Anti-inflammatoire darmaandoeningen.pptx

# Behandelingsdoelen bij inflammatoire darmziekten Dit gedeelte bespreekt de evoluerende therapeutische doelen bij IBD, van klinische tot moleculaire remissie, en de methoden om deze te beoordelen. ## 1. Evoluerende therapeutische doelen in IBD De behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD) heeft zich in de loop der tijd ontwikkeld, met een verschuiving van louter symptoombestrijding naar het bereiken van diepere vormen van remissie. Deze doelen variëren van klinische verbetering tot moleculaire remissie. ### 1.1 Niveaus van remissie Verschillende niveaus van remissie kunnen worden nagestreefd bij de behandeling van IBD: * **Klinische remissie:** Dit verwijst naar het welzijn van de patiënt, zoals gemeten door patiëntgerapporteerde uitkomsten (PROs). Specifieke criteria omvatten: * Voor colitis ulcerosa (CU): afwezigheid van rectaal bloedverlies en een normale stoelfrequentie. * Voor Ziekte van Crohn (ZD): afwezigheid van buikpijn en een stoelfrequentie die varieert van vloeibaar tot zeer zacht. * **Endoscopische remissie:** Dit houdt in dat er visueel geen ontsteking meer zichtbaar is in de darmen tijdens een endoscopie. Dit kan worden aangevuld met transmurale genezing, beoordeeld via beeldvormende technieken zoals echografie, contrast-CT of MRI-enterografie. * **Biologische remissie:** Dit niveau van remissie wordt beoordeeld aan de hand van inflammatoire markers in het bloed en/of de ontlasting. Fecale calprotectine (FC) is een gevoelige marker, vaak gebruikt in combinatie met CRP (C-reactieve proteïne) en BSE (bezinkingssnelheid) om de mate van inflammatie te evalueren. * **Histologische remissie:** Dit is een dieper niveau van genezing dat op cellulair niveau wordt beoordeeld. * **Moleculaire remissie:** Dit omvat het bereiken van de diepste vorm van genezing, ook wel "disease clearance" genoemd, waarbij moleculaire signalen van ontsteking minimaal of afwezig zijn. > **Tip:** Het is belangrijk te erkennen dat klinische remissie niet altijd overeenkomt met endoscopische of histologische genezing. Een patiënt kan zich goed voelen, maar toch onderliggende ontsteking hebben. ### 1.2 Strategieën en richtlijnen De behandeling van IBD kent twee hoofdcontexten: het behandelen van een actieve opflakkering en het voorkomen van toekomstige opflakkeringen (onderhoudstherapie). De keuze van medicatie hangt af van de ernst van de ontsteking en de specifieke ziekte (ZD of CU). * **Inductietherapie:** Gericht op het snel onder controle krijgen van een acute opflakkering. * **Onderhoudstherapie:** Langdurige behandeling om remissie te behouden en nieuwe opflakkeringen te voorkomen. #### 1.2.1 Aminosalicylaten (5-ASA) De 5-aminosalicylaten, waaronder sulfasalazine en mesalazine, zijn vaak de eerste keuze voor milde tot matige colitis ulcerosa. * **Sulfasalazine (SSZ):** * Is een prodrug van mesalazine. * Wordt door darmbacteriën gemetaboliseerd, waarbij sulfapyridine en 5-aminosalicylzuur (5-ASA) vrijkomen. * Absorptie van oraal toegediende sulfasalazine varieert (20% in het jejunum, 40% in het ileum, en 60-80% oraal met enterohepatische recirculatie). * Kan leiden tot bijwerkingen zoals buikpijn, misselijkheid, huiduitslag, hoofdpijn, en in zeldzame gevallen trombocytopenie, leukopenie, en agranulocytose. * Kan gele of oranje urine, tranen en zweet veroorzaken. * Contra-indicaties omvatten overgevoeligheid voor sulfonamiden en salicylaten, ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * Interacties: Kan foliumzuurabsorptie remmen, waardoor suppletie nodig kan zijn. Remt thiopurine methyltransferase (TPMT), wat de toxiciteit van azathioprine kan verhogen. Kan de opname van digoxine beïnvloeden. * **Mesalazine (5-ASA):** * Is het actieve bestanddeel. * Werkt lokaal op het ontstoken darmslijmvlies. * Oraal toegediende mesalazine wordt grotendeels geabsorbeerd, maar de lokale werking is belangrijker dan de systemische absorptie. * Er zijn verschillende toedieningsvormen beschikbaar: tabletten (enterisch gecoat, vertraagde/gecontroleerde afgifte), suppositoria, en rectale suspensies/schuim. * De werkzaamheid is vergelijkbaar met sulfasalazine, maar mesalazine wordt vaak beter verdragen en heeft minder systemische bijwerkingen, met name minder allergische reacties. * Mesalazine is instabiel in een zure omgeving; formuleringen met een enterische coating zorgen voor afgifte bij een pH >6 (in het ileum en colon). Pentasa heeft een continue afgifte over het gehele maag-darmkanaal. * De bijwerkingen zijn over het algemeen mild en veelvoorkomend bij sulfasalazine komen zelden voor. > **Tip:** Mesalazine heeft de voorkeur boven sulfasalazine bij patiënten zonder sulfonamide-allergie vanwege een beter veiligheidsprofiel, met name wat betreft allergische reacties en de impact op mannenvruchtbaarheid. #### 1.2.2 Corticosteroïden Corticosteroïden worden ingezet voor inductietherapie bij matige tot ernstige Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. * **Lokaal werkende corticosteroïden:** * **Budesonide:** Oraal toegediend in gemodificeerd-afgegeven capsules (Entocort) of gastro-resistent verpakte capsules/granulaat (Budenofalk). Release vindt plaats in het proximale jejunum of ileum, afhankelijk van de pH. * Maximale dosis: 9 mg eenmaal daags 's ochtends, ongeveer 30 minuten voor het ontbijt. * Maximaal effect: 2 tot 4 weken. * Maximale behandelduur: 8 weken. * Geleidelijke afbouw is essentieel; plots stoppen kan leiden tot een opflakkering. * Worden als eerstelijns inductietherapie beschouwd bij milde Ziekte van Crohn. * **Budesonide rectal schuim en klysma's:** Worden gebruikt voor milde tot matige distale colitis ulcerosa. * Systemische absorptie is beperkt, maar langdurig gebruik of hoge doses kunnen systemische bijwerkingen veroorzaken. * Niet geschikt voor Ziekte van Crohn die het gehele maag-darmkanaal kan aantasten. * **Systemische corticosteroïden:** * Oraal toegediende systemische corticosteroïden (bv. Prednison, Methylprednisolon) zijn de eerstelijns inductietherapie bij matige tot ernstige Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. * Behandeling dient zo kort mogelijk te zijn, maximaal 3 maanden, zonder onderhoudstherapie. * Start met een lage dosis en bouw langzaam af. * Langdurig gebruik is problematisch vanwege ernstige bijwerkingen. * Contra-indicaties omvatten bepaalde infecties (systemisch, lokaal GI-infectie, levercirrose). * Interacties: Risico op verhoogd maag-darmbloedverlies met NSAIDs, hypokaliëmie met kaliumsparende diuretica, verminderde glycemische controle met antidiabetica, en veranderde stolling met anticoagulantia. * Tijdens zwangerschap worden prednison en budesonide (met beperkte foetale blootstelling) als veilig beschouwd, in tegenstelling tot beclometason vanwege reproductieve toxiciteit in dierstudies. #### 1.2.3 Immunosuppressiva Deze middelen worden gebruikt voor onderhoudstherapie om remissie te behouden, vaak in combinatie met corticosteroïden tijdens inductie. * **Azathioprine (AZA) en Mercaptopurine (6-MP):** * Zijn purine-analoog antimetabolieten die de nucleïnzurensynthese verstoren. * AZA is een prodrug van 6-MP. Beide worden omgezet in actieve 6-thioguanine nucleotiden (6-TGN). * Werken langzaam; volledige effectiviteit duurt 3 tot 4 maanden. * Worden gebruikt om remissie te onderhouden, vaak ter ondersteuning van corticosteroïdtherapie. * **Interacties:** * **Xanthine-oxidase inhibitoren (bv. Allopurinol):** Verhoogd risico op toxiciteit; dosis AZA/6-MP moet worden verlaagd (standaarddosering gedeeld door 4). * **Melk en zuivelproducten:** Bevatten xanthine-oxidase en kunnen de afbraak versnellen, wat leidt tot subtherapeutische blootstelling. Deze mogen niet samen met AZA/6-MP ingenomen worden. * **TPMT-deficiëntie:** Genetische polymorfismen in het TPMT-enzym kunnen leiden tot verminderde afbraak van thiopurines, met verhoogd risico op myelosuppressie. Testen voor TPMT-deficiëntie voor aanvang van de therapie en metabolietmonitoring (6-TGN en 6-MMP) tijdens de behandeling kunnen de dosering optimaliseren. * **Toxiciteit:** Omvat gastro-intestinale intolerantie, beenmergsuppressie (leukopenie, trombocytopenie, anemie), hepatotoxiciteit, en een verhoogd risico op maligniteiten (lymfoma, huidkanker). * **Zwangerschap:** AZA en 6-MP worden als waarschijnlijk veilig beschouwd tijdens zwangerschap, mits nauwkeurige monitoring van bloedwaarden. Geen levende vaccins tot minimaal 3 maanden na stopzetten behandeling. * **Methotrexaat (MTX):** * Wordt voornamelijk gebruikt bij Ziekte van Crohn, niet effectief voor het behouden van remissie bij colitis ulcerosa. * Onderdrukt de celdeling door inhibitie van dihydrofolaatreductase (DHFR). * Dosering: Lage dosis (15-25 mg/week) subcutaan of intramusculair toegediend, met foliumzuursuppletie (5 mg de dag na MTX) om toxiciteit te verminderen. * Oraal toegediende MTX heeft een variabele biologische beschikbaarheid, met name bij ontstoken darmen. * **Bijwerkingen:** Beenmergsuppressie, hepatotoxiciteit, gastro-intestinale klachten (stomatitis, diarree). * Contra-indicaties omvatten zwangerschap en borstvoeding (embryo-toxisch), ernstige lever- of nierinsufficiëntie, en actieve infecties. #### 1.2.4 Biologische middelen Deze middelen, zoals monoklonale antilichamen, richten zich op specifieke moleculaire targets in het ontstekingsproces. * **Anti-TNF-alfa middelen:** (bv. Infliximab, Adalimumab, Golimumab) * Blokkeren de werking van Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α), een sleutelmediator van ontsteking. * Effectief voor zowel Ziekte van Crohn als colitis ulcerosa. * **PK:** Variabele halfwaardetijden; infliximab ~2 weken, adalimumab ~2 weken, golimumab ~2 weken. * **Posologie:** Vaak gestart met inductiedoseringen gevolgd door onderhoudsdoseringen op vaste intervallen. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op (ernstige) infecties (vooral luchtweginfecties, reactivatie van tuberculose), maligniteiten (non-melanoma huidkanker, lymfoma), auto-immuunziekten, en reacties op injectieplaatsen of infusies. * **Zwangerschap:** Anti-TNF-middelen kunnen de placenta passeren, met name in het derde trimester. Het gebruik ervan tijdens zwangerschap wordt afgewogen tegen de voordelen, met mogelijke risico's op infecties bij de pasgeborene. * **Combinatietherapie:** Combinatie met immunosuppressiva (bv. azathioprine) kan de effectiviteit verhogen en immunogeniciteit verminderen, maar verhoogt ook het risico op infecties. * **Anti-integrine middelen:** (bv. Vedolizumab) * Vedolizumab blokkeert de adhesie van lymfocyten aan het darmepitheel (α4β7-integrine), wat leidt tot een darm-selectieve immunosuppressie. * Wordt gebruikt voor zowel Ziekte van Crohn als colitis ulcerosa. * **PK:** Halfwaardetijd ~4 weken. * Over het algemeen een gunstiger veiligheidsprofiel wat betreft systemische infecties en maligniteiten vergeleken met anti-TNF-middelen. * **Bijwerkingen:** Hoofdpijn, reacties op injectieplaatsen, verhoogd risico op infecties. * **Anti-interleukine middelen:** (bv. Ustekinumab, Risankizumab) * Ustekinumab remt IL-12 en IL-23; Risankizumab remt IL-23. * Worden gebruikt voor Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. * **PK:** Ustekinumab ~3 weken, Risankizumab ~4 weken. * **Bijwerkingen:** Infecties (vooral bovenste luchtwegen), reacties op injectieplaatsen, en een potentieel verhoogd risico op maligniteiten. #### 1.2.5 JAK-inhibitoren Dit is een nieuwere klasse van medicijnen die intracellulaire signaalcascades, met name de JAK-STAT pathway, remmen. * **Filgotinib, Tofacitinib, Upadacitinib:** * Worden gebruikt voor matige tot ernstige colitis ulcerosa en soms ook voor Ziekte van Crohn. * **PK:** Variërende eliminatie via lever en/of nieren, wat dosisaanpassingen kan vereisen bij nier- of leverinsufficiëntie. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op ernstige infecties (inclusief herpes zoster), trombo-embolische aandoeningen (longembolie, diepe veneuze trombose), maligniteiten (met name huidkanker), en cardiovasculaire gebeurtenissen. Er wordt geadviseerd om dit type medicatie met voorzichtigheid toe te passen bij oudere patiënten en patiënten met risicofactoren. * **Zwangerschap:** Contra-indicaties vanwege teratogene effecten. #### 1.2.6 S1P-receptor modulatoren * **Ozanimod:** * Een selectieve modulator van S1P-receptoren 1 en 5. * Wordt gebruikt voor matige tot ernstige colitis ulcerosa. * **Werkingsmechanisme:** Vermindert de migratie van lymfocyten naar het darmkanaal door perifere lymfocyten af te scheiden. * **Posologie:** Start met een oplopende dosis gedurende 8 dagen om cardiovasculaire effecten te minimaliseren. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op infecties (inclusief PML), maligniteiten, cardiovasculaire gebeurtenissen (hartslagvertraging), en leverfunctiestoornissen. * **Contra-indicaties:** Cardiovasculaire aandoeningen, actieve infecties, zwangerschap. ### 1.3 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding * **Vruchtbaarheid:** Ziekteactiviteit zelf, medicatie (bv. sulfasalazine kan reversibele mannelijke infertiliteit veroorzaken) en psychologische factoren kunnen de vruchtbaarheid beïnvloeden. * **Zwangerschap:** Het management tijdens zwangerschap is complex. De ziekteactiviteit dient zo veel mogelijk onder controle te blijven. Veel medicijnen, waaronder aminosalicylaten, corticosteroïden en sommige biologische middelen, worden als relatief veilig beschouwd, maar altijd na een zorgvuldige risico-batenafweging. Levende vaccins zijn gecontra-indiceerd bij immunosuppressie. * **Borstvoeding:** Sommige medicijnen kunnen via moedermelk worden overgedragen. Terwijl sommige antilichamen worden afgebroken in de neonatale darm, kunnen andere, zoals anti-TNF-middelen, de placenta passeren en in de moedermelk terechtkomen. ### 1.4 Vaccinaties Patiënten met IBD, met name diegenen die immunosuppressieve therapieën ontvangen, hebben een verhoogd risico op infecties. Het is cruciaal om de vaccinatiestatus te controleren en patiënten te informeren over aanbevolen vaccinaties. Levende vaccins zijn over het algemeen gecontra-indiceerd bij patiënten die immunosuppressieve medicatie gebruiken. Vaccinaties worden bij voorkeur toegediend tijdens periodes van ziekte-remissie en idealiter vóór de start van immunosuppressieve therapie. ### 1.5 Medicatie-interacties en specifieke aandachtspunten * **NSAIDs:** Gebruik van NSAIDs bij IBD-patiënten kan de ziekteactiviteit bij Ziekte van Crohn verhogen en mag daarom meestal niet langdurig worden gebruikt. Korte behandelingen voor symptomatische verlichting (bv. artritis) kunnen worden overwogen. * **Interacties met orale anticonceptiva:** Sommige medicijnen kunnen de effectiviteit van hormonale anticonceptiva beïnvloeden. * **Foliumzuur:** Suppletie is vaak nodig bij gebruik van sulfasalazine en methotrexaat. * **Teratogeniteit:** Bepaalde medicijnen, zoals JAK-inhibitoren en S1P-receptor modulatoren, zijn teratogeen en absoluut gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap. ### 1.6 Therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM) Voor biologische middelen wordt therapeutische geneesmiddelenmonitoring (TDM) steeds belangrijker. Het meten van geneesmiddelspiegels en antilichamen kan helpen bij het optimaliseren van de behandeling, met name bij patiënten die onvoldoende reageren of bij wie de respons afneemt. Dit kan leiden tot dosisaanpassingen of het overwegen van een ander geneesmiddel. > **Tip:** Een goede communicatie met de patiënt over de medicatie, bijwerkingen, en het belang van therapietrouw is essentieel voor een succesvolle behandeling van IBD. --- # Farmacologische behandelingen voor inflammatoire darmziekten Hieronder volgt een gedetailleerde studiehandleiding over de farmacologische behandelingen voor inflammatoire darmziekten. ## 2. Farmacologische behandelingen voor inflammatoire darmziekten Dit hoofdstuk biedt een overzicht van de verschillende medicijnklassen die worden gebruikt bij de behandeling van Crohn's disease (CD) en colitis ulcerosa (UC), inclusief hun werkingsmechanismen, posologie en bijwerkingen. ### 2.1 Evoluerende therapeutische doelen in IBD De behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD) evolueert voortdurend met als doel steeds diepere vormen van remissie te bereiken. De huidige klinische praktijk richt zich op: * **Klinische remissie:** Verbetering van de symptomen zoals gerapporteerd door de patiënt (PROs). * **Endoscopische remissie:** Visuele verbetering van de ontsteking in het maagdarmkanaal. * **Transmurale heling:** Genezing van de ontsteking door de gehele darmwand heen, beoordeeld met beeldvormende technieken zoals echografie, CT of MRI. * **Biologische remissie:** Normalisatie van inflammatoire markers in het bloed en de feces (bijv. CRP, ESR, fecale calprotectine). * **Histologische remissie:** Microscopische genezing van het darmweefsel. * **Moleculaire remissie:** Een nog dieper niveau van genezing op cellulair en moleculair niveau. De toekomst van IBD-behandeling streeft naar "disease clearance" of diepe heling, wat kan leiden tot een betere lange-termijnuitkomst voor patiënten. ### 2.2 Therapeutische middelen #### 2.2.1 Aminosalicylaten (5-ASA) Aminosalicylaten, zoals sulfasalazine en mesalazine, zijn een belangrijke klasse voor de behandeling van milde tot matige IBD, met name colitis ulcerosa. * **Sulfasalazine (SSZ)** * **Werking:** Sulfasalazine is een prodrug die in de dikke darm wordt gemetaboliseerd door bacteriële azoreductasen tot sulfapyridine en mesalazine (5-ASA). Mesalazine is het actieve bestanddeel met lokale ontstekingsremmende activiteit in de darmwand. * **Farmacokinetiek:** Ongeveer 20% van de oraal ingenomen sulfasalazine wordt geabsorbeerd in de jejunum. Het wordt voor 60-80% gemetaboliseerd door colibacteriën. Het belangrijkste metabolisme in de lever is acetylering door NAT-2. Langzame acetylators kunnen een hogere blootstelling aan sulfasalazine ervaren, wat het risico op allergische reacties verhoogt. * **Posologie (oraal):** * Inductie/acute fase: 2-6 gram per dag, verdeeld over meerdere doses. Het kan 2-3 maanden duren voordat het optimale effect is bereikt. * Onderhoudsfase: 2-3 gram per dag, verdeeld over meerdere doses. * **Bijwerkingen:** De meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten (buikpijn, misselijkheid), huiduitslag en hoofdpijn (dosisgerelateerd). Minder frequent zijn trombocytopenie, leukopenie en agranulocytose. Oranje-gele urine, tranen en zweet kunnen ook voorkomen. * **Contra-indicaties:** Overgevoeligheid voor sulfonamiden en salicylaten, ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * **Interacties:** * Foliumzuur: Sulfasalazine kan de absorptie van foliumzuur remmen, wat kan leiden tot een tekort. Supplementatie met foliumzuur (bijv. 4 mg/dag) wordt aanbevolen, zeker bij zwangerschap. * Azathioprine: Sulfasalazine remt TPMT, wat de toxiciteit van azathioprine kan verhogen. Nauwkeurige monitoring van bloedwaarden is noodzakelijk. * Digoxine: Meldingen van remming van de opname van digoxine. * **Mesalazine (5-ASA)** * **Werking:** Werkt lokaal ontstekingsremmend op de ontstoken mucosa door inhibitie van lipoxygenase, de productie van prostaglandines en cytokines (zoals TNF). * **Farmacokinetiek:** Mesalazine wordt, afhankelijk van de formulering, lokaal afgegeven in het ileum en de dikke darm. Orale toediening kan leiden tot een hogere absorptie dan bij sulfasalazine, maar de lokale werking in de darm is het belangrijkst. Enterohepatische recirculatie vindt plaats. * **Posologie (oraal):** * Inductie/acute fase: 1.5-4 gram per dag, verdeeld over 3 doses of 1 dosis bij gecontroleerde afgifte. * Onderhoudsfase: 1.5-3 gram per dag, verdeeld over 3 doses of 1 dosis bij gecontroleerde afgifte. * **Vormen:** Verkrijgbaar in tabletten met vertraagde of gecontroleerde afgifte, rectale zetpillen (0.5-1.5 gram per dag), rectale suspensies (2-4 gram 1x/dag) en rectale schuim (1 gram 1-2x/dag). * **Bijwerkingen:** Over het algemeen goed verdragen, met gastro-intestinale klachten, huiduitslag en hoofdpijn als mogelijke bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam. * **Contra-indicaties:** Overgevoeligheid voor mesalazine, ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * **Gebruik bij zwangerschap:** Over het algemeen veilig, maar de voordelen moeten worden afgewogen tegen de risico's. * **Man Fertiliteit:** Sulfasalazine kan reversibele mannelijke infertiliteit veroorzaken door een verminderde spermakwaliteit. Mesalazine heeft dit effect niet. * **Richtlijnen:** Mesalazine is de eerstelijnsbehandeling bij colitis ulcerosa. > **Tip:** Mesalazine is de voorkeurskeuze boven sulfasalazine vanwege de lagere incidentie van bijwerkingen en het ontbreken van effecten op de mannelijke fertiliteit. #### 2.2.2 Corticosteroïden Corticosteroïden worden gebruikt voor inductie van remissie bij matige tot ernstige IBD, maar vanwege de bijwerkingen bij langdurig gebruik is het gebruik beperkt tot de acute fase. * **Lokaal werkende corticosteroïden** * **Budesonide:** * **Werking:** Een corticosteroïd met een hoge first-pass metabolisme in de lever, wat resulteert in een beperkte systemische blootstelling en minder systemische bijwerkingen vergeleken met systemische steroïden. * **Formuleringen en posologie:** * **Crohn's disease:** Oraal (gemodificeerde afgifte capsules, 9 mg 1x/dag 's ochtends, ongeveer 30 minuten voor het ontbijt). De afgifte is gericht op de proximale jejunum (pH ≥ 5.5). * **Colitis ulcerosa:** Oraal (maagsapresistente tabletten met verlengde afgifte, 5 mg 1x/dag 's ochtends). De afgifte is gericht op het ileum (pH ≥ 6.4). Rectale schuim (2 mg 1x/dag) en klysma (2.3 mg 1x/dag 's avonds) zijn ook beschikbaar voor distale UC. * **Duur:** Maximale behandeling van 8 weken, gevolgd door langzaam afbouwen. Niet geschikt voor directe inductie bij acute ernstige opflakkeringen. * **Gebruik bij zwangerschap:** Budesonide is een voorkeurskeuze tijdens zwangerschap vanwege de beperkte systemische blootstelling. * **Beclometason:** * **Werking:** Lokaal werkend corticosteroïd, oraal toegediend via een colon-specifiek drug delivery system (CDDS). Voornamelijk gebruikt bij colitis ulcerosa. * **Gebruik:** Tweede keuze inductietherapie bij milde UC. Niet aanbevolen tijdens zwangerschap vanwege mogelijke reproductieve toxiciteit in dierstudies. * **Systemische corticosteroïden** * **Prednison/Methylprednisolon:** * **Werking:** Krachtige ontstekingsremmers die de immuunrespons onderdrukken. * **Indicatie:** Eerstelijns inductietherapie bij matige tot ernstige UC en CD. * **Posologie:** * Oraal: Standaarddosering van 40 mg IV methylprednisolon of 32 mg PO methylprednisolon, of 40 mg prednison. * Behandelingsduur: Zo kort mogelijk, maximaal 3 maanden. Geen onderhoudstherapie. Langdurig gebruik is problematisch door ernstige bijwerkingen. * **Afbouwen:** Langzaam afbouwen (bijv. 4 mg per week) is cruciaal om bijnierschorsinsufficiëntie te voorkomen. * **Bijwerkingen (langdurig gebruik):** Osteoporose, diabetes mellitus, hypertensie, obesitas, cataract, verhoogde infectiekans, psychische stoornissen, groeiachterstand bij kinderen. * **Interacties:** Verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen bij gelijktijdig gebruik van NSAIDs. Hypokaliëmie met kaliumsparende diuretica. Verslechterde glykemische controle met antidiabetica. Veranderde bloedingsneiging met anticoagulantia. * **Zwangerschap:** Prednison en budesonide hebben de voorkeur; beperkte foetale blootstelling. Beclometason wordt vermeden. > **Tip:** Bij gebruik van systemische corticosteroïden is het afbouwen van de dosis essentieel om ernstige bijwerkingen te voorkomen. #### 2.2.3 Immunosuppressiva (Thiopurines) Azathioprine (AZA) en mercaptopurine (6-MP) zijn purine-analoog antimetabolieten die de nucleï acidesynthese verstoren en gebruikt worden voor onderhoudstherapie van IBD. * **Azathioprine (AZA) en Mercaptopurine (6-MP)** * **Werking:** Prodrugs die intracellulair worden omgezet tot actieve metabolieten, zoals 6-thioguaninenucleotiden (6-TGN), die de DNA-synthese belemmeren en celdeling onderdrukken. Werken langzaam; effecten worden pas na 3-4 maanden volledig zichtbaar. * **Indicatie:** Onderhoud van remissie bij IBD, vaak in combinatie met corticosteroïden voor snellere inductie. * **Posologie:** * AZA: Onderhoudsdosering van 2.0-2.5 mg/kg per dag. * 6-MP: Onderhoudsdosering van 1.0-1.5 mg/kg per dag. * **Farmacokinetiek:** AZA is een prodrug van 6-MP. Metabolisme via hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) naar 6-TGN (actief) en via xanthine oxidase (XO) naar 6-thiouric acid (inactief). * **Interacties:** * XO-inhibitoren (bijv. allopurinol): Verhoogde blootstelling aan AZA en 6-MP. Dosisaanpassing (1/4 standaard dosis) is nodig. * Melk en zuivelproducten: Bevatten XO en kunnen metabolisme versnellen, leidend tot subtherapeutische blootstelling. * **TPMT-deficiëntie:** Een genetisch polymorfisme in het thiopurine S-methyltransferase (TPMT) kan leiden tot een verminderde activiteit van het enzym, wat resulteert in een verhoogde concentratie van de toxische metaboliet 6-TGN. * TPMT-testen voor start van de therapie en monitoring van 6-TGN en 6-MMP tijdens onderhoud kunnen de dosering optimaliseren. * Niet-deficient: standaard dosis. * Heterozygoot: standaard dosis / 2. * Deficiënt: Contra-indicatie voor gebruik. * **Bijwerkingen:** * Idiosyncratische reacties: Huiduitslag, artralgie, hepatitis, myalgie, griepachtige symptomen, gastro-intestinale klachten, pancreatitis. * Beenmergsuppressie/myelotoxiciteit: Leukopenie, trombocytopenie, anemie. Verhoogd infectierisico. Koorts is een alarmsignaal. Levensvatbare vaccins vermijden tijdens en tot 3 maanden na de behandeling. * Hepatotoxiciteit: Monitor leverenzymen (ALT, AST, ALP). * Maligniteiten: Verhoogd risico op non-Hodgkin lymfoom, huidkanker (non-melanoom), sarcomen, cervixcarcinoom, AML, EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve ziekten. * **Gebruik bij zwangerschap:** AZA en 6-MP worden als relatief veilig beschouwd mits nauwkeurige monitoring van bloedwaarden en tekenen van immunosuppressie bij de pasgeborene. * **Tolerantie:** Thiopurines worden vaak slecht verdragen, met gastro-intestinale intoleranties bij ongeveer 15% van de patiënten. > **Tip:** Bij patiënten die AZA of 6-MP gebruiken, is het cruciaal om te screenen op TPMT-deficiëntie en de bloedwaarden nauwkeurig te monitoren om toxiciteit te minimaliseren. #### 2.2.4 Methotrexaat (MTX) Methotrexaat wordt voornamelijk gebruikt bij Crohn's disease, niet bij colitis ulcerosa, als immunosuppressivum. * **Methotrexaat (MTX)** * **Werking:** Een foliumzuur-analoog die dihydrofolaatreductase (DHFR) remt, wat leidt tot remming van de celdeling. * **Indicatie:** Onderhoudstherapie bij CD, ter reductie van corticosteroïdgebruik. * **Posologie (laaggedoseerd):** * Injectie subcutaan (SC) of intramusculair (IM) wekelijks. Oraal gebruik wordt afgeraden vanwege variabele en onvoorspelbare absorptie, zeker bij ontstoken darmen. * Inductie: 25 mg/week SC (week 0-12). * Onderhoud: 15 mg/week SC (> week 12). * **Foliumzuur supplementatie:** 5 mg foliumzuur de dag na MTX-toediening is essentieel om toxiciteit te verminderen. * **Bijwerkingen:** * Beenmergsuppressie: Anemie, trombocytopenie, leukopenie. * Hepatotoxiciteit: Verhoogde leverenzymen. * Gastro-intestinale klachten: Stomatitis, ulceraties, diarree. * Longtoxiciteit. * **Contra-indicaties:** Zwangerschap en borstvoeding (embryotoxisch, abortus, foetale defecten). Ernstige lever- of nierinsufficiëntie. Alcoholmisbruik. Actieve infecties. * **Monitoring:** Regelmatige controle van bloedbeeld, lever- en nierfunctie, en mondholte. #### 2.2.5 Biologische middelen Biologische middelen zijn monoklonale antilichamen die specifiek gerichte moleculen in het immuunsysteem blokkeren. Ze worden gebruikt bij matige tot ernstige IBD die niet reageert op conventionele therapie. * **Anti-TNF middelen:** * **Voorbeelden:** Infliximab (Remicade), Adalimumab (Humira), Golimumab (Simponi). * **Werking:** Neutraliseren tumornecrosefactor-alfa (TNF-α), een sleutelcytokine in het ontstekingsproces. * **Toediening:** Meestal intraveneus (infusie) of subcutaan. * **Posologie:** Geïndividualiseerd op basis van respons en lichaamsgewicht, met inductie- en onderhoudsdoses. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op (ernstige) infecties, waaronder reactivatie van tuberculose (TB) en hepatitis B. Maligniteiten (non-melanoom huidkanker, lymfomen). Injectie- of infusiegerelateerde reacties. Auto-immune reacties (bijv. psoriasis, SLE). * **Gebruik bij zwangerschap:** Anti-TNF middelen passeren de placenta, met de hoogste transfer in het derde trimester. Levend gevaccineerde kinderen mogen de eerste 6 maanden na de geboorte geen levend gevaccineerde vaccins krijgen. * **Anti-integrine middelen:** * **Vedolizumab (Entyvio):** * **Werking:** Een darm-selectief monoklonaal antilichaam dat de interactie tussen lymfocyten en de darmwand (via α4β7-integrine) blokkeert. Dit resulteert in minder systemische immunosuppressie vergeleken met anti-TNF middelen. * **Indicatie:** Zowel CD als UC. * **Toediening:** Intraveneus. * **Posologie:** Inductiedosering gevolgd door onderhoudsdosering. * **Bijwerkingen:** Over het algemeen goed verdragen met een lager risico op ernstige infecties en maligniteiten. Hoofdpijn, misselijkheid, artralgie. * **Anti-interleukine middelen:** * **Ustekinumab (Stelara):** * **Werking:** Blokkeert interleukine (IL)-12 en IL-23, belangrijke cytokines in het ontstekingsproces. * **Indicatie:** Zowel CD als UC. * **Toediening:** Eerst intraveneus, daarna subcutaan. * **Posologie:** Inductie gevolgd door onderhoudsdosering. * **Risankizumab (Skyrizi):** * **Werking:** Blokkeert selectief IL-23. * **Indicatie:** Voornamelijk CD. * **Toediening:** Eerst intraveneus, daarna subcutaan. * **Posologie:** Inductie gevolgd door onderhoudsdosering. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op infecties, hoofdpijn, vermoeidheid. * **Biosimilars:** * Biologische middelen met een vergelijkbare structuur, werkzaamheid en veiligheidsprofiel als het originele medicijn, na het vervallen van het patent. > **Tip:** Bij patiënten die biologische middelen gebruiken, is het belangrijk om de vaccinatiestatus te controleren en levende vaccins te vermijden. #### 2.2.6 Januskinase (JAK) inhibitoren JAK-inhibitoren zijn kleine moleculen die intracellulaire signaaltransductie van cytokines remmen. * **Voorbeelden:** Tofacitinib (Xeljanz), Filgotinib (Jyseleca), Upadacitinib (Rinvoq). * **Werking:** Blokkeren JAK-STAT signaalwegen die betrokken zijn bij ontsteking. Ze werken intracellulair en zijn oraal beschikbaar. * **Indicatie:** Hoofdzakelijk voor matige tot ernstige colitis ulcerosa. Upadacitinib is ook goedgekeurd voor Crohn's disease. * **Posologie:** Oraal, met inductie- en onderhoudsdoseringen. Sommige formuleringen zijn met verlengde afgifte. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op ernstige infecties (waaronder herpes zoster), trombo-embolische events (diepe veneuze trombose, longembolie), cardiovasculaire events, maligniteiten en beenmergsuppressie. Verhoogd cholesterol. * **Zwangerschap:** JAK-inhibitoren zijn gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap vanwege teratogeniciteit. * **Interacties:** Interacties met andere geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken of CYP3A4 beïnvloeden. > **Tip:** JAK-inhibitoren vereisen zorgvuldige monitoring vanwege het risico op ernstige infecties en cardiovasculaire events. #### 2.2.7 Sfingosine-1-fosfaat (S1P) receptor modulatoren * **Ozanimod (Zeposia):** * **Werking:** Een selectieve modulator van S1P-receptoren 1 en 5. Het vermindert de migratie van lymfocyten naar de darmwand door ze te sequestreren in de perifere lymfeklieren. * **Indicatie:** Matig tot ernstige colitis ulcerosa. * **Toediening:** Oraal, met een dosis-escalatie schema gedurende 8 dagen om cardiale bijwerkingen te minimaliseren. * **Posologie:** Inductie- en onderhoudsdosering. * **Bijwerkingen:** Verhoogd risico op infecties, cardiale bijwerkingen (vertraging hartslag), leverenzymafwijkingen, maculopathie. * **Contra-indicaties:** Kardiovasculaire aandoeningen, ernstige leverinsufficiëntie, actieve infecties, zwangerschap. Ozanimod is teratogeen. ### 2.3 Zwangerschap, vruchtbaarheid en borstvoeding De behandeling van IBD tijdens zwangerschap en borstvoeding vereist een zorgvuldige afweging van de risico's voor de moeder en het kind. * **Fertiliteit:** Ziekteactiviteit en bepaalde medicatie (bijv. sulfasalazine) kunnen de vruchtbaarheid beïnvloeden. * **Zwangerschap:** * Medicijnen zoals mesalazine, azathioprine en budesonide worden over het algemeen als relatief veilig beschouwd. * Systemische corticosteroïden kunnen worden gebruikt, maar langdurig gebruik wordt vermeden. * Biologische middelen passeren de placenta en de veiligheid is nog niet volledig vastgesteld, maar ze worden vaak gecontinueerd indien effectief. * JAK-inhibitoren en ozanimod zijn gecontra-indiceerd vanwege teratogeniciteit. * **Borstvoeding:** * Veel medicijnen worden in lage concentraties uitgescheiden in moedermelk. * De meeste 5-ASA preparaten, azathioprine en budesonide worden als veilig beschouwd. * Monoklonale antilichamen worden in de darm van de neonaat afgebroken en lijken een beperkt risico te geven. ### 2.4 Vaccinaties bij patiënten met IBD Patiënten met IBD, zeker die behandeld worden met immunosuppressiva, hebben een verhoogd risico op infecties. * Het wordt aanbevolen om de vaccinatiestatus te controleren en patiënten te informeren over het belang van vaccinatie. * Vaccinatie met levende verzwakte vaccins is gecontra-indiceerd bij gebruik van immunosuppressiva. * Niet-levende vaccins kunnen minder effectief zijn tijdens immunosuppressie, daarom wordt vaccinatie bij voorkeur gegeven tijdens remissie van de ziekte en vóór start van immunosuppressieve therapie. * Vaccinatie van contactpersonen (cocoonstrategie) is belangrijk. ### 2.5 Interacties en comorbiditeiten * **NSAIDs:** Hoewel vroeger gecontra-indiceerd, kunnen NSAIDs voorzichtig worden gebruikt voor korte periodes bij IBD-gerelateerde artritis, maar langdurig gebruik dient vermeden te worden, vooral bij CD, wegens een potentieel verhoogd ziekteactiviteit. COX-2-remmers kunnen veiliger zijn. * **Andere interacties:** Raadpleeg de specifieke interactieprofielen van elk geneesmiddel (bijv. tussen thiopurines en XO-inhibitoren, of JAK-inhibitoren en andere immunosuppressiva). Dit overzicht biedt een gestructureerde basis voor het begrip van de farmacologische benaderingen bij inflammatoire darmziekten, essentieel voor het succesvol managen van deze complexe aandoeningen. --- # Specifieke geneesmiddelenklassen voor IBD Hier is de samenvatting voor het onderwerp "Specifieke geneesmiddelenklassen voor IBD": ## 3. Specifieke geneesmiddelenklassen voor IBD Deze sectie bespreekt de verschillende klassen van geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD), inclusief hun werkingsmechanismen, indicaties, doseringen, bijwerkingen en interacties. ### 3.1 Aminosalicylaten (sulfasalazine, mesalazine) Aminosalicylaten zijn een belangrijke klasse van geneesmiddelen voor de behandeling van IBD, voornamelijk colitis ulcerosa. * **Sulfasalazine (SSZ)** * **Samenstelling en Metabolisme:** Sulfasalazine is een prodrug die in de dikke darm door bacteriële azoreductase wordt gesplitst in sulfapyridine en mesalazine (5-aminosalicylzuur). Sulfapyridine wordt geacetyleerd door NAT-2, wat kan leiden tot accumulatie bij langzame acetylators. Mesalazine is het actieve bestanddeel. * **Absorptie:** Oraal toegediende sulfasalazine wordt voor ongeveer 20% geabsorbeerd in de jejunum, 40% in de dikke darm (via de prodrug), en de rest werkt lokaal. Bij rectale toediening is de absorptie beperkt tot 20%, wat zorgt voor een lokale werking. Sulfasalazine ondergaat enterohepatische recirculatie. * **Werking:** Werkt lokaal op het ontstoken darmslijmvlies door ontstekingsremmende effecten via de remming van lipoxygenase, prostaglandinesynthese en cytokinen zoals TNF. * **Indicaties:** Voornamelijk gebruikt bij colitis ulcerosa, zowel voor inductie als onderhoudsbehandeling. Niet aanbevolen voor de ziekte van Crohn. * **Dosering (oraal):** * Inductie/acute fase: 2 g tot 6 g per dag, verdeeld over meerdere giften. * Onderhoudsfase: 2 g tot 3 g per dag, verdeeld over meerdere giften. * **Opmerking:** Het volledige effect kan 2 tot 3 maanden duren. * **Bijwerkingen:** * Veelvoorkomend: Buikpijn, misselijkheid, huiduitslag, hoofdpijn. * Minder voorkomend: Trombocytopenie, leukopenie, agranulocytose. * Urine, tranen en zweet kunnen een oranje-gele tint krijgen. * **Zeer zeldzaam met mesalazine.** * **Contra-indicaties:** Overgevoeligheid voor sulfonamiden en salicylaten, ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * **Interacties:** * Foliumzuur: Kan de absorptie van foliumzuur remmen, leidend tot deficiëntie. Aanvulling met foliumzuur (4 mg/dag) kan nodig zijn, vooral tijdens zwangerschap. * Azathioprine: Sulfasalazine remt thiopurine methyltransferase (TPMT), wat de toxiciteit van azathioprine kan verhogen. Zorgvuldige monitoring van bloedbeeld is nodig. * Digoxine: Kan de opname van digoxine remmen. * Protonpompinhibitoren: Potentiële interactie met maagsapresistente coatings. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Niet teratogeen. Foliumzuur suppletie is belangrijk. * **Vruchtbaarheid (mannelijk):** Kan leiden tot reversibele vermindering van de mannelijke vruchtbaarheid. Jonge mannen hebben mogelijk de voorkeur voor mesalazine. * **Mesalazine (5-aminosalicylzuur) [5-ASA]** * **Samenstelling en Metabolisme:** Mesalazine is het actieve bestanddeel van sulfasalazine. Het wordt niet gemetaboliseerd door bacteriële enzymen in de darm tot een toxisch bestanddeel, en is daarom veiliger dan sulfasalazine. * **Absorptie:** Oraal toegediend mesalazine kan geabsorbeerd worden, maar de belangrijkste therapeutische werking is lokaal op de ontstoken mucosa. Rectale toediening zorgt voor een hoge lokale concentratie met minimale systemische absorptie. * **Werking:** Ontstekingsremmend door lokale werking op de ontstoken mucosa, vergelijkbaar met sulfasalazine. * **Indicaties:** Eerste-keus behandeling voor colitis ulcerosa (inductie en onderhoud). Kan ook gebruikt worden bij milde tot matige ziekte van Crohn. * **Toedieningsvormen:** * Oraal: Tabletten, capsules, granules (verschillende coatings voor gereguleerde afgifte). * Rectaal: Suppositoria, suspensies, schuim. * **Dosering (oraal):** * Inductie/acute fase: 1.5 g tot 4 g per dag, verdeeld over meerdere giften. * Onderhoudsfase: 1.5 g tot 3 g per dag, verdeeld over meerdere giften. * **Opmerking:** Het volledige effect kan 2 tot 3 maanden duren. * **Dosering (rectaal):** * Suppositoria: 0.5 g tot 1.5 g per dag, in 1-3 doses. * Suspensies: 2 g tot 4 g 1x/dag. * Schuim: 1 g 1-2x/dag. * **Gastro-resistente/vertraagde afgifte:** Mesalazine is instabiel in een zure omgeving. Formules met speciale coatings (bv. cellulose derivaten, pH-afhankelijke coatings) zorgen voor afgifte in het ileum en colon. Pentasa zorgt voor continue afgifte over het gehele maag-darmkanaal. * **Bijwerkingen:** Over het algemeen goed verdragen. Zeldzame overgevoeligheidsreacties. Oranje-gele urine, tranen, zweet kan voorkomen. * **Contra-indicaties:** Overgevoeligheid voor mesalazine of salicylaten. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Over het algemeen veilig, maar de voorkeur gaat uit naar lokale toediening. * **Vruchtbaarheid (mannelijk):** Geeft geen problemen voor de mannelijke vruchtbaarheid. ### 3.2 Corticosteroïden Corticosteroïden zijn krachtige ontstekingsremmers die voornamelijk worden gebruikt voor inductietherapie bij matige tot ernstige opflakkeringen van IBD. * **Lokaal werkende corticosteroïden:** * **Budesonide:** * **Werking:** Ontworpen voor locale afgifte in het ileum en colon (bijv. met gastro-resistente coatings die loslaten bij een pH > 5.5 of > 6.4). * **Systemische absorptie:** Beperkt (ongeveer 10-20%), maar systemische bijwerkingen zijn mogelijk bij langdurig gebruik of hoge doseringen. * **Indicaties:** * Ziekte van Crohn: Eerste-keus inductietherapie bij milde ziekte. * Colitis ulcerosa: Tweede-keus inductietherapie bij milde colitis. * **Dosering:** Maximaal 9 mg/dag (oraal), ingenomen in de ochtend. Behandeling maximaal 8 weken. * **Toediening:** Met of zonder voedsel, bij voorkeur 's ochtends om endogene cortisolproductie na te bootsen. * **Belangrijk:** Langzaam afbouwen. * **Let op:** Kan leiden tot 30-40% verlies in ileostoma zak. * **Beclometason:** Oraal voorgeschreven voor colitis ulcerosa (met een colon-specifiek drug delivery system). * **Systemische corticosteroïden (prednison, methylprednisolon):** * **Werking:** Krachtige, niet-selectieve ontstekingsremmers. * **Indicaties:** Eerste-keus inductietherapie bij matige tot ernstige colitis ulcerosa en ziekte van Crohn. * **Dosering:** Start laag, bouw langzaam af. Gebruikelijke dosis is 40 mg IV methylprednisolon of 32 mg PO methylprednisolon. Maximale dosis van 1 mg/kg. * **Behandeling:** Kortdurend, maximaal 3 maanden. **Geen onderhoudstherapie.** * **Bijwerkingen (langdurig gebruik):** Ernstig, inclusief: * Onderdrukking bijnieras. * Osteoporose. * Verhoogd infectierisico. * Diabetes mellitus. * Gewichtstoename. * Huidproblemen. * Psychische effecten. * **Contra-indicaties:** Lokale GI-infectie (schimmel, bacterieel, viraal), ernstige levercirrose. Systemische infecties. * **Interacties:** * NSAID's: Verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen en ulcera. * Kaliumsparende diuretica: Risico op hypokaliëmie. * Antidiabetica: Verminderde controle van de bloedsuikerspiegel. * Anticoagulantia: Verandering van de bloedingsneiging. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Prednison/prednisolon en budesonide worden geprefereerd tijdens zwangerschap vanwege beperkte foetale blootstelling. Beclometason wordt afgeraden vanwege teratogeniteit bij dierstudies. Langdurig gebruik bij hoge doses kan leiden tot intra-uteriene groeivertraging en neonatale bijnierschorsinsufficiëntie. ### 3.3 Immunosuppressiva (azathioprine, mercaptopurine) Azathioprine (AZA) en mercaptopurine (6-MP) zijn purine-analoog antimetabolieten die de celgroei remmen. Ze worden gebruikt voor onderhoudstherapie om remissie te behouden en de behoefte aan corticosteroïden te verminderen. * **Werkingsmechanisme:** AZA is een prodrug die enzymatisch wordt omgezet in 6-MP. 6-MP wordt vervolgens door hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase (HGPRT) omgezet in actieve metabolieten, zoals 6-thioguanine nucleotides (6-TGNs). Deze metabolieten interfereren met de synthese van nucleï aciden, wat leidt tot cytotoxiciteit en immunosuppressie. * **Indicaties:** Onderhoudstherapie bij IBD, vaak in combinatie met corticosteroïden om de opflakkering te onderdrukken, aangezien ze traag werken (volledig effect na 3-4 maanden). * **Dosering:** * Azathioprine: 2.0 mg/kg – 2.5 mg/kg per dag. * Mercaptopurine: 1.0 mg/kg – 1.5 mg/kg per dag. * **Toediening:** Kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, maar dit dient gestandaardiseerd te worden. **Niet innemen met melk of zuivelproducten** omdat xanthine oxidase (XO) in deze producten de afbraak kan versnellen, wat leidt tot subtherapeutische blootstelling. * **Interacties:** * Xanthine-oxidase (XO) inhibitoren (bv. allopurinol): Verhoogt de blootstelling aan actieve metabolieten aanzienlijk. Standaard AZA-dosis moet dan gehalveerd of gedeeld door 4 worden. * **TPMT-deficiëntie:** Een genetisch polymorfisme in het TPMT-enzym kan leiden tot verminderde activiteit, wat resulteert in een ophoping van toxische metabolieten (met name 6-TGNs). * Screening op TPMT-activiteit voor start therapie is aanbevolen. * Niet-deficiënt: standaard dosis. * Heterozygoot: standaard dosis / 2. * Deficiënt: Contra-indicatie. * **Toxicity:** * **Idiosyncratische reacties:** Huiduitslag, artralgie, hepatitis, myalgie, griepachtige symptomen, gastro-intestinale klachten, pancreatitis. * **Beenmergsuppressie/myelotoxiciteit:** Leukopenie, trombocytopenie, anemie. Verhoogd infectierisico. * **Hepatotoxiciteit:** Verhoogde leverenzymen. * **Maligniteiten:** Verhoogd risico op non-Hodgkin lymfoom, huidkankers, sarcome, cervixcarcinoom, AML, EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve ziekten. * Gastro-intestinale intolerantie (ongeveer 15% van de patiënten). * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Waarschijnlijk veilig, met nauwkeurige monitoring van bloedwaarden. Kinderen geboren uit moeders die AZA/6-MP gebruikten, dienen gemonitord te worden op tekenen van immunosuppressie. * **Vaccinatie:** Geen levende vaccins tot minstens 3 maanden na het stoppen van de behandeling. ### 3.4 Biologische middelen Biologische middelen zijn eiwitten die gericht zijn tegen specifieke moleculen in het immuunsysteem. Ze worden steeds belangrijker in de behandeling van matige tot ernstige IBD. #### 3.4.1 Anti-TNF middelen * **Voorbeelden:** Infliximab (Remicade en biosimilars), Adalimumab (Humira en biosimilars), Golimumab (Simponi). * **Werkingsmechanisme:** Blokkeren de werking van Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α), een sleutelcytokine in het ontstekingsproces. * **Indicaties:** Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (matige tot ernstige activiteit). * **Toediening:** Intraveneus (infliximab) of subcutaan (adalimumab, golimumab). * **Posologie:** Initieel wekelijks of tweewekelijks, gevolgd door onderhoudsdoseringen (bijv. elke 2-8 weken afhankelijk van het middel en de indicatie). * **Bijwerkingen:** * Verhoogd risico op (ernstige) infecties (bv. opportunistische infecties, tuberculose reactivatie). * Infusie-/injectieplaatsreacties, overgevoeligheid. * Maligniteiten (bv. non-melanoom huidkanker, lymfoom). * Auto-immuunreacties (bv. psoriasis, SLE). * **Contra-indicaties:** Actieve infecties, ernstig hartfalen. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Anti-TNF middelen kunnen de placenta passeren, vooral in het derde trimester. Het gebruik wordt afgeraden tot minstens 6 maanden na de geboorte bij zuigelingen die in utero blootgesteld waren. Borstvoeding wordt over het algemeen als veilig beschouwd omdat de antistoffen in de darm worden afgebroken. #### 3.4.2 Anti-integrine middelen * **Voorbeeld:** Vedolizumab (Entyvio). * **Werkingsmechanisme:** Een darm-selectief monoclonaal antilichaam dat de interactie tussen het integrine α4β7 op lymfocyten en MAdCAM-1 op endotheelcellen blokkeert. Dit voorkomt de migratie van ontstekingscellen naar de darmwand. * **Indicaties:** Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (matige tot ernstige activiteit). * **Voordeel:** Darm-selectief, waardoor het een lager risico op systemische infecties en maligniteiten heeft in vergelijking met anti-TNF middelen. * **Toediening:** Intraveneus. * **Posologie:** Initiële doses op week 0, 2, 6, gevolgd door onderhoudsdoseringen elke 8 weken. * **Bijwerkingen:** Over het algemeen goed verdragen. Potentieel verhoogd infectierisico (lager dan anti-TNF), hoofdpijn, gewrichtspijn. Risico op PML (progressieve multifocale leuko-encefalopathie) is zeer zeldzaam. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Beperkte gegevens beschikbaar, maar wordt als relatief veilig beschouwd. #### 3.4.3 Anti-interleukine middelen * **Voorbeelden:** Ustekinumab (Stelara) (anti-IL-12/23), Risankizumab (Skyrizi) (anti-IL-23). * **Werkingsmechanisme:** Blokkeren de werking van interleukinen 12 en 23 (Ustekinumab) of alleen interleukine 23 (Risankizumab), cytokines die een rol spelen bij de T-celactivatie en ontsteking. * **Indicaties:** Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (matige tot ernstige activiteit). * **Toediening:** Initieel intraveneus, daarna subcutaan. * **Posologie:** Wekelijkse of tweewekelijkse subcutane injecties voor onderhoud. * **Bijwerkingen:** Verhoogd infectierisico (lager dan anti-TNF), hoofdpijn, vermoeidheid. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Beperkte gegevens, maar minder risico dan anti-TNF. ### 3.5 JAK-inhibitoren JAK-inhibitoren zijn kleine moleculen die intracellulaire signaaltransductieroutes blokkeren die betrokken zijn bij ontsteking. * **Voorbeelden:** Tofacitinib (Xeljanz), Filgotinib (Jyseleca), Upadacitinib (Rinvoq). * **Werkingsmechanisme:** Blokkeren Janus kinases (JAKs), enzymen die nodig zijn voor de signalering van diverse cytokinen (o.a. IL-2, IL-6, IL-10, IFNγ). Ze remmen genexpressie en inflammatie intracellulair. * **Indicaties:** Voornamelijk voor colitis ulcerosa, ook voor ziekte van Crohn (voor sommige JAK-inhibitoren). Ze worden vaak overwogen bij patiënten die niet reageren op conventionele therapieën of biologische middelen. * **Toediening:** Oraal. * **Dosering:** Verschilt per middel (bv. 45 mg QD XR inductie, 15/30 mg QD XR onderhoud). * **Bijwerkingen:** * **Zeer belangrijke bijwerkingen:** Verhoogd risico op ernstige infecties (inclusief opportunistische infecties, reactivatie van tuberculose), veneuze trombo-embolie, hartaanval, beroerte, en bepaalde maligniteiten (vooral bij oudere patiënten met risicofactoren). * Verhoogd risico op herpes zoster. * Maag-darmklachten, hoofdpijn, anemie. * **Contra-indicaties:** Actieve infecties, ernstige lever- of nierfunctiestoornis, aanwezigheid van maligniteit. * **Zwangerschap en Borstvoeding:** Gecontra-indiceerd bij zwangerschap vanwege teratogeniciteit en embryo-lethale effecten. * **Interacties:** Potentiële interacties met andere geneesmiddelen die de immuunrespons beïnvloeden. * **Specifieke opmerkingen:** * **Filgotinib:** Wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden, dus dosisaanpassing is nodig bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie. Heeft een actieve metaboliet. De hepatische klaring is beperkt. * **Tofacitinib en Upadacitinib:** Worden grotendeels hepatisch gemetaboliseerd. ### 3.6 Overige geneesmiddelen * **Methotrexaat (MTX):** Hoewel voornamelijk gebruikt bij auto-immuunziekten, kan het off-label worden overwogen bij de ziekte van Crohn als onderhoudstherapie, maar het is **niet superieur aan placebo** voor het onderhoud van steroïdvrije respons of remissie bij colitis ulcerosa. * **Werking:** Remt de dihydrofolaatreductase (DHFR) en beïnvloedt de synthese van purines en pyrimidines, wat de celgroei remt. * **Toediening:** Subcutaan (voorkeur boven oraal vanwege variabele absorptie, zeker bij ontstoken darmen). * **Dosering:** Laag (bv. 25 mg/week SC voor inductie, 15 mg/week SC voor onderhoud). * **Bijwerkingen:** Beenmergsuppressie, hepatotoxiciteit, gastro-intestinale klachten (stomatitis). * **Belangrijk:** Gebruik in combinatie met foliumzuur (5 mg de dag na MTX) om toxiciteit te verminderen. * **Contra-indicaties:** Zwangerschap, borstvoeding, ernstige lever-/nierinsufficiëntie, actieve infecties. * **S1P receptor modulatoren (bv. Ozanimod, Fingolimod):** * **Ozanimod (Zeposia):** Een selectieve S1P receptor 1 en 5 modulator. * **Werkingsmechanisme:** Moduleert de immuunrespons door de migratie van lymfocyten naar de darm te verminderen (perifere lymfocyten sequestratie). * **Indicaties:** Matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (inductie en onderhoud). * **Toediening:** Oraal, met een opbouwende dosering gedurende 8 dagen om cardiale bijwerkingen te minimaliseren. * **Bijwerkingen:** Vertraging van het hartritme, verhoogd infectierisico (inclusief PML), verhoogd risico op maligniteiten, leverfunctiestoornissen, verhoogd risico op macula-oedeem. * **Contra-indicaties:** Cardiovasculaire aandoeningen, ernstige leverinsufficiëntie, actieve infecties, zwangerschap. * **Zwangerschap:** Embryo-lethaal en teratogeen. ### 3.7 Behandelingsoverwegingen en patiëntbegeleiding * **Therapeutische doelen:** Klinische remissie, endoscopische remissie, biologische remissie, en in de toekomst mogelijk histologische en moleculaire remissie. * **Keuze van geneesmiddel:** Afhankelijk van de ziekteactiviteit, locatie, ernst, eerdere behandelingen, patiëntvoorkeuren en comorbiditeiten. * **Inductie vs. Onderhoud:** Sommige geneesmiddelen zijn meer gericht op het snel onderdrukken van een opflakkering (inductie), terwijl andere gericht zijn op het langdurig behouden van remissie (onderhoud). * **Combinatietherapie:** Soms worden geneesmiddelen gecombineerd (bv. anti-TNF met azathioprine) om de effectiviteit te verhogen, de immunogeniciteit te verminderen en het therapeutische plafond te doorbreken. Dit brengt echter ook een verhoogd risico op bijwerkingen met zich mee. * **Therapeutische Drug Monitoring (TDM):** Kan nuttig zijn bij biologische middelen en immunosuppressiva om de blootstelling aan het geneesmiddel te optimaliseren en de effectiviteit te verbeteren, en om de toxiciteit te verminderen. * **Patiëntbegeleiding:** * Voorlichting over de werking, dosering, inname, verwachte duur van de behandeling en potentiële bijwerkingen. * Benadrukken van het belang van therapietrouw, vooral bij middelen die langzaam werken of onderhoudstherapie vereisen. * Adviseren over preventieve maatregelen (bv. vaccinaties, huidkankerscreening). * Bespreken van de impact van IBD en medicatie op seksualiteit, vruchtbaarheid en zwangerschap. * **Vaccinatiebeleid:** Bij patiënten die immunosuppressiva gebruiken, is het van cruciaal belang om de vaccinatiestatus te controleren. Levende vaccins worden over het algemeen vermeden tijdens immunosuppressieve therapie. Vaccinaties worden bij voorkeur gegeven tijdens remissie en vóór het starten van immunosuppressie. * **Seksualiteit, vruchtbaarheid en zwangerschap:** IBD zelf en de medicatie kunnen invloed hebben op de seksualiteit, vruchtbaarheid en zwangerschap. Een open communicatie met de arts is essentieel om deze aspecten te bespreken en, indien nodig, aanpassingen in de behandeling te doen. * **NSAID's:** Hoewel vroeger vaak vermeden, is er nu bewijs dat kortdurende behandeling met lage doses NSAID's over het algemeen goed wordt verdragen bij IBD-patiënten. Langdurig gebruik wordt echter afgeraden, met name bij de ziekte van Crohn, vanwege het risico op verhoogde ziekteactiviteit. COX-2 remmers kunnen mogelijk veiliger zijn. --- # Belangrijke overwegingen bij behandeling Dit onderwerp bespreekt cruciale aspecten rondom de farmacotherapeutische behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD), met speciale aandacht voor zwangerschap, borstvoeding, vruchtbaarheid, vaccinaties, interacties en contra-indicaties. ## 4.1 Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid De aanpak van IBD tijdens zwangerschap en borstvoeding vereist een zorgvuldige afweging van risico's en voordelen, waarbij het behoud van ziektecontrole vaak prioriteit heeft boven het volledig vermijden van medicatie. ### 4.1.1 Vruchtbaarheid * **IBD en vruchtbaarheid:** Inflammatoire darmziekten zelf, evenals opvlammingen ervan, kunnen een negatieve impact hebben op de vruchtbaarheid bij zowel mannen als vrouwen. * **Medicatie-gerelateerde effecten:** * **Sulfasalazine:** Kan bij mannen leiden tot reversibele verminderde vruchtbaarheid (azoöspermie of oligozoöspermie), die meestal herstelt na ongeveer drie maanden. Mannen kunnen daarom beter mesalazine verkiezen boven sulfasalazine. * Andere medicijnen met ftalaten in de coating kunnen ook een probleem vormen voor de vruchtbaarheid. ### 4.1.2 Zwangerschap Het doel tijdens de zwangerschap is het handhaven van ziekteremissie, aangezien actieve IBD meer risico's met zich meebrengt voor zowel moeder als kind dan de meeste medicatie. * **Algemene richtlijnen:** * De meeste medicijnen die gebruikt worden bij IBD worden als relatief veilig beschouwd tijdens de zwangerschap, vooral in het eerste trimester. * Het is belangrijk om de medicatie zo veel mogelijk te continueren als de ziekte onder controle is. * De voorkeur gaat uit naar medicatie die zo min mogelijk systemisch wordt geabsorbeerd. * **Specifieke medicatie tijdens zwangerschap:** * **Aminosalicylaten (mesalazine, sulfasalazine):** Worden als veilig beschouwd. Sulfasalazine is niet teratogeen. Foliumzuur suppletie ($4$ mg per dag) wordt aanbevolen bij gebruik van sulfasalazine om een mogelijke deficiëntie te voorkomen. * **Corticosteroïden:** * **Lokale corticosteroïden (budesonide):** Prednison(ol) en budesonide hebben de voorkeur omdat de foetus slechts beperkt wordt blootgesteld. Budesonide is een lokaal werkend corticosteroïd. * **Systemische corticosteroïden (prednison, methylprednisolon):** Kunnen gebruikt worden voor inductie bij matige tot ernstige ziekte, maar langdurig gebruik wordt vermeden. * **Beclometason:** Wordt afgeraden tijdens de zwangerschap vanwege reproductieve toxiciteit in dierstudies, tenzij na een strikte risico-batenafweging en monitoring van de foetale groei. Langdurig gebruik bij hoge doseringen kan leiden tot intra-uteriene groeivertraging en neonatale bijnierschorsinsufficiëntie. * **Immunosuppressanten (azathioprine, mercaptopurine):** Worden over het algemeen als veilig beschouwd, mits nauwkeurige monitoring van bloedwaarden. Ze worden gecombineerd met het risico op immuunsuppressie bij de pasgeborene. * **Biologische middelen (anti-TNF, anti-IL, anti-integrine, etc.):** Monoklonale antilichamen (mAbs) passeren actief de placenta, met de grootste transfer in het derde trimester. Hoewel ze over het algemeen als veilig worden beschouwd, wordt de toediening van levend verzwakte vaccins bij de pasgeborene in de eerste zes levensmaanden afgeraden. De impact op het immuunsysteem van de foetus wordt gemonitord. Er is geen verhoogd risico op ernstige infecties of opportunistische infecties waargenomen bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan anti-TNF-middelen. * **JAK-inhibitoren (filgotinib, tofacitinib, upadacitinib):** Deze worden over het algemeen gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding vanwege embryotoxiciteit, abortus en foetale afwijkingen in dierstudies. * **S1P-receptor modulatoren (ozanimod):** Embryonaal letaal en teratogeen. Een negatieve zwangerschapstest is vereist bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd alvorens met de behandeling te starten. ### 4.1.3 Borstvoeding * **Algemene richtlijnen:** De meeste IBD-medicatie gaat in lage concentraties over in moedermelk. De meeste middelen worden beschouwd als veilig voor borstvoeding, omdat ze in het maag-darmkanaal van de baby worden afgebroken of slecht worden geabsorbeerd. * **Specifieke medicatie tijdens borstvoeding:** * **Aminosalicylaten:** Veilig. * **Corticosteroïden:** Veilig. * **Azathioprine/Mercaptopurine:** Over het algemeen veilig, met nauwkeurige monitoring van de zuigeling op tekenen van immuunsuppressie. * **Biologische middelen:** Antilichamen worden uitgescheiden in moedermelk, maar worden waarschijnlijk in het maag-darmkanaal van de zuigeling afgebroken door enzymen en de lage pH. Ze worden over het algemeen als veilig beschouwd. * **JAK-inhibitoren:** Gecontra-indiceerd. * **S1P-receptor modulatoren:** Gecontra-indiceerd. ## 4.2 Vaccinaties Patiënten met IBD, zeker degenen die immunosuppressieve therapie ontvangen, hebben een verhoogd risico op infecties en een verminderde respons op vaccinaties. * **Belang van vaccinatie:** Het is cruciaal om de vaccinatiestatus van IBD-patiënten te controleren en up-to-date te houden. Vaccinatie wordt bij voorkeur uitgevoerd tijdens ziekteremissie en vóór de start van immunosuppressieve therapie. * **Levend verzwakte vaccins:** Deze vaccins zijn gecontra-indiceerd bij patiënten die immunosuppressieve therapie ontvangen, vanwege het risico op een ongeremde groei van het verzwakte virus of de bacterie. Voorbeelden zijn mazelen, bof, rodehond, bof, waterpokken (varicella zoster), gele koorts, dengue en BCG (tuberculose). * **Inactivated vaccins:** Deze kunnen over het algemeen veilig worden toegediend, maar de immuunrespons kan verminderd zijn door de immunosuppressie. De effectiviteit van de vaccinatie moet mogelijk worden gemonitord (bv. anti-HBs-titer bij hepatitis B-vaccinatie). * **Anti-TNF-middelen en levende vaccins:** Bij zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan anti-TNF-middelen, wordt de toediening van levend verzwakte vaccins in de eerste zes levensmaanden afgeraden. * **"Cocooning" strategie:** Vaccinatie van nauw contacten (gezinsleden, zorgverleners) van IBD-patiënten die immunosuppressieve therapie krijgen, is een belangrijke strategie om kruisbesmetting van infecties te voorkomen. ## 4.3 Medicatie-interacties Interacties kunnen optreden op farmaceutisch, farmacokinetisch of farmacodynamisch niveau, wat de effectiviteit kan verminderen of de toxiciteit kan verhogen. * **Aminosalicylaten (met name sulfasalazine):** * **Foliumzuur:** Sulfasalazine kan de absorptie van foliumzuur remmen. Suppletie met foliumzuur is vaak nodig. * **Azathioprine:** Sulfasalazine remt thiopurine methyltransferase (TPMT), wat kan leiden tot een verhoogde toxiciteit van azathioprine. Nauwkeurige monitoring van bloedwaarden is essentieel. * **Digoxine:** Er zijn meldingen van verminderde absorptie van digoxine door sulfasalazine. * **Protonpompremmers (PPI's):** Kunnen de ontbinding van de enterische coating van mesalazine beïnvloeden. * **Corticosteroïden:** * **Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's):** Verhoogd risico op gastro-intestinale bloedingen en ulcera. * **Kaliumsparende diuretica:** Verhoogd risico op hypokaliëmie. * **Antidiabetica:** Mogelijk verminderde glykemische controle. * **Anticoagulantia:** Veranderd bloedingsrisico. * **Azathioprine en Mercaptopurine (thiopurines):** * **Xanthine-oxidase (XO) inhibitoren (bv. allopurinol):** Verhogen de blootstelling aan actieve metabolieten, wat leidt tot een verhoogd risico op toxiciteit (bv. myelosuppressie). De dosis van azathioprine moet significant verlaagd worden (tot $1/4$ van de standaarddosis). * **Melk en zuivelproducten:** Bevatten XO en kunnen de metabolisatie van azathioprine en mercaptopurine versnellen, wat leidt tot subtherapeutische spiegels. Deze mogen niet samen met zuivelproducten ingenomen worden. * **Levende vaccins:** Moeten vermeden worden tijdens en tot minstens $3$ maanden na de behandeling. * **Vitamine K antagonisten (anticoagulantia):** Thiopurines kunnen de INR beïnvloeden. * **Andere immuunsuppressiva:** Additieve immunosuppressie. * **Biologische middelen:** * **Andere immunosuppressiva (bv. azathioprine, methotrexaat):** Combinatietherapie met biologische middelen (vooral anti-TNF) kan de effectiviteit verbeteren door het verminderen van immunogeniciteit en het sneller bereiken van respons. Echter, dit verhoogt ook het risico op infecties en maligniteiten. * **Levende vaccins:** Gecontra-indiceerd. * **CYP450 interacties:** De meeste biologische middelen hebben geen significante CYP450-interacties. * **JAK-inhibitoren:** * **Andere immunosuppressiva:** Additief effect op immuunsuppressie en verhoogd infectie- en maligniteitsrisico. * **Levende vaccins:** Vermijden. * **CYP-substraten en -inductoren:** Filgotinib heeft geen significante interacties met CYP3A4-substraten, hormonale contraceptiva, metformin of statines. * **Acid-reducerende middelen (bv. omeprazol, famotidine):** Kunnen de Cmax van filgotinib licht verminderen, maar dit wordt over het algemeen niet als klinisch relevant beschouwd. * **CYP2C8-inhibitoren (bv. gemfibrozil) en inductoren (bv. rifampicine):** Interacties met ozanimod. * **S1P-receptor modulatoren (ozanimod):** * **Andere medicijnen met negatief chronotroop effect (bv. bètablokkers, calciumkanaalblokkers):** Voorzichtigheid geboden vanwege een additief effect op het hartritme. * **CYP2C8-inhibitoren en inductoren:** Interacties met ozanimod. * **MAO-B-inhibitoren:** Niet aanbevolen. * **Vaccinaties:** Kunnen minder effectief zijn; levende vaccins vermijden. ## 4.4 Contra-indicaties Contra-indicaties voor IBD-medicatie zijn gebaseerd op specifieke patiëntkenmerken, reeds bestaande aandoeningen en het risico op verergering van de ziekte of het ontstaan van ernstige bijwerkingen. * **Aminosalicylaten:** * Ernstige lever- of nierinsufficiëntie. * Overgevoeligheid voor salicylaten of sulfonamiden (specifiek voor sulfasalazine). * **Corticosteroïden:** * Lokale infecties (mycotisch, bacterieel, viraal) op de plaats van toediening. * Systemische infecties (niet-behandeld). * Overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of hulpstoffen. * **Azathioprine en Mercaptopurine:** * Ernstige beenmergsuppressie. * Ernstige infecties. * TPMT-deficiëntie (genetische aanleg die leidt tot een significant verminderde enzymactiviteit van thiopurine S-methyltransferase). * Zwangerschap en borstvoeding (relatief gecontra-indiceerd, alleen na zeer zorgvuldige risico-batenafweging). * **Biologische middelen:** * Actieve ernstige infecties (inclusief tuberculose en sepsis). * Matig tot ernstig hartfalen. * Geschiedenis van maligniteiten (verhoogd risico, afweging nodig). * Overgevoeligheid voor het specifieke biologische middel. * **JAK-inhibitoren:** * Actieve ernstige infecties. * Ernstige lever- of nierinsufficiëntie (afhankelijk van het specifieke middel). * Bekende risicofactoren voor cardiovasculaire gebeurtenissen of veneuze trombo-embolie. * Maligniteiten. * Zwangerschap en borstvoeding. * **S1P-receptor modulatoren (ozanimod):** * Cardiovasculaire gebeurtenissen (bv. myocardinfarct, beroerte) in de afgelopen 6 maanden. * NYHA-klasse III/IV hartfalen. * Ernstige leverinsufficiëntie. * Actieve infectie (inclusief hepatitis en tuberculose). * Actieve maligniteit. * Risicofactoren voor verlenging van het QT-interval. * Zwangerschap. ## 4.5 Aandachtspunten bij begeleiding van patiënten Een grondige patiëntenvoorlichting en -begeleiding zijn essentieel voor therapietrouw, optimale behandeling en het minimaliseren van risico's. * **Educatie over medicatie:** Patiënten moeten volledig geïnformeerd worden over het doel van de medicatie, de verwachte werking (en de tijd die dit kan duren), hoe en wanneer het ingenomen moet worden, mogelijke bijwerkingen en hoe hiermee om te gaan. * **Therapietrouw:** Benadruk het belang van het trouw innemen van medicatie, vooral bij langdurige behandelingen zoals bij IBD. * **Bijwerkingen:** Patiënten moeten alert zijn op specifieke bijwerkingen en weten wanneer ze medische hulp moeten zoeken (bv. koorts bij gebruik van immunosuppressiva duidt op mogelijke infectie). * **Zwangerschapswens:** Bespreek de impact van medicatie op vruchtbaarheid en de aanbevelingen tijdens de zwangerschap en borstvoeding. * **Vaccinaties:** Informeer patiënten over de noodzaak van vaccinatie en de beperkingen met betrekking tot levend verzwakte vaccins. * **Roken:** Patiënten met IBD, vooral Crohn, moeten worden ontmoedigd om te roken, aangezien dit de ziekteactiviteit kan verhogen en de effectiviteit van behandelingen kan verminderen. Roken kan ook interfereren met wondgenezing na chirurgie. * **Zelfmanagement:** Moedig patiënten aan om actief deel te nemen aan hun behandeling en vragen te stellen. * **Specifieke overwegingen bij bepaalde medicatie:** * **Lokale corticosteroïden:** Duidelijk uitleggen dat deze niet direct werken en dat langzaam afbouwen essentieel is om bijnierschorssuppressie te voorkomen. * **Biologische middelen:** Uitleg over toedieningswijze (intraveneus of subcutaan), mogelijke infusie-/injectiereacties en het belang van monitoring. * **JAK-inhibitoren:** Bespreken van de potentiële risico's, zoals infecties en cardiovasculaire events, en het belang van regelmatige controles. * **Monitoring:** Benadruk het belang van regelmatige medische controles, bloedonderzoek (bv. lever-, nierfunctie, bloedbeeld, specifieke metabolieten) en beeldvorming om de ziekteactiviteit en de veiligheid van de behandeling te evalueren. * **Individuele benadering:** Elke patiënt is uniek; de behandeling moet worden aangepast aan de individuele ziekteactiviteit, comorbiditeiten, medicatiegeschiedenis en patiëntvoorkeuren. ## 4.6 Belang van TDM (Therapeutic Drug Monitoring) Therapeutic Drug Monitoring (TDM) wordt steeds belangrijker, met name voor biologische middelen, om de effectiviteit te optimaliseren en toxiciteit te verminderen. * **Rationale:** De farmacokinetiek van biologische middelen kan sterk variëren tussen patiënten. TDM kan helpen bij het identificeren van patiënten met subtherapeutische spiegels (die mogelijk een betere respons zouden hebben met een hogere dosering) of patiënten met hoge spiegels die mogelijk meer bijwerkingen ervaren. * **Toepassing:** Metingen van medicijnconcentraties in het bloed, vaak in combinatie met de meting van antilichamen tegen het medicijn, kunnen worden gebruikt om doseringsaanpassingen te sturen. * **Specifieke middelen:** TDM is relevant voor anti-TNF-middelen en kan overwogen worden voor andere biologische middelen. * **Andere monitoring:** Voor JAK-inhibitoren en thiopurines zijn er ook specifieke monitoringstrategieën (bv. metabolietspiegels voor thiopurines). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatoire darmziekten (IBD) | Een verzamelnaam voor chronische ontstekingsziekten van het spijsverteringskanaal, met name Crohn's ziekte en colitis ulcerosa. Deze ziekten worden gekenmerkt door een ontregelde immuunrespons in de darmwand. | | Klinische remissie | Een toestand waarbij de symptomen van de inflammatoire darmziekte grotendeels afwezig zijn. Dit wordt vaak gemeten aan de hand van patiëntgerapporteerde uitkomsten zoals pijn, diarree en bloedverlies. | | Endoscopische remissie | Een toestand waarbij er tijdens een endoscopie geen zichtbare tekenen van ontsteking meer aanwezig zijn in de darmwand. Dit impliceert vaak ook transmurale genezing, wat betekent dat alle lagen van de darmwand hersteld zijn. | | Biologische remissie | Een toestand die wordt gekenmerkt door normale waarden van inflammatoire markers in het bloed of in de ontlasting, zoals een lage fecale calprotectine (FC), C-reactieve proteïne (CRP) en sedimentatiesnelheid (ESR). Dit wijst op een onderdrukte systemische ontsteking. | | Histologische remissie | Een toestand waarbij histologisch onderzoek van darmweefsel geen tekenen van ontsteking meer vertoont. Dit is een dieper niveau van remissie dat verder gaat dan klinische en endoscopische beoordeling. | | Moleculaire remissie | De meest vergevorderde vorm van remissie, waarbij ook moleculaire inflammatoire mediatoren en signaleringsroutes op een normaal niveau zijn. Dit niveau van remissie is momenteel voornamelijk een theoretisch concept. | | Aminosalicylaten | Een klasse van geneesmiddelen, zoals sulfasalazine en mesalazine, die worden gebruikt bij de behandeling van inflammatoire darmziekten. Ze hebben een lokaal ontstekingsremmend effect in de darmwand. | | Sulfasalazine | Een prodrug die in de darm wordt omgezet in mesalazine en sulfapyridine. Het wordt gebruikt voor de behandeling van inflammatoire darmziekten, maar kan meer bijwerkingen hebben dan mesalazine alleen. | | Mesalazine (5-ASA) | Het actieve bestanddeel van sulfasalazine, dat direct ontstekingsremmend werkt op de darmmucosa. Het is effectiever bij het verminderen van ontstekingen in de darm dan sulfapyridine. | | Corticosteroïden | Krachtige ontstekingsremmende medicijnen die de immuunrespons onderdrukken. Ze worden gebruikt voor inductie van remissie bij matige tot ernstige IBD, maar langdurig gebruik wordt vermeden vanwege aanzienlijke bijwerkingen. | | Budesonide | Een lokaal werkend corticosteroïd met een beperkte systemische absorptie, specifiek ontworpen om in de darm vrij te komen. Het wordt gebruikt voor de inductie van remissie bij milde Crohn's disease en colitis ulcerosa. | | Immunosuppressiva | Geneesmiddelen die de activiteit van het immuunsysteem onderdrukken. Ze worden gebruikt om de ziekteactiviteit te verminderen en remissie te induceren of te behouden, vaak in combinatie met andere medicijnen. | | Azathioprine (AZA) | Een purine-analoog immunosuppressivum dat wordt gebruikt voor onderhoudstherapie bij IBD. Het werkt door de DNA-synthese te remmen en heeft een langzame werking, wat betekent dat volledige effectiviteit pas na maanden zichtbaar is. | | Mercaptopurine (6-MP) | Een andere purine-analoog die nauw verwant is aan azathioprine en vergelijkbare mechanismen heeft voor de behandeling van IBD. | | Biologische middelen | Een klasse van medicijnen die zijn afgeleid van levende organismen, vaak antilichamen, die specifieke doelwitten in het immuunsysteem blokkeren. Ze zijn zeer effectief bij matige tot ernstige IBD. | | Anti-TNF middelen | Biologische middelen die tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) blokkeren, een cytokine dat een sleutelrol speelt bij ontstekingen. Voorbeelden zijn infliximab en adalimumab. | | Anti-integrine middelen | Biologische middelen die de interactie tussen immuuncellen en de darmwand blokkeren door zich te richten op integrine-receptoren. Vedolizumab is een voorbeeld dat selectief werkt in de darm. | | Anti-interleukine middelen | Biologische middelen die specifieke interleukines, zoals IL-12/23 of IL-23, blokkeren. Ustekinumab en risankizumab vallen in deze categorie. | | JAK-inhibitoren | Geneesmiddelen die intracellulaire Janus-kinasen (JAK) remmen, eiwitten die een rol spelen in de signaaloverdracht van cytokines. Ze worden oraal ingenomen en zijn effectief bij IBD. | | Tofacitinib | Een JAK-inhibitor die wordt gebruikt voor de behandeling van colitis ulcerosa en andere auto-immuunziekten. Het remt de signaaltransductie van verschillende pro-inflammatoire cytokines. | | Upadacitinib | Een selectieve JAK1-inhibitor die wordt ingezet bij de behandeling van Crohn's disease en andere ontstekingsziekten. Het biedt een meer specifieke remming van de JAK-STAT pathway. | | Filgotinib | Een JAK1-selectieve inhibitor voor de behandeling van colitis ulcerosa. Het vertoont een gunstig veiligheidsprofiel en een goede werkzaamheid. | | S1P-receptor modulatoren | Geneesmiddelen die zich binden aan sfingosine-1-fosfaat (S1P) receptoren, wat leidt tot het sequestreren van lymfocyten in de lymfeklieren en zo ontstekingen vermindert. Ozanimod is een voorbeeld. | | Ozanimod | Een selectieve S1P-receptor modulator die wordt gebruikt voor de behandeling van colitis ulcerosa. Het vermindert de migratie van lymfocyten naar de darmwand. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van wat het lichaam met een geneesmiddel doet, inclusief absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME). | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van wat een geneesmiddel met het lichaam doet, inclusief het werkingsmechanisme en de effecten op de farmacologische respons. | | Geneesmiddeleninteracties | Situaties waarin de werking of bijwerkingen van een geneesmiddel worden beïnvloed door de gelijktijdige inname van een ander geneesmiddel, voedingsmiddel of supplement. | | Contra-indicaties | Omstandigheden of aandoeningen waarbij het gebruik van een bepaald geneesmiddel wordt afgeraden vanwege een verhoogd risico op ernstige bijwerkingen of een gebrek aan effectiviteit. | | Bijwerkingen | Ongewenste effecten die optreden bij het gebruik van een geneesmiddel, variërend van mild tot ernstig. | | Zwangerschap en borstvoeding | Cruciale perioden waarin het gebruik van medicatie zorgvuldig moet worden afgewogen vanwege potentiële risico's voor de moeder en het kind. | | Vaccinatie | Het toedienen van vaccins om immuniteit op te bouwen tegen infectieziekten. Bij patiënten met IBD die immunosuppressiva gebruiken, zijn er specifieke richtlijnen voor vaccinatie. | | Therapeutische drug monitoring (TDM) | Het monitoren van de concentratie van een geneesmiddel in het bloed om de dosering te optimaliseren en de effectiviteit te maximaliseren, terwijl toxiciteit wordt geminimaliseerd. | | Biosimilars | Biologische geneesmiddelen die zeer vergelijkbaar zijn met een reeds goedgekeurd biologisch referentiegeneesmiddel, maar niet identiek. Ze bieden een kosteneffectief alternatief. | | JAK-STAT pathway | Een intracellulaire signaalroute die betrokken is bij de respons op veel cytokines en groeifactoren. Remming hiervan is een belangrijk therapeutisch doel bij IBD. | | Transmurale genezing | Genezing van alle lagen van de darmwand, inclusief de diepere structuren, na een ontsteking. | | Fecale calprotectine (FC) | Een eiwit dat vrijkomt bij ontsteking van de darmwand en dat wordt gebruikt als een marker voor de ernst van de ontsteking bij IBD. | | Cytokines | Signaalmoleculen die een cruciale rol spelen in de communicatie tussen immuuncellen en bij het reguleren van ontstekingen. | | Prodrug | Een inactief geneesmiddel dat in het lichaam wordt omgezet in een actieve vorm. | | Farmacogenetica | De studie van hoe genetische variatie de respons van een individu op geneesmiddelen beïnvloedt. | | CYP3A4 | Een belangrijk enzym in de lever dat betrokken is bij het metabolisme van veel geneesmiddelen. | | Enterohepatische circulatie | Een proces waarbij een geneesmiddel of metabolisme ervan wordt uitgescheiden in de gal, vervolgens in de darm wordt geresorbeerd en terugkeert naar de lever. | | Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) | Een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van thiopurines zoals azathioprine en mercaptopurine. Genetische deficiënties kunnen leiden tot verhoogde toxiciteit. | | Guanine-fosforibosyltransferase (HGPRT) | Een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van purines, waaronder thiopurines. | | Xanthine-oxidase (XO) | Een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van purines, en dat interageert met thiopurines. | | Janus-kinasen (JAK) | Intracellulaire enzymen die een sleutelrol spelen in de signaaloverdracht van cytokines door middel van de JAK-STAT pathway. | | Sfingosine-1-fosfaat (S1P) | Een lipide signaalmolecuul dat een rol speelt in de migratie van immuuncellen. | | GPCR (G-proteïne gekoppeld receptor) | Een klasse van celmembraanreceptoren die een belangrijke rol spelen in celcommunicatie en die dienen als aangrijpingspunt voor veel geneesmiddelen. | | Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) | Een zeldzame, ernstige demyeliniserende aandoening van het centrale zenuwstelsel, veroorzaakt door reactivatie van het John Cunningham virus, vaak geassocieerd met immunosuppressie. | | Lymfocyten sequestratie | Het proces waarbij lymfocyten worden vastgehouden of opgeslagen in bepaalde weefsels, zoals de lymfeklieren, in plaats van vrij te circuleren. | | Immunogeniciteit | De mate waarin een stof, zoals een geneesmiddel, een immuunrespons kan opwekken. | | CYP2C8 | Een cytochroom P450-enzym dat betrokken is bij het metabolisme van geneesmiddelen. | | BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) | Een effluxpomp die betrokken is bij het transport van geneesmiddelen uit cellen. | | MAO-B (Monoamine Oxidase B) | Een enzym dat monoamines afbreekt, zoals dopamine. | | OCT2 (Organic Cation Transporter 2) | Een transporteiwit dat betrokken is bij de opname en uitscheiding van bepaalde medicijnen. | | OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) | Een groep transporteiwitten die betrokken zijn bij de opname van anionische moleculen, inclusief geneesmiddelen. | | Sulfotransferase | Enzymen die betrokken zijn bij de conjugatie van geneesmiddelen, waarbij een sulf Group wordt toegevoegd om de uitscheiding te bevorderen. | | CYP2C19 | Een cytochroom P450-enzym dat betrokken is bij het metabolisme van geneesmiddelen, met name in de lever. | | Gammaglobulinen (IgG) | Antilichamen die een belangrijke rol spelen in de humorale immuunrespons. | | Fc-segment | Het constante deel van een antilichaam, dat belangrijk is voor de interactie met andere immuuncellen en het activeren van het complementsysteem. | | Placenta transfer | Het transport van stoffen, waaronder geneesmiddelen en antilichamen, van de moeder naar de foetus via de placenta. | | Borstvoeding | Het voeden van een zuigeling met moedermelk, waarbij ook stoffen uit de moedermelk kunnen worden overgedragen. | | Basis vaccinatieschema | Een reeks aanbevolen vaccinaties die worden toegediend aan zuigelingen en kinderen om bescherming te bieden tegen veelvoorkomende infectieziekten. | | Cocoon strategie | Een strategie waarbij personen in de directe omgeving van een kwetsbare persoon (zoals een baby of immuungecompromitteerd individu) worden gevaccineerd om indirecte bescherming te bieden. | | Extra-intestinale manifestaties (EIMs) | Verschijnselen van IBD die zich buiten de darm manifesteren, zoals gewrichtsontstekingen, huidafwijkingen of oogontstekingen. | | Spondyloartropathie (SpA) | Een groep ontstekingsziekten die de wervelkolom en het bekken aantasten, vaak geassocieerd met IBD. | | NSAID (Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen) | Een klasse van pijnstillers en ontstekingsremmers, zoals ibuprofen en diclofenac. | | COX-2 inhibitoren | Selectieve remmers van het cyclo-oxygenase-2 (COX-2) enzym, die een specifieke vorm van NSAID's zijn. | | Levensvatbaarheid van geneesmiddelen (drug survival) | De duur dat een patiënt effectief blijft bij een bepaalde medicamenteuze behandeling voor IBD. |