03_antibiotica.pdf

# Algemene principes van antibiotica en hun interactie met bacteriën en gastheer Dit deel behandelt de introductie tot antibiotica, hun selectieve toxiciteit, interactie met bacteriën en het menselijk lichaam, en de principes van antibiotherapie binnen de driehoeksverhouding patiënt-bacterie-antibioticum. ### 1.1 Inleiding tot antibiotica Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, met name voor de behandeling van bacteriële infecties. Essentiële kenmerken van antibiotica zijn hun selectieve toxiciteit (toxisch voor bacteriën, maar in principe niet voor menselijke cellen), een specifiek moleculair aangrijpingspunt in het micro-organisme, en een spectrum dat bepaalt voor welke bacteriën ze klinisch bruikbaar zijn. Zelfs breedspectrum antibiotica beïnvloeden de normale flora, wat kan leiden tot bijwerkingen en complicaties. Antibiotica zijn potentieel levensreddende middelen en dienen daarom met grote reserve te worden gebruikt. Hun werking berust op specifieke interactie met de bacterie, in tegenstelling tot desinfectie- en sterilisatiemiddelen die algemene schade aanrichten [4](#page=4). De geschiedenis van antibacteriële middelen omvat zowel chemotherapeutica als natuurlijke antibiotica. Paul Ehrlich introduceerde het principe van selectieve toxiciteit met arsenicumverbindingen voor syfilis. Bayer AG ontwikkelde de sulfonamiden als eerste synthetische 'antibiotica'. Natuurlijke antibiotica werden ontdekt in schimmels en andere micro-organismen, die deze stoffen gebruiken voor competitie in hun omgeving, met penicilline als het eerste ontdekte voorbeeld. Tegenwoordig wordt nog steeds gezocht naar nieuwe antibiotica in de natuur. De term 'antibioticum' wordt strikt genomen gebruikt voor antibacteriële middelen; antimycotica, antivirale middelen (virostatica), antiprotozoaire en antiparasitaire middelen zijn respectievelijk gericht tegen schimmels, virussen, protozoa en wormen. Alexander Fleming ontdekte penicilline in 1928 door de observatie dat schimmels zijn bacteriecollectie aantastten. Hij waarschuwde reeds voor het gevaar van ondosis en het ontstaan van resistentie [5](#page=5) [6](#page=6) [7](#page=7). ### 1.2 De driehoeksverhouding patiënt-bacterie-antibioticum Het rationeel gebruik van antibiotica vereist begrip van de interacties binnen de driehoeksverhouding patiënt-bacterie-antibioticum. Een bacteriële infectie is niet altijd een indicatie voor antibiotica; het lichaam is evolutionair aangepast om met infecties om te gaan. Antibiotica zijn geïndiceerd bij ernstige infecties die potentieel ernstige schade kunnen veroorzaken [10](#page=10) [9](#page=9). De volgende fenomenen zijn essentieel om te begrijpen: 1. **De aard van de infectie:** Dit omvat de gastheer-kiem relatie (het natuurlijke verloop) en de lokalisatie van de infectie [10](#page=10). 2. **De interactie patiënt-antibioticum:** De relatie tussen de toegediende dosis en de bereikte concentratie op de infectielocatie (farmacokinetiek, PK) [10](#page=10). 3. **De interactie antibioticum-bacterie:** Het biologisch effect van de antibioticumspiegels over tijd op de bacterie (farmacodynamie, PD) [10](#page=10). #### 1.2.1 De gastheer-kiem relatie Een goed antibioticagebruik begint met kennis van de aard van de infectie en de lokalisatie ervan. Het opsporen van de verwekker via monsters en diagnostische microbiologie, inclusief gevoeligheidstesten, is cruciaal [11](#page=11). * **Afwachten:** In veel gevallen is ingrijpen met antibiotica niet nodig vanwege het natuurlijke verloop van de infectie [11](#page=11). * **Aanvullende maatregelen:** Soms is een antibioticumbehandeling onvoldoende en zijn extra maatregelen nodig, zoals het draineren van abcessen [11](#page=11). * **Aanpassing van therapie:** Specifieke kenmerken van de infectie, patiënt of verwekker kunnen leiden tot afwijkingen in de standaardkeuze en dosering van antibiotica, wat de interpretatie van laboratoriumresultaten kan beïnvloeden [11](#page=11). * **Immuunsysteem en ondersteuning:** Het lichaam verdedigt zich effectief tegen infecties, die soms spontaan genezen (bv. keelontsteking). In andere gevallen, zoals bij meningitis of endocarditis, kan de natuurlijke verdediging tekortschieten, waardoor een krachtig en gepast antibioticum (soms langdurig) essentieel is [11](#page=11). #### 1.2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam De fysiologie van het menselijk lichaam bepaalt hoe antibiotica worden opgenomen, verdeeld over weefsels en vochten, en hoe ze worden afgebroken of uitgescheiden (farmacokinetiek). Hoewel antibiotica selectief op bacteriën aangrijpen, kunnen ze ook ongewenste effecten hebben zoals toxiciteit en bijwerkingen [12](#page=12). * **Farmacokinetiek:** Beschrijft de processen van absorptie, distributie, metabolisme en excretie van het antibioticum in het lichaam. * **Bijwerkingen:** Ongewenste effecten die optreden naast het therapeutische effect. #### 1.2.3 Antibiotica en bacteriën Antibiotica hebben specifieke aangrijpingspunten op bacteriën, wat resulteert in een bepaald spectrum van activiteit (gevoelige of resistente bacteriën). De aard van blootstelling (bv. hoge piekconcentraties versus langdurige lagere concentraties) kan ook de effectiviteit beïnvloeden; dit zijn de farmacodynamische kenmerken. De gevoeligheid van een bacterie kan in het laboratorium worden gemeten. Echter, in de patiënt fluctueren de antibioticumconcentraties (PK-kenmerken), waardoor een goede voorspelling van de werkzaamheid afhangt van de integratie van PK/PD-karakteristieken. Onjuist gebruik kan leiden tot verminderde werkzaamheid, behandelingsfalen en bevordering van resistentie [13](#page=13). * **Activiteit:** Het effect van het antibioticum op de bacterie, gerelateerd aan het spectrum en de aard van blootstelling. * **Resistentie:** Het vermogen van bacteriën om ongevoelig te worden voor antibiotica. * **PK/PD:** Farmacokinetische/farmacodynamische karakteristieken, essentieel voor het voorspellen van de behandelingsuitkomst. > **Tip:** Het begrijpen van de PK/PD-relatie is cruciaal voor optimaal antibioticagebruik en het minimaliseren van resistentieontwikkeling. --- # Voorspellen van werkzaamheid en interpretatie van gevoeligheidstesten Dit gedeelte behandelt de methoden voor het voorspellen van de werkzaamheid van antibiotica in de patiënt, inclusief laboratoriumtests, klinische interpretatie en de invloed van farmacokinetiek en farmacodynamiek. ### 2.1 Methoden voor het bepalen van gevoeligheid #### 2.1.1 Het dilutie-antibiogram Het dilutie-antibiogram is de fundamentele laboratoriumtest om de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat voor een antibioticum te meten. Hierbij wordt de bacterie gekweekt in gestandaardiseerde omstandigheden in een reeks kweekmedia waaraan verschillende concentraties van het antibioticum zijn toegevoegd. Na incubatie wordt de eerste concentratie bepaald die de bacteriegroei remt; dit wordt de minimaal inhiberende concentratie (MIC) genoemd. Voor sommige antibiotica, die bacteriostatisch werken, ligt de concentratie die nodig is om de bacterie te doden duidelijk boven de MIC [15](#page=15). #### 2.1.2 Het diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram, ook wel schijfjes- of diskantibiogram genoemd, is een afgeleide techniek van het dilutie-antibiogram en wordt door sommige diagnostische laboratoria gebruikt. Het is flexibel, goedkoop en maakt het eenvoudig om verschillende antibiotica te testen. Het antibioticum diffundeert vanuit een schijfje en vormt een concentratiegradiënt. De bacterie groeit tot aan de kritische concentratie; een grotere diameter van de inhibitiezone duidt op een gevoeliger bacterie. Deze techniek kan ook interacties tussen verschillende antibiotica visualiseren [16](#page=16). > **Tip:** Er is een goede omgekeerde correlatie tussen de diameter van de inhibitiezone en de MIC. Een bacterie met een hoge MIC heeft een kleine inhibitiezone, en vice versa [17](#page=17). Een rapport met de resultaten van de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica wordt een antibiogram genoemd. In de praktijk worden zelden MIC-waarden of inhibitiezones gerapporteerd, maar eerder een interpretatie van de bruikbaarheid: Resistent (R), Intermediair (I) of Sensitief (S) [17](#page=17). **Voorbeeld van een antibiogram:** | E. coli | MIC (mg/L) * rapport | |-------------------|----------------------| | Amoxycilline | 16 R | | Cefuroxim | 4 S | | Ofloxacin | 0.5 S | | Cotrimoxazole | 156 R | | Amox/clav | 2 S | | Cefotaxim | 0.5 S | | Ceftazidime | 0.5 S | | Gentamycine | 16 R | | Amikacine | 2 S | | Meropenem | 0.0125 S | *De MIC wordt doorgaans niet gerapporteerd [18](#page=18). ### 2.2 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is het niveau van in vitro gevoeligheid van een soort voor een bepaald antibioticum, dat het kantelpunt vormt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar. Het is belangrijk te beseffen dat klinische breekpunten niet noodzakelijkerwijs de concentratie van het antibioticum op de infectieplaats weerspiegelen. Ze zijn gebaseerd op dierproeven en klinische studies, en kunnen na verder onderzoek worden aangepast. De waarden zijn vastgesteld voor een specifieke standaarddosering en gaan ervan uit dat de concentraties op de infectieplaats overeenkomen met die gemeten in plasma, wat niet altijd voorspelbaar is. Breekpunten kunnen ook variëren voor dezelfde kiem afhankelijk van de locatie van de infectie. Internationale consensus bepaalt de breekpunten, die de basis vormen voor therapeutische richtlijnen. De gemeten MIC of diameter van de inhibitiezone kan gedurende de therapie veranderen, wat kan duiden op de ontwikkeling van resistentie [19](#page=19). ### 2.3 Farmacokinetiek en farmacodynamiek (PK/PD) Gezien de dynamische aard van de farmacokinetiek van een antibioticum, is het lastig om de in vivo activiteit te voorspellen op basis van een test met constante antibioticumconcentratie (MIC). PK/PD-kenmerken zijn wetmatigheden die zijn vastgesteld uit dierproeven en studies bij mensen, en die de eliminatie van een infectie door antibiotherapie kunnen voorspellen. De drie belangrijkste parameters die correleren met effectiviteit zijn [20](#page=20): 1. **Time > MIC (tijd boven de MIC)** 2. **AUC/MIC ratio** (Area Under the Curve gedeeld door de MIC) 3. **Cmax/MIC ratio** (Maximale piekconcentratie gedeeld door de MIC) Uit dierproeven moet blijken welke PK/PD-parameter de activiteit het best voorspelt. Deze kennis wordt gebruikt om standaarddoseringen en breekpunten te optimaliseren [20](#page=20). #### 2.3.1 Beste effect op basis van "tijd boven de MIC" De werking is 'time dependent' (tijdsafhankelijk). Een goede werking wordt verkregen als de concentratie gedurende ongeveer 50% van de tijd boven de MIC ligt. Deze parameter is het belangrijkst voor de **β-lactam antibiotica** (#page=21, 22). De meeste β-lactams hebben een korte halfwaardetijd en vereisen daarom meerdere toedieningen per dag. Doseringsaanpassingen kunnen bestaan uit het spreiden van de toediening over de dag of continu infuus [21](#page=21) [22](#page=22). > **Voorbeeld:** Voor β-lactam antibiotica zoals ceftazidime is een minimale %Time > MIC van 60% nodig. Bij een dosering van 500 mg intraveneus driemaal daags, wordt dit target bereikt voor bacteriën met een MIC van 4 mg/L en minder. Een nieuwe richtlijn met een hogere dosering (1 gram IV driemaal daags) maakt het mogelijk dit target te bereiken voor bacteriën met een MIC van 8 mg/L en minder, wat betekent dat de breekpunten voor gevoeligheid zijn gewijzigd [23](#page=23) [24](#page=24). #### 2.3.2 Beste effect op basis van Cmax/MIC Bij deze antibiotica is een hogere piekconcentratie geassocieerd met een betere werking; de werking is concentratieafhankelijk. Een gunstig effect wordt bereikt als de Piek/MIC concentratie hoog genoeg is, typisch groter dan 3 of 10. De belangrijkste groep die hieronder valt, zijn de **aminoglycosiden**. Doseringsaanpassingen richten zich op het verkrijgen van hoge pieken [26](#page=26). > **Voorbeeld:** Bij aminoglycosiden wordt een veel hogere eenmalige piek verkregen wanneer de gehele dagdosis in één keer wordt toegediend, wat effectiever is dan wanneer de dosis over meerdere giften wordt verdeeld. Deze werkwijze vermindert bovendien de toxiciteit [28](#page=28). #### 2.3.3 Beste effect op basis van AUC/MIC Deze antibiotica vertonen een gemengd PK/PD-gedrag, waarbij de AUC/MIC ratio de beste voorspelling van effectiviteit levert. De ratio moet, afhankelijk van de bacteriegroep, hoger zijn dan 30 of 100. Dit geldt met name voor **glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolones**. Doseringsaanpassingen richten zich op een voldoende grote dagdosis, waarbij de piekconcentratie minder belangrijk is [26](#page=26). > **Voorbeeld:** Voor chinolones, zoals levofloxacine, is de AUC/MIC ratio de beste parameter van activiteit, in tegenstelling tot β-lactams waar 'Time above MIC' beter is [27](#page=27). ### 2.4 Het concept "Intermediair" (I) Intermediaire gevoeligheid bevindt zich in een 'grijze zone' tussen duidelijk sensitief en duidelijk resistent. Klinisch succes is hierbij moeilijk te voorspellen, mede door variabiliteit tussen patiënten en testmethoden. Intermediair betekent dat het antibioticum onder specifieke omstandigheden (bijvoorbeeld met een verhoogde dosering) nog klinisch bruikbaar kan zijn. Voor sommige antibiotica wordt geen intermediaire gevoeligheid gerapporteerd [14](#page=14) [25](#page=25). ### 2.5 Invloed van lokale omstandigheden en individuele patiëntkenmerken Het antibiogram is slechts voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening. In situaties waar de farmacokinetiek afwijkt, zoals in bepaalde weefsels (prostaat, abces, hersenen) of bij ernstig zieke patiënten (Intensive Care, brandwonden), kan het antibiogram de werking niet goed voorspellen. Dit kan leiden tot minder goede eliminatie van de bacterie en het gemakkelijker selecteren van resistente mutanten [30](#page=30). > **Belangrijk:** Het is cruciaal voor artsen om te begrijpen dat het antibiogram een houvast biedt, maar altijd geïnterpreteerd moet worden in de context van de individuele patiënt, de specifieke kiem en de infectielocatie. Bij patiënten die significant afwijken van de populatie waarop PK/PD-studies zijn gebaseerd, kunnen dosisaanpassingen nodig zijn. Artsen moeten beschikken over de nodige kennis en ervaring en bij twijfel specialisten raadplegen (#page=14, 30) [14](#page=14) [30](#page=30). --- # Overzicht van antibiotica, werkingsmechanismen en resistentie Dit deel biedt een overzicht van de verschillende klassen antibiotica, hun specifieke aangrijpingspunten en mechanismen, en bespreekt uitgebreid antibioticaresistentie, inclusief de mechanismen, kinetiek en preventie ervan [2](#page=2) [31](#page=31) [3](#page=3). ### 3.1 Inleiding tot antibiotica en bacteriën Antibiotica zijn ingedeeld in verschillende klassen, die elk een specifiek moleculair aangrijpingspunt hebben in bacteriën. Deze aangrijpingspunten kunnen het volgende omvatten [31](#page=31): * Celwandsynthese [31](#page=31). * Eiwitsynthese [31](#page=31) [37](#page=37). * Nucleïnezuursynthese [31](#page=31) [42](#page=42). * Metabole 'pathways' [31](#page=31) [44](#page=44). #### 3.1.1 Interactie met bacteriën en gastheer De interactie tussen de gastheer en bacteriën is complex en beïnvloedt de keuze en effectiviteit van antibiotica [2](#page=2). ##### 3.1.1.1 De gastheer-kiem relatie De relatie tussen de gastheer en micro-organismen is cruciaal voor het begrijpen van infecties en de reactie van het lichaam op antibiotica [2](#page=2). ##### 3.1.1.2 Antibiotica en het menselijk lichaam Antibiotica interageren niet alleen met bacteriën, maar hebben ook effecten op het menselijk lichaam, zoals farmacokinetische en toxicologische eigenschappen [2](#page=2). ##### 3.1.1.3 Antibiotica en bacteriën Antibiotica zijn gericht op specifieke processen in bacteriën. De effectiviteit ervan hangt af van de concentratie en het werkingsmechanisme ten opzichte van de gevoeligheid van de bacterie [2](#page=2). #### 3.1.2 Het voorspellen van de werkzaamheid in de patiënt De werkzaamheid van een antibioticum bij een patiënt kan worden voorspeld met behulp van diagnostische methoden [2](#page=2). ##### 3.1.2.1 Het dilutie-antibiogram Deze methode bepaalt de minimale inhibitieconcentratie (MIC) van een antibioticum tegen een bacterie [2](#page=2). ##### 3.1.2.2 Het diffusie-antibiogram Een andere methode om de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica te testen, waarbij de concentratie van het antibioticum in de agar wordt bepaald [2](#page=2). #### 3.1.3 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is de MIC-waarde die correleert met het waarschijnlijke klinische succes van de therapie [2](#page=2). ##### 3.1.3.1 PK/PD kenmerken van het antibioticum Farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) parameters van een antibioticum zijn essentieel voor het optimaliseren van de therapie [2](#page=2). ###### 3.1.3.1.1 Beste effect op basis van 'tijd boven de M.I.C.' Sommige antibiotica, met name β-lactams, hebben hun beste effect wanneer de concentratie gedurende een bepaalde tijd boven de MIC blijft [2](#page=2). ###### 3.1.3.1.2 Beste effect op basis van Cmax/M.I.C. Bij andere antibiotica, zoals aminoglycosiden, is de verhouding van de maximale concentratie tot de MIC (Cmax/MIC) een belangrijke voorspeller van effectiviteit [2](#page=2). ###### 3.1.3.1.3 Beste effect op basis van AUC/M.I.C. De totale blootstelling aan het antibioticum, gemeten als de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) gedeeld door de MIC (AUC/MIC), is een andere belangrijke PK/PD parameter [2](#page=2). ##### 3.1.3.2 Invloed van lokale omstandigheden, bijzondere eigenschappen van de bacterie of de patiënt Factoren zoals de locatie van de infectie, de specifieke eigenschappen van de bacterie, en de toestand van de patiënt beïnvloeden de keuze en effectiviteit van antibiotica [2](#page=2). ### 3.5 Overzicht van de antibiotica en hun werkingsmechanisme Antibiotica kunnen worden gegroepeerd op basis van hun specifieke aangrijpingspunt in de bacterie [31](#page=31). #### 3.5.1 Aangrijpingspunt 1: Celwandsynthese Deze groep antibiotica remt de synthese van het peptidoglycaan, een essentieel onderdeel van de bacteriële celwand [32](#page=32). ##### 3.5.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeren de inbouw van precursoren in het peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Worden parenteraal toegediend, omdat ze niet goed uit de darm worden opgenomen. Orale toediening kan nuttig zijn bij Clostridioides difficile diarree [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; vereisen nauwkeurige dosering en spiegelbepalingen. Een ziekenhuisantibioticum [33](#page=33). * **Spectrum:** Alleen werkzaam op grampositieve bacteriën, omdat het buitenmembraan van gramnegatieven een barrière vormt [33](#page=33). * **Toepassing:** Belangrijk voor resistente grampositieven zoals Methicilline-Resistente Staphylococcus aureus (MRSA) [33](#page=33). **Alternatieven voor urinair antiseptische werking:** * **Fosfomycine:** Inhibeert peptidoglycaansynthese, breed spectrum (Gram+ en Gram-), weinig resistentie (behalve bij Staphylococcus saprophyticus). Effectief voor urineweginfecties vanwege hoge concentraties in urine na orale inname [32](#page=32). * **Nitrofurantoïne:** Inhibeert metabolisme en synthese, breed spectrum (Gram+, Gram-, anaëroben), weinig resistentie (behalve sommige Proteus en Pseudomonas soorten). Niet gebruiken bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). ##### 3.5.1.2 De β-lactam groep Dit zijn de meest frequent gebruikte antibiotica [34](#page=34). * **Prototype:** Penicilline (en afgeleiden zoals cefalosporines, carbapenems) [34](#page=34). * **Werking:** Remmen penicilline-bindende proteïnen (PBPs), die de laatste stap van de peptidoglycaansynthese uitvoeren. Dit leidt tot een verstoorde celwand en indirect tot autolyse van de bacterie [34](#page=34). * **Bacteriële evolutie:** Bacteriële PBPs evolueerden tot β-lactamasen die β-lactams afbreken [34](#page=34). * **Strategieën:** Ontwikkeling van nieuwe β-lactams met breder spectrum en toevoeging van β-lactamase remmers (bv. clavulaanzuur) om afbraak te voorkomen [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar lage intracellulaire concentraties. Weinig activiteit in hersenvocht en prostaat, tenzij bij acute inflammatie. Sommige hebben orale en parenterale vormen, nieuwere breedspectrumvarianten zijn enkel parenteraal [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Globaal veilig; allergische reacties zijn de belangrijkste bijwerkingen, met anafylactische shock als zeldzame, ernstige vorm [35](#page=35). * **Spectrum:** Verschilt per product. Geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand (Chlamydia, Mycoplasma) [35](#page=35). * **Toepassingen:** Zeer veel gebruikt. Voorkeur gaat uit naar oudere β-lactams met nauwer spectrum om resistentie-selectie en kosten te beperken [35](#page=35). **Kort overzicht van β-lactams:** * **Penicilline:** Beperkte toepassingen [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum (ampicilline/amoxicilline):** Voor veel routine-toepassingen [36](#page=36). * **Penicillinase-resistente penicillines (methicilline, oxacilline, cloxacilline):** Actief tegen bacteriën met penicillinase, voor stafylokokkeninfecties [36](#page=36). * **Amoxicilline + clavulaanzuur:** Bescherming tegen penicillinase en andere β-lactamasen, breder spectrum, ook tegen stafylokokken. Grens tussen eerste lijn en ziekenhuis [36](#page=36). * **Cefalosporines (1e en 2e generatie):** Spectrum vergelijkbaar met amoxicilline + clavulaanzuur. Worden afgebroken door bepaalde β-lactamasen [36](#page=36). * **Cefalosporines (3e generatie):** Breed spectrum, minder afgebroken door de meeste β-lactamasen, maar wel door Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (meropenem):** Breedste spectrum, vaak laatste redmiddel, maar niet op alles werkzaam. Recente dreiging zijn carbapenemasen [36](#page=36). #### 3.5.2 Groep 2: antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze groep antibiotica remt de synthese van eiwitten door interactie met de bacteriële ribosomen [37](#page=37). ##### 3.5.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototype:** Gentamicine, amikacine, tobramycine, streptomycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal (tenzij lokaal gebruik) door slechte orale absorptie. Snelle bactericide werking en goede postantibiotische werking. Slechte penetratie in hersenvocht en prostaat. Lange halfwaardetijd, daarom éénmaal daagse toediening mogelijk [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge. Spiegelbepalingen zijn noodzakelijk. Contra-geïndiceerd bij zwangeren [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieven. Geen activiteit tegen anaëroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica vanwege toxiciteit. Worden deels vervangen door minder toxische chinolones en nieuwere β-lactams, maar blijven een belangrijk reservemiddel [38](#page=38). ##### 3.5.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven, Neisseriae. Spectrum overlapt met penicilline, maar resistentie neemt toe. Actief tegen bepaalde soorten waar β-lactams niet actief zijn (bv. Campylobacter, Legionella), en tegen celwand-loze bacteriën (Chlamydia, Mycoplasma). Niet actief tegen gramnegatieve staven, anaëroben [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie, maar met 10-20% resistentie. Gebruikt bij respiratoire infecties en SOA's gezien spectrum [39](#page=39). **Neomacroliden (azitromycine, claritromycine):** * **Werking, farmacokinetiek, toxiciteit, spectrum:** Analoog aan erytromycine, maar met betere farmacokinetiek [40](#page=40). * **Gebruik:** De voorkeur gaat uit naar neomacroliden voor bepaalde indicaties vanwege de betere farmacokinetiek. Door hoge intracellulaire activiteit zijn ze een optie voor (chinolone-resistente) buiktyfus, omdat de verwekker (Salmonella typhi) zich intracellulair bevindt [40](#page=40). ##### 3.5.2.3 Clindamycine * **Prototype:** Clindamycine [40](#page=40). * **Werking, farmacokinetiek, toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, maar ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties, waar mengsels van aeroben en anaëroben voorkomen [40](#page=40). ##### 3.5.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren de tRNA interactie met het ribosoom [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand bij jonge kinderen en zwangeren na het eerste trimester. Maag-darmklachten, foto-allergie, candidiase [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: gram+, gram-, Chlamydia, Mycoplasmata (SOA, respiratoire infecties), malaria, anaëroben (maar hoog percentage verworven resistentie) [41](#page=41). * **Gebruik:** Chlamydia-infecties, spirocheten- en leptospireninfecties (syfilis, ziekte van Lyme). Doxycycline is het meest gebruikte (kan 1x daags). Minocycline wordt gebruikt bij acne. Tigecycline is een nieuwere variant met brede activiteit, een ziekenhuisproduct [41](#page=41). #### 3.5.3 Groep 3: antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese Deze groep antibiotica remt de synthese van DNA of RNA in bacteriën [42](#page=42). ##### 3.5.3.1 Chinolones (of quinolones) * **Prototype(s):** Nalidixinezuur (oud), ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine (nieuw) [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerases, enzymen die nodig zijn voor DNA-replicatie en transcriptie door het ontwarren van DNA. Synthetische antibiotica [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur heeft geen werkzame bloed- en weefselconcentraties en wordt alleen als urinair antisepticum en tegen darmpathogenen gebruikt. Nieuwere chinolones (bv. ciprofloxacine) bereiken wel werkzame weefselspiegels. Hoge concentraties in de meeste weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, soms pees-/spierontsteking). Niet aangewezen bij zwangeren en tijdens borstvoeding (mogelijke aantasting gewrichtskraakbeen) [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel grampositieven en gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata, Legionella. Nieuwe moleculen (bv. moxifloxacine) zijn ook actief tegen pneumokokken en anaëroben. Helaas neemt de resistentie toe [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties vanwege spectrum en beperkte bijwerkingen [42](#page=42). ##### 3.5.3.2 Metronidazole * **Prototype:** Metronidazole [43](#page=43). * **Werking:** Metronidazole zelf is niet werkzaam; het wordt omgezet tot metabolieten (radicalen) die direct schade veroorzaken aan het bacteriële DNA [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen. Oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaërobe bacteriën, veel protozoa (Trichomonas, Entamoeba, Giardia lamblia) en een klein aantal aerobe bacteriën (bv. Helicobacter pylori) [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, Trichomoniasis. Infecties met anaëroben (vaak gecombineerd met een antibioticum voor aeroben). Speciale bacteriële infecties zoals Helicobacter pylori en bacteriële vaginose [43](#page=43). #### 3.5.4 Groep 4: inhibitie van metabole 'pathways' Deze antibiotica verstoren specifieke metabole routes in bacteriën [44](#page=44). * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazole (combinatie van sulfonamiden en trimetoprim) [44](#page=44). * **Werking:** Remmen opeenvolgende stappen in de purine- en pyrimidine synthese. Sulfonamiden zelf worden nauwelijks meer gebruikt; trimetoprim wordt gebruikt voor urineweginfecties. Beide zijn geen 'echte' antibiotica, niet afkomstig van micro-organismen [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; verhoogde nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen. Contra-geïndiceerd bij zwangeren in het eerste trimester [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar door veelvuldig gebruik is er frequente resistentie ontstaan. Niet werkzaam tegen anaëroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Beperkt aantal indicaties voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde. Vaker gebruikt na documenteren gevoeligheid (antibiogram). Behandeling van Pneumocystis jirovecii (een fungus) en Toxoplasma gondii (een protozoön) [44](#page=44). ### 3.6 Antibioticaresistentie van bacteriën Bacteriën kunnen resistent worden tegen antibiotica doordat ze voortdurend veranderen, wat de activiteit van het antibioticum vermindert. Dit evolutionaire proces is veel sneller bij bacteriën dan bij menselijke cellen [45](#page=45) [46](#page=46). #### 3.6.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter resistentie is Darwiniaans: 'survival of the fittest'. In een omgeving met antibiotica worden bacteriën met een hogere MIC uitgeselecteerd [47](#page=47). * **Antibioticumdruk:** De toegenomen aanwezigheid van antibiotica in de mens en de omgeving sinds 1942 zorgt voor selectiedruk [47](#page=47). * **Verminderde kolonisatieresistentie:** In een omgeving met antibiotica verdwijnt de normale flora, waardoor 'vreemde' bacteriën (pathogeen of niet) gemakkelijker een niche kunnen koloniseren [47](#page=47). * **Hygiëne:** Slechte handhygiëne faciliteert de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). #### 3.6.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën ontwikkelen resistentie op diverse manieren [48](#page=48) [49](#page=49) [50](#page=50). * **a. Neutralisatie (o.m. door afbraak):** De bacterie produceert enzymen die het antibioticum modificeren of afbreken, waardoor het inactief wordt [48](#page=48). * **β-lactamase:** Het meest gekende voorbeeld, breekt de β-lactamring van β-lactams open [48](#page=48). * **ESBLs (Extended Spectrum β-lactamasen):** Hebben een breed afbraakspectrum, inclusief 3e generatie cefalosporines [48](#page=48). * **Carbapenemasen:** Een recente dreiging die zelfs carbapenems kan afbreken [48](#page=48). * Clavulaanzuur is een β-lactamase remmer die sommige, maar niet alle, β-lactamasen neutraliseert [48](#page=48). * **b. Vermindering van opname:** Gemodificeerde of afwezige porines verminderen de opname van antibiotica in de bacterie [49](#page=49). * **c. Efflux-resistentie:** Membraanpompen worden efficiënter of talrijker, waardoor ze antibiotica actief uit de cel pompen [49](#page=49). * **d. Alternatieve metabole weg (bypass):** De bacterie gebruikt een andere metabole route om zijn functies voort te zetten wanneer het primaire metabolisme door het antibioticum wordt geblokkeerd [50](#page=50). * **Cotrimoxazol:** Purine- en pyrimidineprecursoren worden via andere enzymen opgebouwd [50](#page=50). * **Methicilline-R S.aureus (MRSA):** Heeft een alternatief PBP dat ongevoelig is voor methicilline [50](#page=50). * **Ribosomale wijziging (S. pneumoniae met tetracycline):** Veranderingen aan het ribosoom belemmeren de binding van tetracyclines [50](#page=50). * **e. Combinaties:** Resistentie is vaak het gevolg van meerdere veranderingen die samenwerken (bv. gewijzigd target én verminderde permeabiliteit) [50](#page=50). * **Plasmide uitwisseling:** Plasmiden kunnen meerdere resistentiegenen bevatten en via horizontale gentransfer snel resistentie verspreiden over meerdere klassen van antibiotica [50](#page=50). #### 3.6.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie Het ontstaan en de verspreiding van resistentie verlopen volgens variabele dynamiek en genetische basis [51](#page=51). ##### 3.6.3.1 Natuurlijke resistentie Bepaalde bacteriën zijn van nature ongevoelig voor specifieke antibiotica [51](#page=51). * **Voorbeelden:** Klebsiella pneumoniae tegen ampicilline, schimmels (Candida sp.) tegen alle antibiotica [51](#page=51). * **Gevolgen:** 1. **Selectie:** Het antibioticum selecteert de resistente soort, die lokaal kan toenemen en de flora kan domineren (bv. candidiase, diarree door Clostridioides difficile) [51](#page=51). 2. **Overdracht:** Relatief resistente bacteriën worden talrijk in stoelgang en urine, en kunnen door hygiënefouten worden overgebracht naar de omgeving en andere personen (bv. ziekenhuisinfecties) [51](#page=51). * **Verminderde kolonisatieresistentie:** De normale microflora, die vaak gevoelig is voor antibiotica, wordt gedecimeerd, waardoor exogene bacteriën gemakkelijker kunnen koloniseren [51](#page=51). ##### 3.6.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie Wanneer de normale bacteriële flora wordt verstoord door antibiotica, ontstaat er ruimte voor andere, mogelijk resistente, micro-organismen om te koloniseren [51](#page=51). ##### 3.6.3.3 Geleidelijk ontstaan, 'step-by-step' De MIC-waarde neemt geleidelijk toe door opeenvolgende mutaties. Een eerste mutant heeft een licht verhoogde MIC, een nieuwe mutatie zorgt voor verdere verhoging, tot de bacterie klinisch resistent wordt (MIC > breekpunt). Dit mechanisme is vaak gebaseerd op puntmutaties [52](#page=52). ##### 3.6.3.4 Resistentie in 1 stap: aan (of uit-) schakelen Resistentie ontstaat snel, in één stap, door bijvoorbeeld regulatiemutaties of het verkrijgen/verliezen van een factor [53](#page=53). * **Voorbeelden:** Wegvallen van porines, 'aanzetten' van effluxpompen, verwerven van resistentiegenen via horizontale gentransfer (plasmiden) [53](#page=53). ##### 3.6.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen of delen ervan kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie, transformatie en, meest efficiënt, plasmiden. Plasmiden kunnen meerdere resistentiewagentjes meenemen en via conjugatie een kopie naar een andere bacterie sturen, waardoor deze in één manoeuvre resistent wordt tegen meerdere antibiotica [54](#page=54). ##### 3.6.3.6 Verspreiding van stammen Resistente stammen verspreiden zich klonaal tussen personen en via verschillende routes [55](#page=55). * **Overdracht:** Direct contact (huisgezin, ziekenhuis), voeding, dieren [55](#page=55). * **Mobiliteit:** Besmette personen kunnen verhuizen, voedingsproducten worden intercontinentaal getransporteerd, en zelfs trekvogels kunnen bacteriën verspreiden [55](#page=55). ##### 3.6.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Resistentie beïnvloedt de keuze van antibiotica [56](#page=56). * **Voorbeeld pneumokokken:** In België is de gevoeligheid van pneumokokken voor penicilline geleidelijk afgenomen. Dit heeft consequenties voor de empirische behandeling van meningitis [56](#page=56). * **Spanje:** Toont vergelijkbare, soms hogere, resistentiecijfers voor pneumokokken [56](#page=56). #### 3.6.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) Persisters zijn bacteriën die tijdelijk ongevoelig zijn voor antibiotica door een fenotypische aanpassing, in tegenstelling tot resistentie-mutanten [57](#page=57). * **Mutanten:** Darwiniaans uitgeselecteerd, onomkeerbaar, ontdekt door het laboratorium (andere MIC) [57](#page=57). * **Persisters:** * Tijdelijk, fenotypisch, omkeerbaar, geen mutatie [57](#page=57). * Worden niet ontdekt in standaard laboratoriumcondities (zelfde MIC) [57](#page=57). * Kunnen een passief fenomeen zijn (niet metabool actief) of actief (bv. biofilm, quorum sensing, small-colony variants) [57](#page=57). * Een correct uitgevoerde antibiotherapie verkleint de kans op persisters. Het fenomeen verklaart waarom sommige behandelingen langdurig moeten zijn (bv. osteomyelitis) [57](#page=57). * Antibiotica doden bacteriën logaritmisch; persisters overleven en kunnen weer metabool actief worden [58](#page=58). #### 3.6.5 Hoe resistentie voorkomen en inperken? Het voorkomen en inperken van antibioticaresistentie vereist een gecoördineerde aanpak [59](#page=59). * **Resistentie voorkomen:** * **Niet gebruiken indien niet nodig:** Antibiotica werken niet bij virale infecties. Bij veel bacteriële infecties (angina, oorontsteking, bronchitis, gastro-enteritis) is antibiotica niet effectiever dan placebo, tenzij in ernstige gevallen of bij risicogroepen [59](#page=59). * **Goede individuele therapie:** * Juiste dosering en inname (compliance) [59](#page=59). * Adequaat lange, maar niet te lange, behandelduur om selectie te minimaliseren [59](#page=59). * Gebruik van antibiotica met een smal spectrum (en goedkoopst) [59](#page=59). * **Dieren, landbouw, milieu:** Geen onnodige antibiotica in landbouw, viskwekerij, veeteelt. Geen besmet water gebruiken voor irrigatie. Algemene hand- en keukenhygiëne [59](#page=59). * **Bewustwording:** Opleiding, sensibilisatieacties voor publiek, samenwerking met experts [59](#page=59). * **Belangrijke bijkomende elementen:** * Voorkomen van overdracht van resistente stammen (infectiepreventie) [59](#page=59). * Infecties vermijden, vaccineren waar mogelijk [59](#page=59). --- # Profylactisch gebruik, antibiotherapie in de praktijk en middelen tegen virussen Dit deel behandelt het preventieve gebruik van antimicrobiële middelen, praktische overwegingen bij het starten van antibiotherapie, de keuze van antibiotica en een kort overzicht van antivirale middelen. ## 3.7. Het profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen, waaronder antibiotica, virostatica en antiparasitaire middelen, worden traditioneel gebruikt voor de behandeling van bestaande infecties. Echter, ze kunnen ook preventief worden ingezet, nog voordat er een infectie aanwezig is. Een zorgvuldige opvolging van aanbevelingen en indicaties is cruciaal voor zowel efficiëntie als het voorkomen van bijwerkingen en resistentie. Indicaties voor profylaxe worden gebaseerd op een afweging waarbij óf het infectierisico zeer hoog is, óf de gevolgen van een infectie, zelfs bij een niet extreem hoog risico, zeer ernstig zijn [61](#page=61). Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen pre-exposure profylaxe (voordat er contact is geweest met een ziekteverwekker) en post-exposure profylaxe (nadat blootstelling heeft plaatsgevonden) [61](#page=61). * **Pre-exposure profylaxe:** Hierbij wordt medicatie ingenomen ter preventie van een potentiële infectie. Een voorbeeld is het innemen van medicatie tegen malaria bij een reis naar een endemisch gebied [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe:** Dit wordt toegepast na een ‘blootstelling’, zoals na seksueel contact met een besmet persoon (bv. gonorroe, HIV) of na een prikaccident met een potentieel risico op HIV [61](#page=61). ### Voorbeelden van profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen (niet-limitatief) [62](#page=62): * **Bacteriële infecties:** * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe). * Bij gecontamineerde wonden na trauma, dieren- of mensenbeten. * Bij recidiverende infecties, zoals urineweginfecties (UWI). * Bij intens contact met een patiënt met een meningokokkeninfectie. * Preventie van reizigersdiarree. * Postoperatieve wondinfecties. * Endocarditisprofylaxe bij patiënten met hartklepletsels, ter preventie van bacteriëmie en endocarditis na tandextracties of andere ingrepen. * **Parasitaire infecties:** * Malariapreventie tijdens reizen naar endemische gebieden [62](#page=62). * **Virostatica:** * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-patiënt [62](#page=62). * **Antifungale middelen:** * Bij hematologische patiënten in neutropene fase, ter preventie van vooral aerogeen overgedragen *Aspergillus*. * Bij recidiverende candida vaginitis [62](#page=62). #### Chirurgie en profylaxe [63](#page=63): Profylactische antibiotica worden in de chirurgie ingezet om wondinfecties te voorkomen. Chirurgische wonden worden ingedeeld in vier categorieën op basis van infectierisico [63](#page=63): 1. **Clean (schoon):** Ingrijpen waarbij de mucosa van specifieke tractus niet geopend wordt, het gebied niet ontstoken is en aseptische techniek niet geschonden wordt [63](#page=63). 2. **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Openen van tractus zonder lekken [63](#page=63). 3. **Contaminated (gecontamineerd):** Openen van de darm met lekken, etc. [63](#page=63). 4. **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Reeds aanwezige darmperforatie en etter in de buik [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotherapie in de chirurgie zijn: * **Kortdurend:** Meestal één dosis, tenzij de procedure langdurig is [63](#page=63). * **Timing:** Gestart één uur vóór de incisie om de maximale concentratie te bereiken op het moment dat bacteriën vrijkomen in de weefsels [63](#page=63). * **Keuze antibioticum:** Afhankelijk van de locatie, het type ingreep en de meest voorkomende verwekkers (vaak een cefalosporine van de eerste generatie) [63](#page=63). * **Bij ‘schone’ ingrepen:** Geen profylaxe tenzij een infectie catastrofale gevolgen zou hebben (bv. bij een gewrichtsprothese) [63](#page=63). ## 3.8. Antibiotherapie in de praktijk Het starten van een concrete antibiotherapie omvat verschillende overwegingen, zowel wat betreft de keuze van het middel als de details van het gebruik [64](#page=64). ### 3.8.1. Naar een concrete antibiotherapie: wat komt er zoal bij kijken? #### a. Keuze van het antibioticum: * **Indicatie:** Is antibiotische behandeling noodzakelijk? [64](#page=64). * **Keuze van antibioticum:** Dit hangt af van het spectrum van de te verwachten verwekkers en de concentratie van het antibioticum in het betreffende orgaan (bv. urine, long, hersenen) [64](#page=64). * **Noodzaak van kweek en antibiogram:** * **Empirisch:** Meestal wordt niet gewacht op het laboratoriumresultaat, aangezien er vaak geen tijd te verliezen is. De behandeling wordt gestart op basis van de verwachte verwekkers en hun gevoeligheid. In veel gevallen is een kweek niet nodig [64](#page=64). * **Antibiogram:** Bij ernstigere infecties, waarbij de verwekker en gevoeligheid minder voorspelbaar zijn, is een laboratoriumtest (antibiogram) cruciaal. Na 2-3 dagen kan het resultaat de behandeling beïnvloeden [64](#page=64): * Patiënt is beter: resultaat is minder relevant [64](#page=64). * Patiënt doet het niet goed: aanpassing van de behandeling volgens het antibiogram, indien de bacterie resistent blijkt [64](#page=64). * **De-escalatie:** Indien gestart werd met een breedspectrum-antibioticum (duur, toxisch, resistentiedruk, reservemiddel), kan men overschakelen naar een (goedkoper) antibioticum met een nauwer spectrum [64](#page=64). #### b. Details van gebruik: * **Toedieningsweg:** * **Oraal:** Gemakkelijk en patiëntvriendelijk, maar met minder controle op therapietrouw [65](#page=65). * **Parenteraal (IM, IV):** Indien orale toediening niet mogelijk is, voor een zekerder farmacokinetiek, of als de patiënt niet kan slikken. Kan als bolus of continu infuus [65](#page=65). * **Dosering:** Verschilt per infectie (bv. wondinfectie versus osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur van de behandeling:** Varieert sterk per infectie. Korter voor cystitis bij vrouwen (bv. 3 dagen), langer voor pyelonefritis (bv. 2 weken). ‘Minute behandeling’ (alles in één spuit of orale toediening) is een concept bij SOA's. Behandelingen voor tuberculose duren minimaal zes maanden, voor osteomyelitis zes weken [65](#page=65). * **Combinatietherapie:** Er zijn weinig gevallen waarin een combinatie significant beter is (bv. bij tuberculose). Combinaties worden vaak gestart bij ernstige infecties om het spectrum te verbreden, maar interacties die het effect verminderen, zijn mogelijk [65](#page=65). #### c. Andere aspecten: * **Essentieel:** Het draineren van abcessen, verwijderen van vreemde lichamen, en het herstellen van anatomie zijn cruciaal om re-infectie en resistentie te voorkomen en eliminatie te bewerkstelligen [65](#page=65). * **Opvolging:** Klinische en biochemische monitoring op complicaties. Soms is spiegelbepaling nodig om adequate concentraties te verzekeren of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). ### 3.8.2. Keuze van een antibioticum: hulpmiddelen [66](#page=66). * **Bronnen met infectiologie en resistentiecijfers:** Boeken, tijdschriften, ‘pamfletten’, ziekenhuisspecifieke nieuwsbrieven en lokale richtlijnen [66](#page=66). * **Praktische werken:** * **Formularia:** Landelijke, regionale, ziekenhuis- of huisartsenformularium. Voorbeelden zijn de lokale formularium van UZ Gent en de Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk (BAPCOC) [66](#page=66). * **BAPCOC-documenten/websites:** Voor infecties in instellingen [66](#page=66). ### 3.8.3. Keuze van een antibioticum: steekkaart en kruistabellen [67](#page=67) [68](#page=68). De keuze van een antibioticum kan gestructureerd worden met behulp van steekkaarten en kruistabellen, die informatie bevatten aangepast aan verschillende opleidingsniveaus (Bachelor, Master, HAIO/ASO, MSG subset disciplines, Infectioloog/microbioloog). Deze steekkaarten bevatten informatie over [67](#page=67): * Werkingsmechanisme [67](#page=67). * Spectrum: Welke bacteriën worden aangetast [67](#page=67). * Aantasting van de normale flora [67](#page=67). * Farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD) [67](#page=67). * Resistentiebepaling in het laboratorium en interpretatie [67](#page=67). * Resistentiecijfers [67](#page=67). * Klinische syndromen waar het antibioticum wordt gebruikt [67](#page=67). * Bijwerkingen en toxiciteit [67](#page=67). * Interacties [67](#page=67). * Standaarddoseringen van de belangrijkste vertegenwoordigers [67](#page=67). * Invloed van patiëntkenmerken en co-morbiditeit [67](#page=67). * Maatschappelijke inzetbaarheid (kost, gebruiksgemak, toxisch profiel) [67](#page=67). * Intraveneuze toediening en specifiek infuusbeleid [67](#page=67). * Mogelijkheid tot spiegelbepaling [67](#page=67). Kruistabellen geven een overzicht van de gevoeligheid van verschillende bacteriële groepen voor diverse antibiotica [68](#page=68). **Voorbeeld van een steekkaart opstellen aan de hand van casussen:** * **Casus 1: Kind met otitis media ** [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71). * Acute middenoorontsteking wordt veroorzaakt door zowel virussen als bacteriën [70](#page=70). * Meestal is antibiotica niet geïndiceerd (GRADE 1A), aangezien de meeste kinderen spontaan verbeteren [70](#page=70). * Indicaties voor orale antibiotica zijn: bilaterale otitis media bij kinderen < 2 jaar, loopoor door trommelvliesperforatie. Ook bij hoger risico op complicaties, ernstige algemene ziekteverschijnselen, of geen verbetering na 3 dagen symptomatische behandeling [70](#page=70). * Eerste keuze antibioticum is amoxicilline [71](#page=71). * **Casus 2: COPD patiënt met toenemende klachten en koorts ** [72](#page=72). * Vereist een keuze van antibioticum, eventueel rekening houdend met IgE-gemedieerde penicilline allergie [72](#page=72). * **Casus 3: Erysipelas met koorts ** [73](#page=73). * Behandeling van de infectie, met een overweging voor wanneer methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* uit de kweek komt [73](#page=73). * **Casus 4: Purulent urethritis bij student na onbeschermd seksueel contact ** [74](#page=74). * Klinische diagnose gonokokken urethritis [74](#page=74). * **Casus 5: Pelvic inflammatory disease bij studente na onbeschermd vaginaal seksueel contact ** [75](#page=75). * Aanwezigheid van *Chlamydia trachomatis* of *Trichomonas vaginalis* [75](#page=75). ## 3.9. Middelen tegen virussen Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen om virale infectie en replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme en functioneren. Momenteel is het gebruik van antivirale middelen voornamelijk een gespecialiseerde interventie voor ernstige chronische infecties (HIV, HCV, HBV), waarbij de medicatie maanden tot levenslang oraal wordt ingenomen. De nuttigheid en effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties staat ter discussie. Voor sommige virussen die ernstige ziekten veroorzaken, is er geen medicamenteuze therapie beschikbaar, hoewel vaccinatie soms wel een oplossing biedt. Net als bij antibiotica, is men bij virostatica bedacht op resistentieontwikkeling, wat oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw vereist. Resistentie kan meestal worden vastgesteld door het virale genoom te sequencen. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt momenteel zelden gebruikt voor chronische virale hepatitis en zal naar verwachting plaatsmaken voor virus-specifieke antivirale middelen vanwege bijwerkingen [76](#page=76). ### 3.9.1. Antivirale middelen (virostatica) grijpen in op de virale levenscyclus [76](#page=76) [77](#page=77). Antivirale middelen kunnen op verschillende punten in de virale levenscyclus ingrijpen [77](#page=77): 1. **Antireceptor-antilichamen en receptor-antagonisten:** Remmen de binding van het virus aan de gastheercel (bv. palivizumab voor RSV, maraviroc voor HIV) [77](#page=77). 2. **Fusie-inhibitoren:** Blokkeren de fusie van het virale membraan met het celmembraan (bv. enfuvirtide voor HIV) [77](#page=77). 3. **Uncoating-inhibitoren:** Remmen het vrijkomen van het virale genoom in de cel (bv. amantadine voor influenza) [77](#page=77). 4. **Expressie-inhibitoren:** Beïnvloeden de expressie van virale genen (bv. interferon geïnduceerde genproducten) [77](#page=77). 5. **Replicatie (polymerase) inhibitoren:** * **Nucleoside/nucleotide analogen:** Worden ingebouwd in het virale DNA/RNA en veroorzaken ketenterminatie of remmen de polymerase-activiteit (bv. zidovudine, abacavir voor HIV; tenofovir, lamivudine voor HIV/HBV; acyclovir voor herpes; sofosbuvir voor HCV; ribavirine voor HCV/andere RNA-virussen) [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen:** Remmen virale polymerasen zonder zelf te worden ingebouwd (bv. nevirapine, efavirenz voor HIV; foscarnet, cidofovir voor herpes) [77](#page=77). 6. **Integrase inhibitoren:** Remmen de integratie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel (bv. raltegravir voor HIV) [77](#page=77). 7. **Protease inhibitoren:** Remmen virale proteasen die nodig zijn voor de rijping van virussen (bv. ritonavir, darunavir voor HIV; boceprevir, telaprevir voor HCV) [77](#page=77). 8. **Release inhibitoren:** Remmen de vrijgave van nieuwe virusdeeltjes uit de cel (bv. oseltamivir, zanamivir voor influenza) [77](#page=77). ### 3.9.2. Anti-herpes middelen: acyclovir en valacyclovir [78](#page=78) [79](#page=79). * **Werkingsmechanisme:** Acyclovir is een synthetisch analoog van 2'-deoxyguanosine. Het wordt selectief gefosforyleerd tot acyclovir-monofosfaat door virale thymidine kinase (bij HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (bij CMV). Cellulaire enzymen zetten dit verder om tot acyclovir-trifosfaat. Acyclovir-trifosfaat wordt door virale en cellulaire polymerasen in viraal DNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie en remming van de virale en cellulaire DNA-synthese. Cellulair DNA polymerase wordt 30 maal minder geremd [78](#page=78) [79](#page=79). * **Valacyclovir:** Is een prodrug van acyclovir, een valylester, wat resulteert in een betere orale biologische beschikbaarheid [78](#page=78). * **Indicaties:** * **HSV1 en HSV2:** Lokaal voor herpes labialis/genitalis (snel starten vereist). Systemisch bij ernstige infecties (neonataal, encephalitis, oftalmologisch) en opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV (Varicella Zoster Virus):** Bij herpes zoster binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels; het beperkt de pijn na het verdwijnen van de letsels en de duur van de postherpetische neuralgie; aanbevolen bij ouderen en immuungedeprimeerden. Bij zona ophtalmica. Bij varicella (waterpokken) bij hoog risico op complicaties (bv. encefalitis, pneumonie), bij immuungedeprimeerden, eventueel zwangeren, of volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). ### 3.9.4. Antivirale middelen: influenza [80](#page=80). * **Amantadine:** Remt virusreplicatie door blokkade van door zuur geactiveerde ionkanalen gevormd door het M2-eiwit. Wordt weinig gebruikt vanwege veel bijwerkingen [80](#page=80). * **Zanamivir (Relenza) en Oseltamivir (Tamiflu):** Dit zijn neuraminidase (NA) inhibitoren. Inhibitie van NA leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt de loslating van virussen van de geïnfecteerde cel. De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie [80](#page=80). ### 3.9.5. Antivirale middelen: gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV [81](#page=81). De behandeling van HIV wordt beschouwd als een succesverhaal van antivirale medicatie. cART is een combinatie van reverse transcriptase en protease inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen. Deze therapie vereist nauwkeurige, gespecialiseerde opvolging van bijwerkingen, virale load, eventuele sequencing voor resistentie detectie en patiënt compliance. Bij de meeste patiënten kan de virale load tot een nauwelijks detecteerbaar niveau worden teruggebracht, wat de infectie onder controle houdt, de progressie naar aids voorkomt en verdere seksuele overdracht tegengaat. Genezing treedt niet op omdat het virus geïntegreerd blijft in het DNA van de patiënt. Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor Hepatitis C Virus (HCV) en kan leiden tot definitieve genezing [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, primair voor de behandeling van infecties door bacteriën, met een selectieve toxiciteit voor bacteriën en (in principe) niet voor menselijke cellen. | | Virostatica | Middelen die gericht zijn tegen virussen, met als doel de virale infectie en replicatie te remmen door in te grijpen op specifieke virusinteracties of enzymen. | | Resistentie | Het vermogen van bacteriën om de activiteit van een antibioticum te weerstaan, wat leidt tot verminderde effectiviteit van de behandeling en de noodzaak om alternatieve medicatie te zoeken. | | Selectieve toxiciteit | Het principe dat een geneesmiddel toxisch is voor een specifiek doelwit (zoals bacteriën) maar minimale toxiciteit vertoont voor de gastheer (de mens). | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van hoe het lichaam een geneesmiddel opneemt, verdeelt, metaboliseert en uitscheidt, wat invloed heeft op de concentratie van het geneesmiddel in het lichaam en op de effectiviteit ervan. | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van het biologische effect van een geneesmiddel in het lichaam, inclusief de relatie tussen de concentratie van het geneesmiddel en de respons van de bacterie. | | M.I.C. (Minimaal Inhiberende Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een specifieke bacterie in vitro remt na een vastgestelde incubatietijd. | | Klinisch breekpunt | Het in vitro gevoeligheidsniveau van een bacteriesoort aan een bepaald antibioticum dat de grens aangeeft tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar. | | Antibiogram | Een rapport dat de resultaten toont van gevoeligheidstesten van een bacterie voor verschillende antibiotica, meestal geïnterpreteerd als gevoelig (S), intermediair (I) of resistent (R). | | Profylaxe | Het preventieve gebruik van geneesmiddelen (zoals antibiotica) om infecties te voorkomen, hetzij vóór blootstelling (pre-exposure) of na mogelijke blootstelling (post-exposure). | | PK/PD kenmerken | Kenmerken die de farmacokinetiek (hoe het lichaam het middel verwerkt) en farmacodynamiek (het effect van het middel) combineren om de effectiviteit van een antibioticum te voorspellen. | | β-lactamase | Een enzym geproduceerd door bacteriën dat de β-lactamring van bepaalde antibiotica afbreekt, waardoor deze hun antibacteriële werking verliezen en resistentie ontstaat. | | Persisters | Cellen die tijdelijk ongevoelig zijn voor antibiotica door een fenotypische, fysiologische aanpassing, in tegenstelling tot resistentie-mutanten die een genetische verandering hebben ondergaan. | | Empirische behandeling | De start van een antibioticabehandeling op basis van de meest waarschijnlijke verwekkers en hun verwachte gevoeligheid, zonder te wachten op laboratoriumresultaten. | | De-escalatie | Het proces van het overschakelen van een breedspectrum-antibioticum naar een antibioticum met een nauwer spectrum zodra de gevoeligheid van de bacterie bekend is en de infectie stabiel is. |