). * Veel behandelingen vinden ambulant plaats, met orale of subcutane toediening [50](#page=50). * De behandeling wordt aangepast aan de leeftijd en conditie van de patiënt [50](#page=50). * Genezing van multipel myeloom is tot op heden zeldzaam [50](#page=50). #### 3.3.5 Standaard therapie per patiëntgroep * **Jonge patiënten**: * Vaak een combinatie van Velcade met IMiDs en Dexamethason, gevolgd door één of twee autologe stamceltransplantaties [52](#page=52). * Eventueel gevolgd door een mini-allotransplant [52](#page=52). * Bij recidief worden de behandelingen herhaald, met middelen zoals Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib en Daratumumab [52](#page=52). * **Oudere patiënten**: * Combinaties van chemotherapie met Bortezomib of Thalidomide zijn effectiever dan chemotherapie alleen (bv. MPT, MPV) [52](#page=52). * Lenalidomide-Dexamethason-Daratumumab (DRd) of Daratumumab-Velcade-Dexamethason (DVd) zijn gangbare opties [52](#page=52). * Bij recidief worden combinaties gebruikt [52](#page=52). * **Toekomstige therapieën**: * Bispecifieke antistoffen (anti-BCMA, GPRC5D) en CAR-T celtherapie worden onderzocht [52](#page=52). ### 3.4 Ondersteunende maatregelen Ondersteunende maatregelen zijn cruciaal voor de behandeling en kwaliteit van leven van patiënten met multipel myeloom. * **Infectiepreventie**: Vaccinaties (pneumokok, griep), IVIg bij sepsis, antibiotica/antischimmelmiddelen bij febrile neutropenie [47](#page=47) [57](#page=57). * **Botgezondheid**: Bisfosfonaten remmen botletsels en de myeloomontwikkeling [47](#page=47) [57](#page=57). * **Transfusies en Epo**: Voor de behandeling van anemie [47](#page=47) [57](#page=57). * **Behandeling van hypercalciëmie**: Hydratatie, corticosteroïden, zolendronaat, pamidronaat [57](#page=57). * **Overige**: * Anti-braakmiddelen bij chemotherapie [47](#page=47). * Preventie tegen herpes zoster [47](#page=47). * Antistoffen indien de eigen productie onvoldoende is [47](#page=47). * Eventueel dialyse bij nierinsufficiëntie [57](#page=57). ### 3.5 Therapie bij AL Amyloïdose Voor AL-amyloïdose, een aandoening die gerelateerd kan zijn aan monoclonale gammopathieën, wordt recentelijk een vergelijkbare therapeutische aanpak gevolgd als bij multipel myeloom. Dit omvat behandelingen zoals CyBorD (Cyclofosfamide, Bortezomib, Dexamethason), melfalan-dexamethason, en hoge dosis chemotherapie met perifere bloedstamceltransplantatie (HDCT+PBSCT). Ook anti-CD38 therapie wordt ingezet [75](#page=75). --- # Ziekte van Waldenstrom en amylose Dit onderwerp behandelt de ziekte van Waldenstrom, een maligniteit gekenmerkt door de proliferatie van IgM-producerende lymfo-plasmocyten, en amylose, een ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van fibrillaire eiwitdepots. ### 4.1 Ziekte van Waldenstrom De ziekte van Waldenstrom is een monoclonale proliferatie van IgM-producerende lymfo-plasmocyten. De ziekte localiseert zich voornamelijk in de milt en het beenmerg, waarbij osteolytische letsels zeldzaam zijn [61](#page=61). #### 4.1.1 Klinische presentatie De klinische presentatie kan divers zijn en omvat onder andere: * **Hyperviscositeitssyndroom:** Dit kan zich uiten in symptomen zoals krampen, neusbloedingen, hoofdpijn en visusstoornissen [61](#page=61). * **Hepatosplenomegalie:** Vergroting van de lever en milt is een veelvoorkomend symptoom [61](#page=61). * **Perifere neuropathie:** Bij ongeveer 25% van de patiënten kan een perifere neuropathie optreden [61](#page=61). #### 4.1.2 Laboratoriumbevindingen Laboratoriumonderzoek kan de volgende bevindingen laten zien: * Een Ig M-piek groter dan 2 of 3 gram per deciliter, met 25% Bence-Jones (BJ) proteïnurie [62](#page=62). * Normochrome anemie en rouleaux-vorming van rode bloedcellen [62](#page=62). * Lymfocytose of plasmocytose in het beenmerg; clonaliteitsonderzoek is hierbij vaak nuttig [62](#page=62). * Bevestiging van hyperviscositeit [62](#page=62). Het diagnostisch onderscheid met IgM-MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) is niet altijd scherp. Tevens kunnen IgM-gammopathieën ook passen bij minder typische indolente lymfomen. De recente ontdekking van de rol van MyD88 is relevant voor het begrip van de ziekte [62](#page=62). #### 4.1.3 Prognose De prognose van de ziekte van Waldenstrom is variabel en de mediane overleving varieert van 3,5 tot 12 jaar, afhankelijk van de ISSWM-score (International Prognostic Scoring System for Waldenstrom Macroglobulinemia) [64](#page=64). #### 4.1.4 Therapie De therapie is afhankelijk van de indolentie van het lymfoom: * **Indolent lymfoom:** In deze gevallen kan sprake zijn van afwachten ("wait and see"). Medicamenteuze opties omvatten chlorambucil, fludarabine, anti-CD20 antilichamen en interferon [64](#page=64). * **Myeloom-achtig gedrag:** Bij een meer myeloom-achtige presentatie kan gekozen worden voor bortezomib of bendamustine [64](#page=64). * **Recentere therapieën:** Btk-inhibitoren worden recentelijk in de eerste lijn ingezet [64](#page=64). * **Ondersteunende therapie:** Plasmaferese kan eventueel overwogen worden [64](#page=64). ### 4.2 Amylose Amylose is een ziekte die berust op de afzetting van bèta-sheet structurerende eiwitten. Er zijn meer dan 30 verschillende eiwitten bekend die amyloïde depots kunnen vormen. Deze depots lichten herkenbaar op met Congo-rood. AA en AL amylose zijn de meest frequente vormen [69](#page=69). #### 4.2.1 Typen amylose * **AA amylose:** Dit is secundaire amylose en is geassocieerd met chronische inflammatie. De precursor is SAA (Serum Amyloid A) [69](#page=69). * **AL amylose:** Dit is primaire amylose en is vaak gekoppeld aan een monoclonale gammopathie, waarbij light chain Ig's een rol spelen. Een klein gevaarlijk klonaal plasma-cel-populatie (7%) produceert misvormde light chains die amyloïde fibrillen vormen. Deze misvormde light chains (FLC) kunnen leiden tot proteotoxiciteit en structurele schade aan doelorganen [69](#page=69) [70](#page=70). #### 4.2.2 Kliniek De klinische manifestaties van amylose zijn zeer divers en afhankelijk van het getroffen orgaan: * Macroglossie (vergrote tong) [71](#page=71). * Huidafwijkingen [71](#page=71). * Verdikking van het myocard (hartspier) [71](#page=71). * Nierbetrokkenheid met proteïnurie (eiwitverlies via de urine) [71](#page=71). * Hepatomegalie (vergrote lever) [71](#page=71). * Darm-invasie met malabsorptie [71](#page=71). * Zenuwbeschadiging, zowel perifeer als autonoom, wat kan leiden tot orthostatische hypotensie (bloeddrukdaling bij opstaan) [71](#page=71). #### 4.2.3 Diagnostiek van hartbetrokkenheid Diagnostiek van hartbetrokkenheid kan plaatsvinden via verschillende methoden [73](#page=73): * **ECG:** Kan lage voltages laten zien [73](#page=73). * **Echocardiografie:** Kan concentrische hypertrofie en een "granular sparkling" uiterlijk tonen. Dit kan echter een gevorderd stadium van de ziekte betreffen [73](#page=73). * **Cardiale MRI:** Kan additionele informatie verschaffen [73](#page=73). * **Nucleaire beeldvorming:** Zoals met 99mTc-Aprotinin [73](#page=73). Er is behoefte aan meer gevoelige markers voor orgaanbetrokkenheid [73](#page=73). #### 4.2.4 Laboratoriumbevindingen Laboratoriumonderzoek bij amylose kan onder andere de volgende bevindingen opleveren: * Anemie [74](#page=74). * Een extrafractie (meestal een M-proteïne) bij 90-95% van de patiënten [74](#page=74). * Vaak een discrete plasmocytose [74](#page=74). * Regelmatig stollingsstoornissen, zowel door leverlijden als door verhoogde fibrinolyse [74](#page=74). #### 4.2.5 Therapie De therapie is voornamelijk ondersteunend [75](#page=75). * **Ondersteunende maatregelen:** Bij orthostatisme kunnen mineralocorticoïden worden ingezet; bij cardiale betrokkenheid kan ACE-remming overwogen worden [75](#page=75). * **Therapie voor AL amylose:** Recentelijk wordt voor AL amylose dezelfde therapeutische aanpak gevolgd als bij multipel myeloom. Opties zijn onder andere CyBorD (bortezomib, cyclofosfamide, dexamethason), met recente terugbetaling voor anti-CD38 therapie bij AL amylose. Andere opties zijn melfalan-dexamethason en hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie (HDCT+PBSCT) [75](#page=75). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Monoclonale gammapathie | Een aandoening waarbij abnormale plasmacellen een grote hoeveelheid van één enkel type immunoglobuline produceren, wat leidt tot de vorming van een M-component in het bloed of de urine. | | Plasmacel | Een gespecialiseerde witte bloedcel die antilichamen (immunoglobulinen) produceert, essentieel voor de immuunrespons tegen infecties. | | Immunoglobulines | Eiwitten die door plasmacellen worden geproduceerd en deel uitmaken van het immuunsysteem; ze werken als antilichamen om ziekteverwekkers te neutraliseren. | | Zware ketens | De grotere, identieke ketens (alfa, gamma, mu, delta, epsilon) die de structuur van een immunoglobuline molecuul vormen en de klasse van het antilichaam bepalen. | | Lichte ketens | De kleinere, identieke ketens (kappa of lambda) die aan de zware ketens van een immunoglobuline molecuul zijn gebonden en bijdragen aan de specificiteit van het antilichaam. | | Moleculair gewicht | De massa van een molecuul uitgedrukt in Dalton (D). Dit wordt gebruikt om de grootte van verschillende eiwitten, zoals immunoglobulinen, te karakteriseren. | | Kiemcentrumreactie | Een proces binnen lymfoïde organen waar B-cellen worden geactiveerd, prolifereren en muteren om hoog-affiene antilichamen te produceren tijdens een immuunrespons. | | Eiwitelectroforese | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om eiwitten in een biologisch monster (zoals bloed of urine) te scheiden op basis van hun grootte en lading, om zo abnormaliteiten zoals een M-component te detecteren. | | Monoclonale component (M-proteïne) | Een abnormaal, uniform eiwit dat wordt geproduceerd door een enkele kloon van plasmacellen of B-cellen, kenmerkend voor monoclonale gammapathieën. | | Plasmaceldyscrasie | Een groep aandoeningen die gekenmerkt worden door de clonale expansie van atypische plasmacellen, resulterend in de productie van een monoclonale immunoglobuline. | | MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) | Een preklinische aandoening waarbij een kleine hoeveelheid monoclonale immunoglobuline wordt gedetecteerd, zonder de aanwezigheid van myeloom-gerelateerde orgaanschade of specifieke symptomen. | | Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) | Een maligniteit van plasmacellen die zich kenmerkt door de ongecontroleerde groei van abnormale plasmacellen in het beenmerg, vaak leidend tot botletsels, nierfalen en anemie. | | Heavy chain proteinurie | De aanwezigheid van fragmenten van zware ketens van immunoglobulinen in de urine, wat kan wijzen op een monoclonale gammopathie. | | Bence Jones proteinurie | De aanwezigheid van vrije lichte ketens van immunoglobulinen in de urine, een veelvoorkomende bevinding bij multipel myeloom en andere plasmaceldiscrasiën. | | Immunofixatie | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om specifieke immunoglobulinen en hun subklassen in het serum of de urine te identificeren en te kwantificeren, met name om de aard van een M-component te bepalen. | | Polyclonale hypergammaglobulinemie | Een verhoogd niveau van immunoglobulinen in het bloed dat afkomstig is van verschillende klonen van B-cellen, vaak als reactie op chronische infecties, ontstekingen of auto-immuunziekten. | | Macroglobulinemie van Waldenstrom | Een zeldzame vorm van non-Hodgkin lymfoom waarbij abnormale lymfo-plasmocytoïde cellen een grote hoeveelheid IgM produceren, wat kan leiden tot hyperviscositeit en andere symptomen. | | Amylose | Een ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van abnormaal gevouwen eiwitten (amyloïde fibrillen) in organen en weefsels, wat kan leiden tot orgaanfalen. | | Neovascularisatie | De vorming van nieuwe bloedvaten, een proces dat vaak optreedt bij tumorgroei en inflammatie, en ook relevant is in de pathofysiologie van multipel myeloom. | | Autocriene groeifactor | Een signaalmolecuul dat wordt geproduceerd door een cel en dat aan receptoren op dezelfde cel bindt om celgroei, proliferatie en overleving te stimuleren. | | Osteoclastenactiviteit | De activiteit van osteoclasten, gespecialiseerde cellen die verantwoordelijk zijn voor botresorptie, een proces dat verhoogd is bij multipel myeloom en leidt tot botdestructie. | | Botdestructie | Het afbreken van botweefsel, wat een kenmerk is van multipel myeloom en kan leiden tot pijn, fracturen en hypercalciëmie. | | Punched out lesions | Karakteristieke ronde, osteolytische laesies in het bot die worden gezien bij multipel myeloom, veroorzaakt door verhoogde osteoclastenactiviteit. | | Nierinsufficientie | Een verminderde functie van de nieren, die kan optreden bij multipel myeloom door de precipitatie van lichte ketens of door andere mechanismen. | | Hypercalcemie | Een verhoogd calciumgehalte in het bloed, wat een complicatie kan zijn van multipel myeloom, vaak veroorzaakt door botresorptie. | | Anemie | Een tekort aan rode bloedcellen of hemoglobine in het bloed, wat kan optreden bij multipel myeloom door beenmerginvasie en andere factoren. | | Thrombopenie | Een tekort aan bloedplaatjes (trombocyten), wat de bloedstolling kan beïnvloeden en kan voorkomen bij beenmerginvasie door maligne cellen. | | Smouldering myeloma | Een tussenstadium tussen MGUS en multipel myeloom, gekenmerkt door hogere niveaus van monoclonale immunoglobuline of meer plasmacellen in het beenmerg, maar nog zonder myeloomcriteria. | | Solitair plasmocytoom | Een enkele, gelokaliseerde tumor van plasmacellen, die kan evolueren naar multipel myeloom. | | CRAB-criteria | Een acroniem dat de belangrijkste klinische kenmerken van symptomatisch multipel myeloom samenvat: C (Calcium verhoogd), R (Renal failure), A (Anemie), B (Bone disease). | | Myeloommassa | De totale hoeveelheid kankercellen of de hoeveelheid monoclonale eiwit die in het lichaam aanwezig is bij een patiënt met multipel myeloom. | | Prognose | De voorspelling van het waarschijnlijke verloop van een ziekte, inclusief de kans op herstel, de snelheid van progressie en de levensverwachting. | | Beta-2 microglobuline | Een eiwit dat aanwezig is op het oppervlak van de meeste lichaamscellen; verhoogde niveaus in het bloed kunnen wijzen op een verhoogde celomzet of lymfoproliferatieve aandoeningen zoals multipel myeloom. | | R-ISS (Revised International Staging System) | Een classificatiesysteem dat wordt gebruikt om de ernst van multipel myeloom te bepalen op basis van serum beta-2 microglobuline en albuminegehaltes, om zo prognoses te verfijnen. | | Proteasoom inhibitoren | Een klasse van geneesmiddelen die de activiteit van proteasomen blokkeren, wat leidt tot de ophoping van abnormale eiwitten in kankercellen en hun dood, vaak gebruikt bij multipel myeloom. | | IMIDs (Immunomodulatory Drugs) | Een klasse van geneesmiddelen die het immuunsysteem moduleren en vaak worden gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom, zoals thalidomide en lenalidomide. | | Bisfosfonaten | Geneesmiddelen die worden gebruikt om botverlies te remmen en de botstructuur te versterken, effectief bij de behandeling van botgerelateerde complicaties van multipel myeloom. | | Autotransplantatie (stamceltransplantatie) | Een medische procedure waarbij de eigen stamcellen van een patiënt worden verzameld, opgeslagen en na hoge-dosis chemotherapie opnieuw worden toegediend om de bloedvorming te herstellen. | | Allogene transplantatie (stamceltransplantatie) | Een procedure waarbij stamcellen van een donor worden toegediend aan een patiënt, meestal gebruikt bij de behandeling van hematologische maligniteiten, en soms overwogen bij multipel myeloom. | | Hyperviscositeit | Een verhoogde viscositeit (dikte) van het bloed, vaak veroorzaakt door een hoog gehalte aan eiwitten zoals IgM bij de ziekte van Waldenstrom, wat kan leiden tot symptomen zoals hoofdpijn en visusstoornissen. | | Rouleaux vorming | De vorming van stapels rode bloedcellen in een bloedmonster, een fenomeen dat optreedt bij verhoogde eiwitconcentraties in het bloed, zoals bij multipel myeloom en Waldenstroms macroglobulinemie. | | Plasmaferese | Een medische procedure waarbij plasma uit het bloed wordt gefilterd en verwijderd, soms gebruikt om hyperviscositeit te behandelen bij de ziekte van Waldenstrom. | | Niet secretoire myelomen | Een zeldzame vorm van multipel myeloom waarbij de plasmacellen geen detecteerbare hoeveelheid monoclonale immunoglobuline produceren in het serum of de urine. | | Beta-sheet depositie | De structurele kenmerk van amyloïde fibrillen, waarbij eiwitketens zich rangschikken in een specifieke driedimensionale structuur die leidt tot de vorming van de pathologische afzettingen. | | Congo-rood | Een kleurstof die wordt gebruikt om amyloïde afzettingen in weefsels te identificeren; amyloïde fibrillen nemen de kleurstof op en lichten op onder polarisatielicht. | | AL amylose | Amylose die wordt veroorzaakt door afzetting van vrije lichte ketens van immunoglobulinen, vaak geassocieerd met een monoclonale gammopathie. | | AA amylose | Amylose die wordt veroorzaakt door de afzetting van serumamyloïde A (SAA) eiwit, meestal geassocieerd met chronische ontstekingsziekten. | | Macroglossie | Een abnormaal grote tong, wat een kenmerk kan zijn van amylose door infiltratie van het weefsel. | | Proteïnurie | De aanwezigheid van overmatige hoeveelheden eiwit in de urine, vaak een teken van nierbeschadiging of -ziekte, zoals gezien bij amylose en multipel myeloom. | | Hepatomegalie | Een abnormaal vergrote lever, wat kan optreden bij verschillende aandoeningen, waaronder amylose door infiltratie. | | Malabsorptie | Een verminderd vermogen van de darmen om voedingsstoffen uit voedsel op te nemen, wat kan optreden bij darmwandinfiltratie door amyloïde afzettingen. | | Orthostatische hypotensie | Een plotselinge daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan worden veroorzaakt door autonome zenuwaantasting, een mogelijke complicatie van amylose. |